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噻唑烷二酮类药物的作用机理和临床评价
2型糖尿病是一种严重危害人类健康的常见内分泌-代谢疾病.尽管其发病机制尚未完全阐明,但多数学者认为胰岛素抵抗可能是其原发病因,故消除或减轻胰岛素抵抗对于其治疗具有重要意义.80年代初,一些学者在研究降血脂药物时发现,某些具有噻唑烷二酮(thiazolidinedione, TZD)结构的化合物能明显增强靶组织对胰岛素的敏感性,这些化合物在胰岛素抵抗时具有抗胰岛素抵抗的作用,故被视为胰岛素增敏剂(insulin-sensitizing agent)[1].早进行临床开发研究的为曲格列酮(Thiozolidiones, TZDs),随后罗格列酮(Rosiglitazone,RSG)、吡格列酮(Pioglitazone)也先后问世.该类药物自进入临床以来,由于它具有改善胰岛素抵抗及其相关的一系列病理生理变化的作用,因而近年来在临床上得到了广泛的应用和重视.本文就噻唑烷二酮类药物的作用机理和临床疗效进行综述评价.
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曲格列酮对绒癌JEG-3细胞凋亡的作用
目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(PPARγ)及配体曲格列酮(TGZ)对绒癌JEG-3细胞系凋亡的作用.方法 通过Hoechst 33258染色和透射电镜观察PPARγ激动配体TGZ作用后细胞形态变化,流式细胞仪检测细胞凋亡的改变.结果 Hoechst染色及透射电镜观察到典型的凋亡细胞形态,流式细胞仪检测结果显示,细胞经不同浓度TGZ处理后凋亡率明显增加,与对照比较差异有统计学意义(P<0.05),且呈剂量依赖性关系.结论 PPARγ激动配体TGZ可诱导绒癌JEG-3细胞发生凋亡,为今后进一步研究PPARγ及配体在绒癌治疗中可能的临床应用提供了理论依据和实验基础.
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过氧化物酶体增殖剂激活受体γ激动剂的降压机制
过氧化物酶体增殖剂激活受体γ(peroxisome proliferators activiated receptor γ, PPAR γ)是英国科学家Isse mann和Green于1990年首先发现的,是一类由配体调节的核激素受体.目前已知存在多种PPAR γ的激动剂(即配体),其天然激动剂主要有多不饱和脂肪酸及其衍生物,如15-脱氧前列腺素J2(15-d-PGJ2),合成激动剂主要有噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs),包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等.TZDs能降低血糖、改善胰岛素抵抗和降低血浆胰岛素水平,因而又称之为胰岛素增敏剂.多项实验研究表明: TZDs类药物能有效降低血压,但其具体降压机制尚不明确.本文就近年的一些研究进展对PPAR γ激动剂的降压机制作一初步探讨.
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曲格列酮诱导胃癌MKN45细胞株凋亡
目的:研究不同浓度曲格列酮对胃癌MKN45细胞过氧化物酶体增殖激活受γ(PPARγ)激活水平变化及细胞凋亡的作用.方法:胃癌MKN45胞培养后分为4组,分别为生理盐水对照组和1、5、10 μmol/L曲格列酮实验组.用EMSA测定不同浓度曲格列酮对胃癌MKN45细胞PPARγ激活水平的变化,用流式细胞术检测caspase-3蛋白的表达、细胞周期的变化及凋亡.结果:随曲格列酮浓度的增加.PPARγ活性明显升高,以对照组活性为100,1、5、10μmol/L曲格列酮组的PPARγ平均活性分别为155.8、218.7和307.6(P＜0.01).流式细胞术证实MKN45细胞经1,5,10μmol/L曲格列酮的作用后,随着曲格列酮剂量的增加,Caspase-3蛋白的表达均值分别为4.51,10.95,20.49,33.56(P＜0.01),G0/G1期细胞逐渐增加,S期细胞下降,凋亡细胞增多.结论:曲格列酮通过对胃癌MKN45细胞PPARγ的激活可引发胃癌MKN45细胞株细胞周期抑制及凋亡,可为胃癌的治疗提供新的靶点.
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何必为吡格列酮驚慌失措
糖尿病发病机制涉及到胰岛素缺乏和胰岛素抵抗两大中心环节,而要解决后者的问题,使用胰岛素增敏剂无疑是一种关键步骤.为此,国内外很多致力于糖尿病治疗的企业纷纷研发胰岛素增敏剂,其中,格列酮类药物的效果已经得到学术界的公认.可惜,曲格列酮因为严重肝损害而被禁止使用,去年,经过争议和推敲后,罗格列酮因为可以导致心血管风险增加而退出市场,目前,唯一可以选择的就是吡格列酮了.
