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多靶向酪氨酸激酶抑制剂米哚妥林的药理作用和临床评价
米哚妥林是一种新型的、抑制多种靶向分子的酪氨酸激酶抑制剂,主要用于FLT-3为阳性的急性髓系细胞白血病辅助治疗和系统性肥大细胞增多症治疗.其不良反应主要有胃肠道反应和血液病学异常,服用时需与食物同服.本文对其药效学、药动学、临床评价、安全性和药物相互作用进行综述.
关键词： 米哚妥林 急性髓系白血病 系统性肥大细胞增多症 酪氨酸激酶抑制剂 临床评价 -
米哚妥林对P糖蛋白介导的多药耐药的逆转作用
目的 评价新型激酶抑制剂类抗癌药米哚妥林逆转P糖蛋白(P-gp)介导肿瘤细胞多药耐药的作用,并探讨其可能机制.方法 米哚妥林0.5,1和5 μmol·L-1分别加入P-gp高表达的K562/A02和K562细胞中培养72 h,MTS法测定细胞存活率以检测细胞毒性.米哚妥林0.125,0.25和0.5 μmol· L-1在K562/A02和K562细胞中与无毒剂量的P-gp底物多柔比星、紫杉醇或长春新碱共培养72 h,MTS法测定细胞存活率以检测逆转耐药作用.米哚妥林0.5和10 μmol· L-1与P-gp荧光底物罗丹明123在耐药和敏感细胞中共同孵育30 min后用流式细胞术分析底物积累的变化.米哚妥林0.5 μmol·L-1与耐药和敏感细胞共同孵育72 h,Western印迹法检测耐药蛋白和信号分子的表达,定量PCR检测MDR1基因表达的变化.将米哚妥林与P-gp膜蛋白共孵育,化学发光法测定剩余ATP的量,检测米哚妥林对P-gp ATP酶活性的影响.结果 米哚妥林对P-gp高表达的K562/A02和亲本敏感细胞K562的细胞毒性无明显的差异,其中米哚妥林0.5 μmol· L-1时2种细胞的存活率均达80％以上.米哚妥林0.5 μmol·L-1在细胞水平即可有效逆转K562/A02对多种底物的耐药,而对敏感细胞无显著作用;米哚妥林能显著抑制P-gp的外排作用,增加底物Rh-123在K562/A02细胞中的积累,且效果好于阴性对照维拉帕米0.5和10 μmol·L-1;米哚妥林对P-gp基因和蛋白表达以及AKT和ERK的表达与磷酸化水平均无影响;米哚妥林对P-gp的ATP酶活性具有明显的抑制作用.结论 米哚妥林可抑制P-gp介导的药物外排并逆转P-gp介导的肿瘤多药耐药.
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治疗急性髓系白血病及系统性肥大细胞增生症新药——米哚妥林(midostaurin)
米哚妥林(midostaurin)由瑞士诺华制药公司研发,是多重酪氨酸激酶受体抑制药,美国食品药品管理局(FDA)于2016年2月19日授予米哚妥林与其他化学治疗(化疗)药联用,治疗新诊断为FLT3基因突变的急性髓系白血病(AML)成年患者突破性治疗药的地位,并给予快速通道审评的待遇.2017年4月28日获得FDA批准上市,商品名为Rydapt?.此外,同时获批可用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等适应证.该文对米哚妥林的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.
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治疗FLT3突变的急性髓系白血病的新药米哚妥林
米哚妥林(midostaurin,Rydap?)是瑞士诺华制药公司开发的一种口服多激酶受体抑制药.2017年5月被美国食品药品监督管理局批准上市,主要用于治疗携带FMS 样酪氨酸激酶-3( FMS-like tyrosinekinase 3,FLT3)突变的急性髓系白血病(AML).本文对米哚妥林的药效学、药动学特性、临床研究以及安全性等作一介绍,为其临床应用提供参考.
关键词： 米哚妥林 Fms样酪氨酸激酶-3 急性髓系白血病
