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Twist蛋白在肾肿瘤组织中的表达及与MRP、P-gp、LRP、TOPOⅡ的关系
目的 探讨Twist蛋白在肾肿瘤组织中的表达及与几种多药耐药蛋白表达之间的关系.方法 应用免疫组化SABC技术检测人肾癌组织不同区域的Twist蛋白、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP)、P糖蛋白(P-gp)、肺耐药蛋白(lung resistance-related protein,LRP)、拓扑异构酶Ⅱ(topoisomerase Ⅱ,TOPOⅡ)的表达.结果 在肿瘤边界区,Twist蛋白、MRP、P-gp、LRP、TOPOⅡ均为阳性表达;而在肿瘤中心区,Twist蛋白和P-gp的表达为阴性,MRP、LRP、TOPOⅡ蛋白仍为阳性表达,但MRP和TOPOⅡ在肿瘤中心区表达强于肿瘤周边区(P<0.01),而LRP在肿瘤中心区的表达弱于肿瘤周边区(P<0.01).结论 Twist基因的表达与肾肿瘤转移、浸润以及耐药性有关.
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药物转运蛋白对灯盏花素小肠吸收的影响
目的:研究药物转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和多药耐药相关蛋白(MRP2)对灯盏花素小肠吸收的影响.方法:HPLC法测定大鼠肠液中灯盏花素的浓度,以大鼠在体单向灌流实验(SPIP)研究药物的小肠吸收,计算不含抑制剂药物组和含抑制剂药物组的小肠表观渗透系数(Papp).结果:含P-gp抑制剂药物组与原药组相比,Papp没有显著变化;含MRP2抑制剂药物组与原药组相比,Papp显著增加.结论:P-gp对灯盏花素的小肠吸收基本没有影响,而MRP2可将吸收的灯盏花素从肠上皮细胞内又转运回肠腔,从而降低灯盏花素的吸收.
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靛玉红肠吸收转运机制的研究
目的:探讨靛玉红肠吸收转运机制.方法:采用缚管翻转肠囊模型,以维拉帕米为P-糖蛋白抑制剂,丙磺舒为多药耐药相关蛋白(MRP)抑制剂,2,4-二硝基苯酚(DNP)为能量抑制剂,考察加入抑制剂前后药物在空肠和回肠部位的转运量的变化.结果:靛玉红在空肠和回肠部位的转运量无显著性差异(P＞0.05);加入抑制剂前后在空肠和回肠部位的转运量亦无显著性差异(P＞0.05);通过吸收动力学的研究,发现靛玉红的吸收符合一级吸收模型,Ka为0.015 min-1,且单位时间吸收药量与浓度成正比,符合Fick′s扩散原理.结论:靛玉红的小肠吸收为典型的被动扩散吸收机制.
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药物转运蛋白在药物吸收、分布和排泄中的作用及对新药研发的意义
介绍了药物转运蛋白(drug transporter)在药物处置过程中的作用,探讨了其在新药开发中应用的可能性.通过对药物转运蛋白功能的了解和利用,可以增加口服药物的生物利用度,开发出对某些器官有靶向性的药物,或避免药物分布到某些器官中,从而提高药物的疗效,降低其的毒副作用;也可以控制药物的消除速度.在药物研发过程中可以通过两种手段达到上述目的,一是根据需要选择与某些转运蛋白有作用或没有作用的光导化合物,另一个则是使用转运蛋白抑制剂.在药物研发的初始阶段,就开始重视其药动学特性,这一观念近年来已被很多人所接受.对转运蛋白的深入认识和利用,建立研究药物转运特性的有效方法,在药物开发过程中将具有非常重要的意义.
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丙磺舒对多药耐药相关蛋白的逆转作用及其对药代动力学的影响与应用
多药耐药相关蛋白(MRP)载体在药物的体内处置过程中发挥了重要的作用,丙磺舒对MRP有较好的抑制作用.本文对MRP的表达及其对药物体内过程的影响,丙磺舒对MRP的逆转作用及其对并用药物药代动力学的影响与应用作一综述.
