醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用

传统的观念认为慢性心力衰竭(CHF)主要表现为血流动力学变化,治疗以改善血流动力学药物为多.近年来,随着对心力衰竭(心衰)的研究逐渐深入,学者们认识到神经内分泌的长期过度激活在心衰的发生、发展中起到重要的作用,而拮抗神经内分泌过度激活亦成为治疗心衰的关键.已有大量的临床试验证实,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β受体阻滞剂能显著降低心衰的病死率 [1,2],而近期的螺内酯随机评价研究(RALES)及依普利酮治疗心肌梗死后心力衰竭的疗效和生存研究(EPHESUS)显示醛固酮受体拮抗剂能显著降低心衰和急性心肌梗死(AMI)后心衰患者的病死率 [3,4].我们就醛固酮对心衰的影响、"醛固酮逃逸"及其醛固酮拮抗剂治疗心衰的作用机制、应用作一综述.

螺内酯对db/db糖尿病小鼠肾脏的保护作用及其机制研究

目的：利用db/db 2型糖尿病小鼠模型，验证螺内酯的肾脏保护作用并探讨其机制。方法将16只db/db小鼠随机数字表法分为螺内酯干预组（DM-SPR组，n=8）和糖尿病对照组（DM组， n=8），同窝出生的db/m小鼠（NC组，n=10）作为正常对照组。小鼠6周龄时，DM-SPR组予20 mg/（kg· d）螺内酯干预，DM组和NC组予生理盐水干预，期间监测小鼠的血糖、血压、尿白蛋白/肌酐比值，干预12周后处死小鼠，留取肾脏组织。应用透射电镜观察肾脏超微结构。应用实时聚合酶链反应（RT-PCR）检测炎症相关因子单核细胞趋化蛋白（MCP）-1、白细胞介素（IL）-1β、CD68和纤维化指标胶原Ⅳ、纤连蛋白、转化生长因子（TGF）-β1。采用单因素方差分析和q检验进行组间数据比较。结果18周龄时，DM组和DM-SPR组小鼠血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）均高于NC组（血糖：q=-12.09、-14.49，HbA1c：q=-8.86、-11.90，均P<0.01），而DM组和DM-SPR组小鼠血糖及HbA1c无显著差异（q=-2.17、-2.09，均P>0.05）。三组小鼠收缩压和舒张压差异均无统计学意义（F=2.05、2.75，均P>0.05）。三组尿白蛋白肌酐比差异有统计学意义（F=9.12，P<0.05），而DM组显著高于NC组（q=-5.79，P<0.01），DM-SPR组显著低于DM组（q=4.03，P<0.05）。与NC组小鼠相比，电镜下DM组小鼠肾脏内皮细胞窗孔显著减少，基底膜增厚，足突广泛融合，而DM-SPR组有效上述情况明显改善。RT-PCR显示3组CD68、MCP-1、IL-1β和TGF-β1、胶原Ⅳ、纤连蛋白表达差异均有统计学意义（F=4.38～9.85，均P<0.05）；与NC组比较，DM组以上因子表达均显著升高（q=-6.18～-3.53，均P<0.05），而DM-SPR组以上因子的表达较DM组均显著降低（q=0.23～4.64，均P<0.05）。结论螺内酯对2型糖尿病小鼠肾脏具有保护作用，该作用不依赖于降糖和降血压，可能与其拮抗炎症因子、抗纤维化有关。