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罗格列酮对心肌梗死和心血管病死亡的影响
作者首先表明进行本荟萃分析的目的.鉴于噻唑烷二酮类药物(TZDs)广泛用于治疗2型糖尿病(T2DM),罗格列酮(Rosiglitazone, ROS)是继曲格列酮(Troglitazone)因严重的肝毒性于1999年撤出市场后被美国食品、药品管理局(FDA)批准临床应用的降糖药物,2000年以来已广泛用于临床,包括单剂ROS和固定组方(ROS加二甲双胍或格列美脲).但ROS在原始审批时重点是关注其降糖效果,而其对糖尿病大、小血管并发症的影响未给予充分的考虑,后来发现65%以上糖尿病人死于心血管病,为此作者等进行荟萃分析以比较ROS组与对照组包括非ROS药物组对心血管结局的影响.
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对罗格列酮心血管安全性争议的思考
噻唑烷二酮类降糖药(TZDs)是上世纪80年代研发的具胰岛素增敏作用的新一类降糖药,广泛用于糖尿病特别是2型糖尿病(T2DM)的治疗,首个用于临床的曲格列酮因严重的肝毒性于1999年停用,同年罗格列酮(Rosiglitazone, ROS)获FDA批准上市,尽管其价格不菲,但因其对肝脏影响小,上市后其处方量迅速上升.
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过氧化物酶增殖体激活受体-γ激动剂对急性肺损伤大鼠的保护作用及机制
目的 观察过氧化物酶增殖体激活受体-γ(PPAR-γ)激动剂对急性肺损伤大鼠的保护作用及其机制.方法 将72只Wistar大鼠按随机数字表法分为脂多糖组(32只)、曲格列酮干预组(32只)和对照组(8只).脂多糖组和曲格列酮干预组根据检测时间的不同再分为脂多糖及曲格列酮干预1、2、4、8 h组,每组各8只.脂多糖组静脉给予脂多糖(5 mg/kg),曲格列酮干预组在静脉注射脂多糖15 min后静脉给予曲格列酮(3 mg/kg).观察各组大鼠PaO2、肺组织髓过氧化物酶(MPO)活性、肺组织病理;采用RT-PCR法检测肺组织PPAR-γ、肿瘤坏死因子-γ(TNF-γ)mRNA表达;采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测TNF-γ蛋白变化及用免疫组织化学观察肺组织PPAR-γ的改变;采用Western blot法测定肺组织核因子-γB(NF-γB)P65活性.采用SPSS 10.0软件进行统计学分析,各组间均数比较采用方差分析,均数两两比较采用q检验.结果 曲格列酮1、2、4、8 h组PaO2分别为(85±10)、(80±10)、(81±10)、(82±13)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),脂多糖组1、2.4、8 h组分别为(75±11)、(69±12)、(63±11)、(71±13)mm Hg,两组比较差异有统计学意义(F=4.32,P＜0.05);脂多糖2.4、8 h组MPO活性分别为(10.6±1.2)、(14.1±2.1)、(11.1±1.8)U/g,曲格列酮2、4、8 h组分别为(8.2±0.8)、(9.2±0.9)、(8.8±0.7)U/g,两组比较差异有统计学意义(F=14.99,P＜0.05);脂多糖1、2 h组肺组织TNF-γmRNA吸光度(A)值分别为0.68±0.07、0.92 ±0.05,曲格列酮1、2 h组分别为0.39±0.07、0.50±0.09,两组比较差异有统计学意义(q值分别为3.09、3.99,P＜0.05);脂多糖1、2 h组肺组织匀浆及血浆中TNF-?水平分别为(340±33)、(757±47)、(12.3±1.8)及(54.7±6.6)ng/L,曲格列酮1、2 h组为(306±30)、(685±47)、(10.0±1.7)及(46.8±5.9)ng/L,两组比较差异有统计学意义(q值分别为3.92、4.71、4.81、5.17,均P＜0.05);脂多糖1、2、4 h组肺组织PPAR-? mRNA表达(A值)分别为0.36±0.05、0.25±0.04、0.30±0.05,曲格列酮1、2.4 h干预组分别为0.39±0.02、0.44±0.05、0.46±0.04,两组比较差异有统计学意义(q值分别为6.13、5.69、3.72,均P＜0.05);脂多糖1、8 h组NF-?B P65由胞质向胞核移位(A值分别为0.81±0.14、1.91±0.16、0.33±0.06及2.01±0.18),曲格列酮1、8 h组分别为1.14±0.15、1.06±0.21、0.81±0.14、1.03±0.18,两组比较差异有统计学意义(q值分别为3.29、6.25、5.59、6.81,均P＜0.05).结论 在脂多糖诱发的大鼠急性肺损伤模型中,曲格列酮通过上调PPAR-γ表达来抑制NF-γB活性,使NF-γB调控的炎症介质表达下调,炎性细胞浸润和活化减少,从而保护肺组织.