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槲皮素对胃癌细胞多药耐药的逆转作用
目的了解槲皮素对胃癌组织P-糖蛋白(P-gp)和多药耐药相关蛋白1(MRP1)的逆转作用.方法取27例胃癌手术标本,采用体外细胞培养,测定槲皮素对肿瘤细胞化疗药物敏感性的影响(H3-TDR法),并分析肿瘤组织P-gp、MRP1表达的关系.结果 P-gp阴性细胞5种化疗药物的敏感性均高于P-gp阳性者,其中ADM组差别有显著性.而槲皮素可随剂量增加,使P-gp阳性细胞化疗药物敏感性增加,其中MTX、VP-16及ADM组有显著性差别.MRP1阴性细胞对5种化疗药物的敏感性均高于MRP1阳性者,其中MTX、MMC和5-FU组差别有显著性.槲皮素不能使两组细胞化疗敏感性有明显改变.结论槲皮素能逆转P-gp的多药耐药,特别是对MTX、VP-16及ADM的耐药.但对MRP1引起的耐药,逆转效果不明显.
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直肠癌组织MRP的表达及临床意义
目的 探讨直肠癌组织中多药耐药相关蛋白(MRP)的表达情况与临床病理资料、生存情况的相关性.方法 应用免疫组化方法检测直肠癌组织中MRP的表达情况,并分析MRP表达与患者临床病理参数及预后之间的关系.结果 在194例直肠癌术后组织标本中,有86例(44.3％)存在MRP的高表达,与肿瘤组织分化程度(P=0.029)显著相关,而未发现其与直肠癌患者年龄、性别、生长方式、TNM分期等因素的相关性.生存分析发现MRP高表达的患者远期生存时间明显长于低表达组(P=0.014).结论 直肠癌组织中MRP的表达情况与肿瘤分化程度存在关联,并影响患者的预后.
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肝癌切除术并肝动脉结扎和门静脉化疗对复发肝癌表达MDR1和MRP的影响及意义
目的 探讨肝癌切除并肝动脉结扎和门静脉化疗对复发肝癌多药耐药(multi drug resistance-1,MDR-1)和多药耐药相关蛋白(multidrug resistancc associated protein-1,MRP-1)表达的影响.方法 应用免疫组化SABC法对23例复发的肝细胞癌(hcpatocellular carcinoma,HCC)手术切除的石腊包埋标本切片进行P-gp和MRP-1的蛋白表达测定,以自身原发灶作为对照进行统计学分析.结果 P-gP在HCC复发前后的阳性表达率分别为65.2%和52.2%(P＞0.05),MRP-1在HCC复发前后的阳性表达率分别为34.8%和69.6%(P＜0.05).结论 肝癌切除并肝动脉结扎和门静脉定期化疗后复发肝癌MDR-1的表达受到抑制.
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P-gp、MRP1、BCRP在晚期NSCLC中的表达及意义
[目的]探讨P-gp、MRP1、BCRP在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达,及其与NSCLC患者临床病理特征及化疗效果的关系.[方法]采用免疫组化SP法检测32例晚期NSCLC患者治疗前肿瘤标本中P-gp、MRP1、BCRP的表达.所有患者接受以铂类为主的化疗方案2个周期,分析P-gp、MRP1、BCRP表达情况与患者临床病理特征及化疗效果的关系.[结果]NSCLC肿瘤中P-gp、MRP1和BCRP阳性表达率分别为46.88%、75.00%和46.88%.腺癌中P-gp表达高于鳞癌;MRP1的表达与年龄有关,60岁以上的患者显示了更高的MRP1表达率.BCRP的表达与化疗效果相关,但P-gp和MRP1的表达与疗效无显著性相关.[结论]BCRP可以作为判断晚期NSCLC患者化疗效果的预测因子.