螺内酯对高糖环境下鼠肾小管上皮细胞衰老机制的干预研究

目的 探讨螺内酯对高糖环境下鼠肾小管上皮细胞衰老机制的干预作用.方法 将DMEM高糖培养基培养的鼠肾小管上皮细胞NRK-52E分为5组:高糖组(25.6 mmol/L,a组),醛固酮组(10-5mmol/L,b组),醛固酮加不同剂量螺内酯干预组:低剂量螺内酯(10-7 mmol/L,c组),中剂量螺内酯(10-6mmol/L,d组),高剂量螺内酯(10-5 mmol/L,e组);去血清同步化24 h,分别给予上述干预后继续培养24、48、72 h,进行细胞衰老β-半乳糖酐酶检测.培养72 h的细胞给予提取RNA及蛋白质,分别进行Klotho、p53、p21、β-肌动蛋白(β-actin)荧光定量PCR的检测及相应的蛋白检测.多组间比较采用方差分析,两两比较采用q检验.结果 (1)72h各组阳性衰老细胞构成比:a组(47.9±4.7)％,b组(49.0±5.2)％,c组(38.2±4.1)％,d组(39.7±3.8)％,e组(42.1±3.9)％;x2=45.850,均P＜0.001,24、48 h不同剂量的螺内酯组(c、d、e组)衰老细胞的构成比均低于a及b组.(2) 72 h各组细胞Klotho mRNA表达结果:与a组相比,b组Klotho mRNA表达明显下降(P＜0.05),a组1.13±0.09,b组0.85±0.02,c组1.42±0.11,d组1.37±0.08,e组1.14±0.06; F=8.134,P＜0.01).(3) p53 mRNA表达结果:与a组相比,p53mRNA表达明显升高(a组0.62±0.13,b组0.93±0.15,c组0.45±0.06,d组0.51 ±0.09,e组0.61 ±0.09;F=9.629,P＜0.05).(4) p21 mRNA表达结果:与a组相比,p21 mRNA表达明显升高(a组0.74 ±0.06,b组1.05±0.05,c组0.42±0.02,d组0.61 ±0.07,e组0.72 ±0.03;F=5.450,P＜0.05).与b组相比,c、d、e组Klotho mRNA与蛋白表达呈螺内酯剂量依赖性上升(P＜0.05),p53与p21则呈剂量依赖性下降(P＜0.05).Klotho与p53、p21蛋白表达之间呈负相关(r=-0.744,r=-0.627,P＜0.05).结论 醛固酮增多可以加速高糖环境下肾小管上皮细胞衰老,而螺内酯可以干预衰老的发生,干预机制可能通过MR、Klotho、p53、p21信号通路.

螺内酯对1型糖尿病大鼠足细胞黏附功能的保护作用

目的 观察螺内酯对1型糖尿病大鼠足细胞黏附作用的影响.方法 选取SPF级健康雄性Wistar大鼠16只(6～7周龄,体质量180～220 g),尾静脉注射链脲佐菌素建立1型糖尿病大鼠模型.成模大鼠(n=13)以简单随机化方法分为模型对照组(n=7)和螺内酯治疗组(n=6),另设正常对照组(n=6).螺内酯治疗组以40 mg·kg~(-1)·d~(-1)螺内酯灌胃,正常对照组和模型对照组以剂量相当的蒸馏水灌胃.12周后观察大鼠空腹血糖、收缩压、24 h尿白蛋白定量等指标;采用免疫组织化学法、Western blot技术观察肾小球整合素α3表达情况.组间均数比较采用方差分析,其中两两比较采用q检验.结果 干预前,模型对照组大鼠空腹血糖水平明显高于正常对照组[分别为(23.96±3.86)和(4.85±0.50)mmol/L,q=12.00,P＜0.01],模型对照组和螺内酯治疗组间空腹血糖水平差异无统计学意义[分别为(23.96±3.86)和(22.76±3.85)mmol/L,q=0.95,P＞0.05].正常对照组、模型对照组、螺内酯治疗组间收缩压差异无统计学意义(F=0.51,P＞0.05).12周后,模型对照组大鼠空腹血糖水平明显高于正常对照组[分别为(28.54±2.24)和(5.20±0.19)mmol/L,q=54.39,P＜0.01];三组间收缩压差异无统计学意义(F=0.18,P＞0.05);模型对照组大鼠24 h尿白蛋白较正常对照组明显增加[分别为(6.54±1.14)和(1.01±0.08)mg/d,q=19.50,P＜0.01],整合素α3蛋白表达明显减少(分别为0.28±0.62和0.89±0.07,q=24.33,P＜0.05);螺内酯治疗组和模型对照组空腹血糖水平差异无统计学意义(q=2.73,P＞0.05),螺内酯治疗组较模型对照组24 h尿白蛋白排泄明显减少[分别为(5.32±0.31)和(6.54±1.14)mg/d,q=4.30,P＜0.05],整合素α3蛋白表达明显增加(分别为0.48±0.62和0.28±0.62,q=8.11,P＜0.01).结论 螺内酯可在不影响空腹血糖和血压水平的情况下减少1型糖尿病大鼠尿液中白蛋白和足细胞的排泄,上调肾小球整合素α3的表达,起到保护足细胞黏附功能的作用,这可能是螺内酯对糖尿病肾病的保护机制之一.

