首页 > 文献资料
-
多药转运蛋白对匹罗卡品癫(癎)大鼠模型脑内拉莫三嗪浓度的影响
目的 观察多药转运蛋白[P-糖蛋白(P-glycoprotein,PGP)和多药耐药相关蛋白(multi-drug resistance associated protein,MRP)]对匹罗卡品慢性癫(癎)大鼠模型海马内拉莫三嗪浓度的影响,探讨PGP和MRP在难治性癫(癎)多药耐药机制中的作用.方法 建立匹罗卡品慢性癫(癎)动物模型,在模型大鼠海马内安置微透析探针,腹腔注射拉莫三嗪(10mg/kg)后于不同时间点收集透析液,并用高效液相色谱检测其中的药物浓度.通过微透析探针局部分别给予PGP拮抗剂维拉帕米和MRP拮抗剂丙磺舒,观察维拉帕米和丙磺舒对模型鼠海马内神经元细胞外液拉莫三嗪浓度的影响.结果 维拉帕米明显升高了癫(癎)大鼠海马细胞外液拉莫三嗪的药物浓度,在给药后60、90、120、150 min(0.65±0.11、0.84±0.09、0.70±0.09和0.58±0.08)与模型组(0.41±0.10、0.50±0.04、0.39±0.09和0.30±0.06)比较差异有统计学意义(F=5.01、8.61、10.23、7.89,P<0.05),丙磺舒也提高了海马内拉莫三嗪的浓度,给药后90、120、150 min(0.75±0.09、0.58±0.10和0.49±0.07)与模型组比较差异有统计学意义(F=6.58、4.56、4.75,P<0.05).结论 PGP和MRP均能够限制拉莫三嗪通过癫(癎)大鼠血脑屏障,从而降低了海马内拉莫三嗪的药物浓度,上述机制可能参与了难治性癫(癎)耐药的发生.
-
肺癌组织中P-gp、MRP、p53蛋白的表达及其临床意义
目的探讨P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、p53蛋白在肺癌中可能的临床意义及相互间的关系.方法采用免疫组化法检测31例石蜡包埋的肺癌及相应远离肿瘤部位的正常肺组织中P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、p53蛋白的表达情况,同时用流式细胞术检测其中29例冻存的肺癌组织中P-糖蛋白、p53蛋白水平,并与免疫组化法结果比较.结果免疫组化法显示P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、p53蛋白在正常肺组织中未见表达,在肺癌组织中阳性率分别为61.3%、54.8%、71.0%.P-糖蛋白与多药耐药相关蛋白表达有相关性(P＜0.01),但P-糖蛋白与p53蛋白,多药耐药相关蛋白与p53蛋白之间均无相关性.P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白阳性集中在非小细胞肺癌,阳性率分别为76%、68%,且肺癌细胞分化程度越低,P-糖蛋白阳性率越低(P＜0.05).p53蛋白阳性率在鳞癌(100%)明显高于腺癌(33.3%)(P＜0.01),吸烟患者(88.9%)明显高于不吸烟患者(46.2%)(P＜0.05),而与P-TNM各项指标无关.采用流式细胞术测得P-糖蛋白、p53蛋白阳性率分别为65.5%、79.3%,两种方法的符合率在P-糖蛋白、p53蛋白分别为62.1%、75.9%.结论 P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白过表达在肺癌中可能具有一定的协同作用,而与p53蛋白异常无关.
-
多药耐药相关基因在胃癌的表达
检测从未接受过化疗的胃癌病人胃癌组织及癌旁组织的酸性谷胱甘肽S-转移酶（GST-π）基因、多药耐药相关蛋白(MRP)基因、肺耐药蛋白（LRP）基因和多药耐药基因1(MDR1)。 使用半定量逆转录聚合链酶反应（RT-PCR）方法。结果显示，在胃癌组织中，GST-π、MRP、LRP和MDR1表达阳性率分别为36.00%、12.00%、10.00%和10.00%，均显著高于癌旁组织中的表达，表达的总阳性率达46.00%。说明上述4种基因在未化疗过的胃癌组织中均有不同程度的高表达；但它们之间无共表达。近半数的胃癌病人可能存在固有性耐药。
-
关键词：
-
肝脏、小肠、脑和肾脏中的转运子在药物消除和组织选择性分布中的作用
转运子在药物的体内处置过程中发挥着重要作用.多种转运子,如有机阴离子转运多聚肽、有机阴离子转运子及多药耐药相关蛋白以其广泛的底物特异性和转运子基因产物的多样性参与到机体的解毒系统中.由于转运子的组织选择性表达和底物特异性,转运子将在小分子药物向靶组织的传输中发挥重要作用.此外,多药耐药相关蛋白通过把它们的底物转运到组织外,从而在小肠、血脑屏障和血脑脊液屏障中发挥屏障作用.本文叙述了转运子的组织选择性分布及其在药物消除过程中的作用研究进展.