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食管癌组织中多药耐药相关蛋白和CD44v6的表达
目的探讨多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein, MRP)和CD44v6在食管癌组织中表达的意义,以及两者之间的关系.方法采用免疫组织化学S-P法检测74例食管癌组织中MRP和CD44v6的蛋白表达.结果 MRP和CD44v6在食管癌组织中的阳性表达率分别为51.4%和83.8%,食管癌中MRP的表达与肿瘤的浸润深度和淋巴结转移呈正相关(P<0.05),而与肿瘤的分化程度无关(P>0.05).CD44v6在食管癌中的表达与肿瘤的浸润深度和淋巴结转移密切相关(P<0.05),而与肿瘤的分化程度无关(P>0.05).CD44v6在MRP阳性食管癌中的表达明显高于其在MRP阴性食管癌中的表达(P<0.05).结论肿瘤多药耐药可能与肿瘤转移有关,检测食管癌中MRP和CD44v6的表达可能反映肿瘤细胞的生物学行为.
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乳腺癌多药耐药机制研究进展
乳腺癌癌细胞表现多药耐药性(muhidrug resistance，MDR)往往是导致临床化疗失败的主要原因之一。MDR有两种不同的表型，一种是对第一次化疗就产生耐药，称天然性耐药(natural resistance)或称内源性耐药(intrinsic resis-tance)；另一种是在化疗过程中产生耐药，故称获得性耐药(aquired resistance)。MDR的特点是一旦对某种化疗药物产生耐药，对其他结构上无关、作用靶点和机制不同的抗癌药物产生交叉耐药。目前研究认为，肿瘤产生MDR的分子机制主要有四个方面。(1)跨膜药泵基因的扩增或过表达。这类药泵以P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)P-gp/mdrl重要。近发现的一些分子如多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-related protein，MRP)、肺耐药相关蛋白(the lung-resistance protein，LRP)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)〔1〕也具有药泵功能，初都不表达P-gp又具有MDR表型的肿瘤细胞发现。这些分子与P-gp同属于ATP结合膜蛋白多基因家族[ATP-binding cassette(ABC)transporterfamily]〔1〕。需要注意的是它们的底物谱有明显不同。(2)细胞内一些蛋白酶的变化引起细胞解毒功能增强，如广泛分布的谷胱甘肽-S-转移酶π亚型(glutathioneStransferase-π，GST-π)过表达或活性增加。解毒功能的还有二氢叶酸还原酶、争光霉素水解酶、金属硫因(metallothioneine)等。(3)核酶DNA拓扑异构酶Ⅱ(topoisomeraseⅡ，TOPOⅡ)含量减少或性质改变，则可使许多以TOPOⅡ为靶点的抗肿瘤药物耐药。(4)其他因素，如一些癌基因的激活表达，蛋白激酶C活性增强等。
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多药耐药相关蛋白与非小细胞肺癌关系的研究进展
多药耐药相关蛋白(MRP)是非小细胞肺癌(NSCLC)产生化疗耐药的原因之一,通过转运谷胱甘肽-X复合物与参与胞质囊泡运输抗癌药物,泵出细胞予以解毒.MRP在NSCLC中的表达与化疗敏感及预后有着密切的关系.多药耐药的逆转是目前研究的热点.
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MRP1与肺癌耐药
肺癌是常见的恶性肿瘤之一,约80%的患者就诊时已属中、晚期,化疗成为其主要治疗手段,而多药耐药现象的产生是目前影响化疗效果的主要原因.多药耐药(multidrug resistance,MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药的同时,对结构和作用机制迥然不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药的现象.典型的MDR机制是指MDR1基因编码的P-gp致药物外流而产生的多药耐药[1],但多数学者发现它们在肺癌中的表达水平并不高,难以解释NSCLC的高度耐药,因此,推测肺癌中存在另外的耐药机制[2].在非P-gp介导的MDR中,多药耐药相关蛋白1(multidrug resistance-associated protein 1,MRP1)起重要作用,在肺癌的MDR中扮演重要角色.本文就MRP1介导MDR的作用机制、MRP1在肺癌中的表达与临床意义及MDR的逆转作一综述.