关键词： 过氧化物酶增殖体激活受体 呼吸窘迫综合征 成人 脂多糖类 曲格列酮 -
PPARγ、MMP-7和TIMP-1在大肠癌的表达及意义
过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)属于核激素受体,在多种消化道组织中有表达,并在肿瘤细胞的增殖与分化调控中发挥重要作用.基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制剂(TIMPs)参与细胞外基质的合成与降解,与癌肿的侵袭和转移密切相关.MMP-7也称基质溶解素,具有特异的上皮源性.研究表明[1],PPARγ的激动剂曲格列酮能通过抑制大肠癌细胞中MMP-7的mRNA和蛋白质合成,降低大肠癌的侵袭和转移潜能.我们用免疫组化技术检测PPARγ、MMP-7和TIMP-1在大肠癌中的表达,探讨它们在大肠癌发生和发展中的作用及相互关系.
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过氧化物酶增殖物活化受体γ对肝肿瘤细胞生物学行为影响的实验研究
目的 探讨过氧化物酶增殖物活化受体γ在肝肿瘤细胞株中的表达,结合配体对其生长的影响,并初步探讨其机制.方法 RT-PCR及Westen blot检测肝肿瘤细胞株中PPARγ的表达;MTT法检测PPARγ活化对肝肿瘤细胞生长的影响,Annexin V-FITC、DAPI染色、流式细胞仪、RTPCR分别研究PPARγ对肝肿瘤细胞凋亡、细胞周期、周期调节因子影响.结果 人类肝肿瘤细胞株SMMC-7721、Hep G2、Hep 3B在mRNA及蛋白水平均表达PPARγ;PPARγ活化配体曲格列酮、吡格列酮作用肝肿瘤细胞株48 h后在25、50μmol/L浓度时显示明显的生长抑制作用,流式细胞仪显示细胞周期中G0/G1期显著延长,S期明显减少,曲格列酮10、25、50μmol/L作用SMMC-7721 48 h后,Cyclin D1的表达明显下调,P21WAF1/CIP1的表达则明显上调,P27KIP1未见明显变化.PPARγ配体在25、50μmol/L浓度时可诱导SMMC-7721凋亡.结论 PPARγ在SMMC-721、Hep G2、Hep 3B中存在表达;PPARγ配体对于肝肿瘤细胞株有明显的生长抑制作用,其生长抑制作用可能是通过下调Cyclin D1,上调P21WAF1/CIP1表达,产生细胞周期阻滞及促进细胞凋亡而实现.
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过氧化物酶增殖物激活受体γ活化抑制肝癌细胞迁移的研究
目的 研究过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPARγ)对肝癌细胞迁移的影响,并探讨其机制.方法 应用伤口愈合实验观察PPARγ的合成配体曲格列酮和罗格列酮对肝癌细胞系BEL-7402迁移的影响;应用免疫荧光化学、RT-PCR和Western Blotting分析探讨其中的机制.结果 曲格列酮和罗格列酮均能抑制肝癌细胞的迁移活动,其原因是由于该两种药物激活PPARγ通路且具有配体依赖性.结论 PPARγ活化能够抑制肝癌细胞的迁移.
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曲格列酮对人乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7细胞株增殖影响的研究
目的:探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂曲格列酮(TRG)对体外培养雌激素受体(ER)阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞及ER+乳腺癌MCF-7细胞增殖的影响.方法:以不同浓度的TRG(0～50 μmol/mL)分别处理体外培养的MDA-MB-231细胞和MCF-7细胞48 h,MTT法检测细胞存活率；流式细胞术(FCM)检测细胞周期分布；蛋白质印迹法检测PPARγ和ER α的表达.结果:MTT结果示TRG浓度≥5μmol/mL时MDA-MB-231细胞(P值分别为0.006、0.006、0.000和0.000)和MCF-7细胞(P值分别为0.007、0.006、0.004和0.001)的存活率降低.FCM检测结果表明,经TRG作用后肿瘤细胞主要集中在G1期.以上2种检测结果显示,MDA MB-231细胞对TRG的敏感程度较MCF-7细胞高；蛋白质印迹法检测结果表明,TRG处理后的MDA-MB-231细胞中PPARγ蛋白的表达水平随药物浓度增加逐渐升高(相对强度分别为2.045、2.600和3.038),MCF-7细胞的ER α表达水平则随药物浓度增加逐渐降低(相对强度分别为1.164、1.130和0.680).结论:TRG对ER+和ER-乳腺癌细胞均有抑制作用,且ER-乳腺癌细胞对TRG更敏感.