关键词： 药物处置 多药耐药相关蛋白 有机阴离子转运多聚肽 有机阴离子转运子 -
内毒素脂多糖对药物转运体的影响研究进展
内毒素脂多糖是革兰阴性菌死亡解体后释放的致病因子,严重威胁人类健康.膜转运体与药物/毒物的药动学性质、体内的安全有效具有密切关系,而肠道、肝脏、肾脏及脑组织是体内转运体表达的主要场所.近年来研究发现,内毒素脂多糖会引起转运体的表达及功能的变化,进而引起药物/毒性物质在相关组织暴露变化,甚至引起肠道屏障损伤、肝肾毒性及中枢系统疾病的发生.因此研究内毒素脂多糖对药物转运体的影响具有极其重要的意义.本文针对内毒素脂多糖对药物转运体的影响展开调研,并对其对肠道、肝脏、肾脏及脑等器官转运体表达及功能的影响研究进展进行文献综述.
-
外排型转运体与CYP450酶所介导的药物相互作用
多种药物同时给药后药物间相互作用能引发许多不良反应和治疗上的困难.引起这种药物相互作用的主要因素包括药物外排型转运体:P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp,MDR1)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance associated protein,MRP)以及乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)3种ABC转运体以及药物代谢酶细胞色素P450 (CYP450).近年来,大量研究发现决定口服药物生物利用度的主要因素是肠道细胞中CYP3A对已吸收药物的生物转化作用和肠道细胞中P-gp对己吸收药物的主动外排作用.同为CYP3A和(或)P-gp底物的药物,当其与CYP3A和(或)P-gP的抑制剂同时服用后,药物的口服生物利用度可能升高.MRP、BCRP与P-gp同属药物的外排泵,与P-gp有重叠的底物特异性.MRP及BCRP与代谢酶CYP3A之间也存在着相似于P-gp的药物相互作用.本文从外排型转运体的类型、参与药物代谢的主要CYP450酶家族CYP3A、临床上由外排型转运体及代谢酶共同介导的药物相互作用和体外研究方法等方面进行综述.
-
多药耐药相关蛋白及其在肿瘤耐药中的作用
多药耐药(multidrug resistance,MDR)是导致肿瘤患者化疗失败的主要原因.介导多药耐药的重要机制之一是多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated proteins,MRPs)的表达增加.MRPs是一类ATP能量依赖型跨膜转运蛋白,是具有选择性和特异性的药物外排泵.本文主要针对MRPs的生理特征、结构特点、耐药谱特征及其逆转进行综述.
-
谷胱甘肽的肝脏转运及其在胆汁淤积中的作用
谷胱甘肽是一个由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成的三肽,具有抗氧化和解毒等功能,近年来研究发现谷胱甘肽的胆汁外排是生成非胆汁酸依赖型胆汁流的重要驱动力,谷胱甘肽的胆汁外排受阻可引起胆汁淤积.本文对谷胱甘肽的肝脏转运通路及其在胆汁淤积中的作用的研究进展进行综述.基于谷胱甘肽对胆汁流的驱动作用,增强谷胱甘肽的胆汁外排转运可望成为胆汁淤积防治的新靶点.
-
黄酮类化合物对肿瘤多药耐药调节作用的研究进展
多药耐药是临床上化疗失败的重要原因之一.黄酮类化合物存在于多种植物中,具有广泛的药理活性,对P-糖蛋白(P-gP)、多药耐药相关蛋白(MRP)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等外向转运蛋白的抑制作用使其可能成为肿瘤多药耐药调节剂.文中分别对黄酮类化合物对ABC家族转运蛋白抑制作用的研究概况、作用机制以及构效关系进行综述,为肿瘤多药耐药抑制剂的开发和应用提供重要信息.