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多药耐药相关蛋白2的研究进展
肝脏的外分泌功能具有非常重要的作用,除了参与消化吸收以外,人体内大量化合物的代谢都需肝脏的处理并由胆汁排泄,这个外分泌过程就需要肝胆转运系统的参与,肝脏的转运系统中包含着许多的载体蛋白,这些载体蛋白与肝炎,肝内胆汁郁积,肿瘤化疗药物的耐受以及多种肝脏遗传性疾病有着密切的关系.本文所要综述的多药耐药相关蛋白2(the muhidrugresistance protein 2,MRP2)就是这类载体中的一个.目前关于MRP2的研究主要集中在MRP2介导的肿瘤耐药以及MRP2缺乏所导致的高胆红素血症这两个方面.本文从MRP2的结构功能、与肿瘤化疗耐药之间的关系,MRP2缺乏与高胆红素血症之间的关系以及MRP2表达障碍时MRP3对其代偿作用等方面,对MRP2的研究进展作一简单介绍.
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白藜芦醇及其糖苷白藜芦醇苷与药物外排转运体的相互作用研究
目的:通过多种不同细胞模型研究两种芪类天然化合物白藜芦醇(trans-resveratrol, TR)及白藜芦醇苷(trans-piceid, TP)与多种药物外排转运体间的相互作用.方法:高效液相及荧光分光光度法分别测定细胞内TR、TP及罗丹明 123的浓度,MTT比色法测定细胞活性,Western blot法测定P-糖蛋白的表达.结果 :P-糖蛋白抑制剂及底物(维拉帕米和罗丹明123)对TR及TP的细胞摄取无影响. 多药耐药相关蛋白2抑制剂,丙磺舒可将TR及TP的细胞摄取量分别增加 1.3 倍和 1.6 倍.TR及TP能够显著性增加大鼠脑微血管细胞对罗丹明123的摄取及阿霉素在人白血病阿霉素耐药细胞上的毒性,但对人白血病阿霉素耐药细胞上P-糖蛋白的表达没有显著性改变 .米托蒽醌在人非小细胞肺癌细胞上的毒性作用不受TR及TP的影响.结论: TR及TP可以抑制P-糖蛋白的外排作用,但其本身不被P-糖蛋白外排,而是被多药耐药相关蛋白2外排.TR及TP对人乳腺癌多药耐药蛋白的外排作用没有影响.
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99mTc-MIBI评价2-脱氧-D-葡萄糖对鼻咽癌耐药株多药耐药的逆转作用及机制
目的：探讨2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)对鼻咽癌顺铂耐药株细胞( HNE-1/DDP )多药耐药( MDR )的逆转机制,观察99m锝-甲氧基异丁基异腈(99m technetium-methoxyisobutyli-sonitrile,99m Tc-MIBI)细胞内的摄取变化,评价2-DG逆转肿瘤细胞多药耐药的效果。方法γ计数器检测不同浓度2-DG作用下HNE-1/DDP细胞对99m Tc-MIBI的摄取清除情况以及2-DG浓度为10 mmol·L-1时HNE-1及HNE-1/DDP细胞对99m Tc-MIBI的摄取清除情况。测定2-DG 作用下HNE-1/DDP细胞内ATP值。 Western blot检测2-DG作用下HNE-1/DDP细胞内P糖蛋白( P-gp)、多药耐药相关蛋白( MRP)表达。溴化丙啶( PI)单染检测顺铂( DDP)单独及联合2-DG作用下HNE-1/DDP细胞的凋亡情况。结果 HNE-1/DDP细胞对99m Tc-MIBI的清除率为54．8%,高于HNE-1细胞的清除率-41．3%(P <0．01),2-DG(10 mmol·L-1)作用后HNE-1/DDP细胞的清除率为-203．7%,较前明显降低( P<0．01)。 HNE-1/DDP细胞在2-DG作用下 ATP值为对照组的55．69%,且P-gp、MRP蛋白表达较对照组减少。 DDP联合2-DG(10 mmol·L-1)作用24 h后HNE-1/DDP细胞凋亡率为49．4%,高于单独使用DDP时HNE-1/DDP细胞的凋亡率(22．5%)。结论99m Tc-MIBI可有效检测HNE-1/DDP细胞多药耐药现象及评价2-DG的逆转效果,2-DG逆转机制可能与细胞内ATP生成抑制及相关转运蛋白表达减少有关。