关键词： 乳腺肿瘤 过氧化物酶体增殖物激活受体γ 雌激素受体-α 曲格列酮 细胞周期 -
白藜芦醇对曲格列酮诱发HepaRG细胞氧化损伤的影响
目的：探讨白藜芦醇对曲格列酮诱发HepaRG细胞氧化损伤的影响及可能作用机制。方法实验分组包括：正常对照组（含有0．1％DMSO的RPMI 1640培养基）、50μmol／L曲格列酮组、白藜芦醇3种浓度（3．75，7．5，15μmol／L）与50μmol／L曲格列酮的共处理组。 MTT法检测曲格列酮、白藜芦醇以及白藜芦醇与50μmol／L曲格列酮共同作用对HepaRG细胞的增殖抑制作用。以上各组作用48 h后检测各组细胞内活性氧（ reactive oxygen spe－cies， ROS）的含量，脂质过氧化（ lipid peroxidation ）和细胞凋亡程度，细胞的总抗氧化能力，以及细胞内过氧化氢酶（catalase， CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH－px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）的活性。结果曲格列酮能明显导致HepaRG细胞产生氧化应激现象。与正常对照组相比，曲格列酮处理组ROS和脂质过氧化产物丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平以及细胞凋亡和坏死率均显著升高（P＜0．05），总抗氧化能力大幅降低（P＜0．05），CAT、GSH－px、SOD的活性均降低（P＜0．05）。加入不同浓度白藜芦醇共同作用后， ROS和MDA生成量有所下降（P＜0．05），细胞凋亡和坏死率也相应下降（P＜0．05），细胞总抗氧化能力以及以上3种抗氧化物酶的活性均有所提高（P＜0．05），且有一定的剂量依赖关系。结论曲格列酮能引起HepaRG细胞产生明显的氧化应激作用，白藜芦醇能够显著改善由曲格列酮对 HepaRG细胞所造成的氧化损伤。
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曲格列酮对转化生长因子-β1诱导的HK-2细胞纤连蛋白和胶原I型基因表达的影响
目的 观察曲格列酮对转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的人肾近曲小管上皮细胞(HK-2)细胞外基质纤连蛋白和胶原I型的影响,探讨曲格列酮抗肾间质纤维化的潜在作用.方法 将曲格列酮0,0.25,0.5,1,2.5,5和10μmol·L-1预处理HK-2细胞2 h,随后加入TGF-β1 5 mg·L-1作用24 h,利用乳酸脱氢酶(LDH)释放实验检测曲格列酮对HK-2细胞的毒性作用;曲格列酮0,1,2.5,5和10 μmo·L-1预处理HK-2细胞2 h,再加入TGF-β1 5 mg·L-1作用24 h,通过实时荧光定量RT-PCR检测HK-2细胞外基质主要成分胶原I型mRNA和纤连蛋白mRNA表达.结果 曲格列酮0.25～5 μmol·L-1对HK-2细胞膜完整性无影响,LDH的释放与正常对照组无明显差异,曲格列酮10 μmol·L-1组LDH释放率为(10.7±5.3)%,明显高于正常对照组(P<0.01).与正常对照组相比,曲格列酮1,2.5,5和10μmo·L-1单独作用并没有增加HK-2细胞外基质中胶原I型纤维和纤连蛋白的表达,而TGF-β1刺激下胶原I型纤维和纤连蛋白表达明显上调,曲格列酮提前干预下纤连蛋白mRNA及胶原I型mRNA表达下降,曲格列酮2.5,5和10 μmo·L-1可显著下调纤连蛋白mRNA表达(P<0.05,P<0.01);曲格列酮5和10 μmol·L-1可显著下调胶原I型mRNA表达(P<0.05).结论 曲格列酮可能具有拮抗肾间质纤维化的潜在作用,其作用机制可能与抑制HK-2细胞纤连蛋白和胶原I型纤维的增加有关.