-
米哚妥林对P糖蛋白介导的多药耐药的逆转作用
目的 评价新型激酶抑制剂类抗癌药米哚妥林逆转P糖蛋白(P-gp)介导肿瘤细胞多药耐药的作用,并探讨其可能机制.方法 米哚妥林0.5,1和5 μmol·L-1分别加入P-gp高表达的K562/A02和K562细胞中培养72 h,MTS法测定细胞存活率以检测细胞毒性.米哚妥林0.125,0.25和0.5 μmol· L-1在K562/A02和K562细胞中与无毒剂量的P-gp底物多柔比星、紫杉醇或长春新碱共培养72 h,MTS法测定细胞存活率以检测逆转耐药作用.米哚妥林0.5和10 μmol· L-1与P-gp荧光底物罗丹明123在耐药和敏感细胞中共同孵育30 min后用流式细胞术分析底物积累的变化.米哚妥林0.5 μmol·L-1与耐药和敏感细胞共同孵育72 h,Western印迹法检测耐药蛋白和信号分子的表达,定量PCR检测MDR1基因表达的变化.将米哚妥林与P-gp膜蛋白共孵育,化学发光法测定剩余ATP的量,检测米哚妥林对P-gp ATP酶活性的影响.结果 米哚妥林对P-gp高表达的K562/A02和亲本敏感细胞K562的细胞毒性无明显的差异,其中米哚妥林0.5 μmol· L-1时2种细胞的存活率均达80％以上.米哚妥林0.5 μmol·L-1在细胞水平即可有效逆转K562/A02对多种底物的耐药,而对敏感细胞无显著作用;米哚妥林能显著抑制P-gp的外排作用,增加底物Rh-123在K562/A02细胞中的积累,且效果好于阴性对照维拉帕米0.5和10 μmol·L-1;米哚妥林对P-gp基因和蛋白表达以及AKT和ERK的表达与磷酸化水平均无影响;米哚妥林对P-gp的ATP酶活性具有明显的抑制作用.结论 米哚妥林可抑制P-gp介导的药物外排并逆转P-gp介导的肿瘤多药耐药.
-
多药耐药相关ABC转运蛋白信号转导通路研究进展
ATP结合盒(ABC)转运蛋白表达和功能的异常是造成多药耐药(MDR)的重要原因之一,其中P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白和MDR相关蛋白在MDR发生中起着重要作用,是ABC转运蛋白家族中研究热点.本文对近几年来这3种转运蛋白相关信号转导通路进行整理分析,如NF-κB信号通路、丝裂原活化蛋白激酶级联信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路和音猬因子(sonic hedgehog)信号通路等,挖掘出信号通路中重要调控节点NF-κB、激活蛋白1、c-Jun和转录因子Gli等,具有成为MDR逆转剂作用靶点的可能性,以期为MDR机制研究及其逆转剂研发提供较系统的参考.
-
基于药效团模型的人多药耐药相关蛋白内源性底物的预测
多药耐药相关蛋白(Multidrug resistance-associated proteins,MRPs)是在人体广泛分布的一类跨膜转运蛋白.MRPs可选择性和特异性地将不同结构的药物、药物结合物及代谢物和其他的小分子化合物转到细胞外,使临床应用的抗肿瘤药物产生耐药性.因此,准确预测MRPs可转运的特异性底物分子特征,对于抗肿瘤药物的抗耐药性研发具有重要意义.本文利用MRPs的7个亚型(包括MRP1,-2,-3,-4,-5,-6和-8)已知的底物分子和MRPs整个家族共同转运的底物分子,应用CATALYST软件,基于分子共同特征分别构建了MRPs各亚型和整个家族的药效团模型.并利用DUD-E生成诱饵分子用于验证和选取药效团模型,选择AUC (area under curve)打分好的药效团模型对人体内源性代谢数据库(HMDB)进行筛选,筛选获得的多个分子得到了文献的验证.通过对药效团筛选出的分子和己知的底物分子进行物理性质(ALOGP、分子极性表面、分子体积、分子质量、氢键受体数和氢键给体数)和结构骨架的比较分析,发现两者∶1)两者在ALOGP、分子体积、分子质量上具有一致的分布趋势;2)与其他亚型相比,MRP1的底物分子具有较高的脂溶性,这与MRP1药效团模型中具有两个疏水中心相一致;3)两者在骨架特征上,具有相同的骨架结构或相似的骨架片段.