关键词： 多药耐药 99m Tc-MIBI 2-脱氧-D-葡萄糖 鼻咽癌 逆转 P糖蛋白 多药耐药相关蛋白 -
LRP和MRP在肺癌中表达及其临床意义
目的:研究肺耐药相关蛋白(lung resistance related protein,LRP)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance,MRP)在肺癌中的表达及其临床意义.方法:免疫组织化学法检测62例肺癌组织LRP和MRP的表达情况.结果:62例肺癌组织中LRP、MRP的表达率分别为61.3%和70.0%,LRP和MRP共同阳性表达率为51.6%,LRP、MRP的阳性表达率在肺癌患者的年龄、性别、病理类型、分化程度及TNM分期差异均无统计学意义(P>0.05),且两者之间无相关关系(P>0.05).结论:LRP、MRP与肺癌的固有性耐药有关,与肺癌的临床病理特征无明显关系,且两者在肺癌组织中的表达无相关关系.
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利福霉素逆转多药耐药细胞系A549/ADM的实验研究
目的:探讨利福霉素逆转人肺腺癌细胞多药耐药的发生及逆转机制.方法:采用流式细胞仪检测敏感细胞系、耐药细胞系的P糖蛋白(P-gp)和多药耐药相关蛋白(MRP)表达;MTT法检测其对多种化疗药物的耐药程度及利福霉素对其耐药的逆转效果;采用细胞内阿霉素含量的方法测定利福霉素对多药耐药的逆转作用.结果:多药耐药细胞系A549/ADM的P-gp、 MRP表达分别为74.8%和61.2%;加用利福霉素后,A549/ADM细胞内ADM的含量显著增加,A549/ADM对ADM敏感性增加了2.51倍,对VCR、DDP及VP-16敏感性分别增加7.38倍、1.29倍、2.86倍.结论:A549/ADM对多种常见肿瘤化疗药物表现不同程度耐药,其耐药性可能与P-gp、MRP高表达有关;利福霉素对A549/ADM的多药耐药有一定的逆转作用.
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鼻咽癌组织中P-gp、MRP和LRP的表达及其临床意义
目的 探讨多药耐药基因蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP) 和肺耐药相关蛋白(LRP)在鼻咽癌组织中的表达情况及其临床意义.方法 应用单克隆抗体多药耐药相关蛋白(P-gp),多药耐药基因蛋白(MRP),肺耐药相关蛋白(LRP),对54例鼻咽癌初诊患者的肿瘤组织进行免疫组化检测.结果 3项多药耐药指标在54例患者中有不同程度表达.P-gp、MRP、LRP的表达与鼻咽癌病理类型、临床分期及有无淋巴结转移不相关;P-gp表达与MRP、LRP表达不相关,MRP与LRP表达间呈正相关.结论 联合检测LP-gp、MRP、LRP在鼻咽癌组织中的表达,对鼻咽癌化疗药物的选择及预后的判断都有重要的参考价值.
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多药耐药相关蛋白和肺耐药蛋白在胃癌组织中的表达
目的探讨多药耐药相关蛋白(MRP)和肺耐药蛋白(LRP)在胃癌组织中的表达及其临床意义.方法应用免疫组化S-P法检测90例胃癌组织和30例正常胃黏膜中MRP和LRP的表达情况.结果90例胃癌组织中的MRP、LRP阳性表达率分别为92.2%和93.3%,均高于正常胃黏膜的阳性表达率(P＜0.05),在高中分化腺癌中的阳性表达率高于低分化腺癌和黏液癌(P＜0.05),不同浸润程度及是否有淋巴结转移者的阳性表达率相互比较无显著性差异(P＞0.05).结论MRP、LRP在胃癌组织中均呈高表达,均在胃癌原发性多药耐药中起重要作用.