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曲格列酮诱导肾癌细胞的凋亡
目的:探讨过氧化物酶增殖体激活的受体γ(PPAR-γ)在肾癌细胞中的表达及PPAR-γ配体曲格列酮对肾癌细胞凋亡的影响.方法:通过RT-PCR、Western blot方法,从mRNA及蛋白水平检测PPAR-γ在肾癌细胞株786-0、A498及正常肾来源的细胞株HK-2、HMCC中的表达,DNA梯度电泳、荧光显微镜观察曲格列酮诱导肾癌细胞凋亡的现象,Western blot检测Bcl-2、Bax蛋白在肾癌细胞凋亡过程中的变化.结果:PPAR-γ在肾癌细胞株中的表达高于正常肾来源的细胞株,50 μmol/L曲格列酮可以诱导肾癌细胞凋亡,伴随有Bcl-2表达的减少及Bax表达的增加.结论:曲格列酮可以诱导肾癌细胞的凋亡,PPAR-γ配体有可能成为新的治疗肾细胞癌的药物.
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PPARγ激动剂通过激活JNK通路促进海马神经元轴突的生长
目的 初步探讨过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)激动剂对体外培养海马神经元轴突生长的作用及其机制.方法 通过向原代培养的胎鼠海马神经元中加入PPARγ激动剂曲格列酮(TGZ)及其抑制剂GW-9662 (GW)以及JNK特异性抑制剂SP 600125 (SP),以研究PPARγ激动剂对海马神经元轴突生长的作用,以及JNK通路的活化在此过程中的作用.结果 TGZ活化PPARγ后能明显促进海马神经元轴突的延长(P＜0.05).PPARr拮抗剂GW消除了TGZ的促轴突生长作用.PPARγ活化后激活了JNK通路,且JNK特异性抑制剂SP能明显阻断TGZ的促轴突生长作用(P＜0.05),表明TGZ诱导的促轴突生长作用依赖JNK通路的激活.结论 PPARr激动剂能促进海马神经元轴突的生长,且此作用依赖JNK通路的激活.
关键词： 过氧化物酶体增殖物激活受体γ 曲格列酮 JNK通路 轴突生长 -
胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类机制研究近况
噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)是指一些具有噻唑烷-2,4-二酮基本结构的化合物,这些化合物能明显增强组织对胰岛素的敏感性,治疗胰岛素抵抗,因此将这类药物归于胰岛素增敏剂的范畴.TZDs的代表药物有:罗格列酮(rosigltazone,又名BRL49653)、曲格列酮(troglitazone)、赛格列酮(ciglitazone)、帕格列酮(pioglitazone)等.其中曲格列酮作为治疗2型糖尿病的处方药在欧美各国和日本曾被广泛使用,近年由于该药肝毒性的报道而渐少用,而药效更强,副作用极小的罗格列酮自1999年推向临床后倍受好评,已成为治疗胰岛素抵抗的代表药物[1].
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噻唑烷二酮类化合物对2型糖尿病大血管病变的治疗作用
噻唑烷二酮类化合物 (Thiazolidinediones,TZDs)是一组胰岛素增敏剂,其家庭成员目前有:曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、恩格列酮、希格列酮等.它通过增加靶组织(肝、肌肉、脂肪)对胰岛素的敏感性来增加胰岛素的作用.
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噻唑烷二酮类的临床应用
核激素受体超家族配基依赖的转录因子包括过氧化物酶增殖体活化受体y(PPARy)与PPARα、PPARδ等,对人体代谢具有重要调节作用.其中PPARy激动增加胰岛素(INS)敏感性,决定对生长因子释放、细胞因子的产生、细胞增殖和迁移、细胞外基质的重塑和对细胞循环节数和分化的控制等的调节[1];PPARδ与PPARy作用几乎相反;PPARα激动剂主要用于降低血脂.噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones,TZDs)是PPARy激动剂,包括曲格列酮(Troglitazone,TRO)、罗格列酮(Rosiglitazone,ROS)、吡格列酮(Pioglitazone,PIO)、环格列酮(ciglitazone,CI)、达格列酮(darglitazone,DAR).另有PPARy与PPARα双激动剂如Ragaglitazar.TZDs主要用于防治糖尿病,近来发现具有其他直接或间接作用,如心血管保护、治疗多囊性卵巢综合征(PCOS)、预防2型糖尿病(T2DM)、治疗非酒精性脂肪肝炎、增加骨密度、调整夜间血压、抗炎等.
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FDA决定将曲格列酮撤出美国市场
美国食品与药品管理局(FDA)决定：因曲格列酮(Troglitazone，商品名Rezulin)的肝脏毒性，决定自2000年3月21日起，将其撤出美国市场。曲格列酮为塞唑烷二酮(Thiazolidinediones)类的第一代产品,属胰岛素增敏剂类药物，于1997年底上市，曾被广泛应用，但同时发现其对肝脏有毒性作用，一直受到医务界和有关方面的关注。《国外医学内分泌学分册》编辑部