-
ABCC2转运体的研究进展
目的 综述多药耐药相关蛋白2(ABCC2)的研究进展.方法 总结近年来相关文献,对ABCC2转运体的研究进展加以归纳.结果 ABCC2在内源性及外源性物质的转运中发挥重要作用,因而影响药物的吸收、分布、排泄并对机体具有保护作用.ABCC2的表达也与恶性肿瘤化疗效果等存在密切关系,故ABCC2对指导临床化疗和评估化疗效果有重要临床实用价值.结论 ABCC2具有重要的生理功能,值得关注.
关键词： 多药耐药相关蛋白 转运体 三磷酸腺苷结合盒转运体 溶质转运蛋白家族 -
在体单向肠灌流模型研究千金子甾醇在大鼠肠吸收特性
目的：研究千金子甾醇在大鼠肠道内的吸收情况以及P-糖蛋白（ P-gp）和多药耐药相关蛋白（ MRP2）对千金子甾醇肠吸收的影响。方法采用大鼠在体单向肠灌流模型，运用高效液相色谱法测定十二指肠、空肠、回肠、结肠灌流液中千金子甾醇的含量，计算吸收速率常数（ Ka ）和表观渗透系数（Papp）。结果千金子甾醇在大鼠结肠的Ka 及Papp高（P＜0．05）。加入P-gp抑制剂盐酸维拉帕米后，千金子甾醇在结肠段的Ka 及Papp显著增加；而加入MRP2抑制剂吲哚美辛后，千金子甾醇在大鼠结肠段的Ka及Papp普遍降低。结论千金子甾醇在肠道中的主要吸收部位为结肠，推测千金子甾醇可能为P-gp的底物，而非MRP2的底物。
-
肺腺癌及肺鳞癌MRP-mRNA的表达及临床意义
目的:观察 30 例肺癌组织及癌旁肺组织MRP的表达.方法:RT-PCR方法.结果:43.33% 的肺癌组织表达MRP,且MRP的表达与细胞分化程度有关,低分化者MRP的表达明显高于中高分化者(P＜0.05).腺癌的表达(62.5%)高于鳞癌(21.43%,P＝0.058).MRP的表达与临床分期无关(P＝0.511).结论:43.33%的肺癌组织表达MRP,MRP的表达可能与肺癌的耐药有关.
-
急性白血病患者MRP、p170与多药耐药关系的分析
目的:评价p糖蛋白 (p170) 和多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein, MRP)表达与急性白血病患者多药耐药的关系.方法:将急性白血病患者按治疗效果分为初治敏感组、完全缓解组和复发难治组三组,用免疫细胞化学结合流式细胞仪测定p170 和MRP.结果:p170 在各型白血病中完全缓解组均低于初治和复发难治组,MRP在AML中复发难治组明显高于完全缓解组;复发难治组35人中27例有上述两或一种蛋白表达增高,两者均与临床耐药相关.综合分析敏感性、特异性和准确性,以p170和MRP联合评价效果佳.结论:急性白血病多药耐药的发生是多因素的,p170 和MRP均与之有关.
-
几种癌症中多药耐药相关蛋白的研究进展
多药耐药相关蛋白(MRP)是多药耐药(MDR)形成机制之一,其主要参与细胞内外多种复合物的转运;调整细胞内物质的分布;作为转运泵参与物质转运在多种癌症中都有表达,现对其进行综述.
-
耐药蛋白介导的鼻咽癌多药耐药机制及其逆转剂的研究进展
鼻咽癌在治疗上以放疗为主,并结合化疗、免疫治疗等综合治疗.而多药耐药(MDR)机制是导致其化疗等综合治疗失败的主要原因.研究鼻咽癌MDR的机制及其逆转剂,有望克服鼻咽癌MDR.本文就耐药蛋白介导的鼻咽癌多药耐药机制及其逆转剂进行综述.
-
ABC转运蛋白超家族与膀胱癌多药耐药
膀胱癌是常见的泌尿系统肿瘤,具有易复发和产生多药耐药的生物学特性.肿瘤细胞的药物耐受是影响化疗效果的重要因素.多药转运蛋白突出的作用是它可以从癌细胞中向外转运抗癌药物,使机体产生耐药.而大量研究表明,它们在肿瘤生物学中的基本作用要比对药物的转运更为重要.明确这些转运蛋白在肿瘤发生及治疗反应中的具体作用对膀胱癌的靶向治疗至关重要.