主动脉瓣置换术后心脏再同步治疗急性脑栓塞一例

患者男,66岁,因"心脏瓣膜病主动脉瓣置换术(AVR)后,冠状动脉旁路移植术(CABG)后,心功能Ⅳ级(NYHA分级),高血压"于2010年5月29 日入院.2004年患者因"心脏瓣膜病,冠心病"行AVR联合CABG.术后长期服用"华法林、呋塞米、螺内酯、美托洛尔、辛伐他汀"等药物治疗,近年来症状时轻时重,日常活动耐力明显下降,并多次因呼吸困难加重住院治疗.1周前患者受凉后气急加重,日常轻体力活动受限,呼吸困难,夜间难以平卧,端坐呼吸,服用呋塞米、螺内酯、地高辛等药物后症状不能改善,遂再次入院.

螺内酯对心力衰竭犬心房颤动的影响

目的 探讨螺内酯对心力衰竭犬心房颤动(房颤)的影响及其作用机制.方法 21只犬随机分为3组:假手术组(n=7)、起搏组(n=7)和螺内酯组(n=7).采用心室快速起搏建立心力衰竭犬模型.假手术组植入起搏器后不起搏;起搏组和螺内酯组以220次/min快速起搏心室6周;螺内酯组起搏前1周给予螺内酯至起搏后6周.通过缝置于左、右心房的4对电极测定房颤诱发次数及持续时间,超声心动图测定心房、心室结构和功能变化,Masson染色测定心房胶原容积分数,Western blot半定量分析心房肌基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、转化生长因子-β1(TGF-β1)及血小板衍生生长因子(PDGF)蛋白含量.结果 (1)心室快速起搏6周后,起搏组犬房颤诱发率和持续时间显著增加(P<0.01),螺内酯组房颤诱发率显著降低、持续时间显著缩短(P<0.05).(2)与假手术组相比,起搏组犬左心室大容积(LVVmax)及左心房大容积(LAVmax)显著增加(P<0.01),左心房射血分数(LAEF)及左心室射血分数(LVEF)显著降低(P<0.01),螺内酯组犬LVVmax、LAVmax显著缩小(P<0.01),LAEF及LVEF显著升高(P<0.01).(3)与假手术组相比,起搏组犬心房胶原容积分数显著升高(P<0.01),TGF-β1、PDGF、MMP-9蛋白质表达量显著增加(P<0.05);与起搏组相比,螺内酯组胶原容积分数显著降低(P<0.01),TGF-β1、PDGF、MMP-9蛋白表达量显著减少(P<0.01).结论 螺内酯可以减少心力衰竭后房颤的发生,其机制可能与抑制心房肌PDGF、TGF-β表达有关.

缬沙坦与螺内酯对Goldblatt鼠左室重构的影响

缬沙坦和螺内酯对自发性高血压大鼠心肌胰岛素样生长因子-1的影响

螺内酯联合依那普利治疗对高血压患者胶原更新和血管阻力的影响

目的动脉壁细胞外基质的合成和降解紊乱是动脉粥样硬化过程的主要特征.本研究观察3种抗高血压方案下,达到同等血压控制后,循环前胶原更新标志物--Ⅲ型胶原氨基端肽(PⅢNP)的改变和血管阻力的改变.方法轻中度原发性高血压患者130例,随机分为三组,依那普利+螺内酯组(A组,44例,螺内酯20 mg/d)、依那普利组(B组,43例)、非直接肾素-血管紧张素-醛固酮系统干预治疗组(C组,43例,β受体阻断剂或钙拮抗剂),观察1年,目标血压＜130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa).比较三种治疗方案对心肌胶原更新和外周血管阻力的影响.结果各组均同等有效控制血压,在此前提下,减低血清PⅢNP的疗效[A组(2.3±0.2)μg/L比(3.8±0.2)μg/L,P＜0.05;B组(3.4±0.3)μg/L比(3.7±0.3)μg/L,P＞0.05;C组(3.9±2.0)μg/L比(3.2±1.5)μg/L,P＜0.05]和减低血管阻力[A组(1064.3±158.6)dyn·s-1·cm-5比(1358.3±212.5)dyn·s-1·cm-5;B组(1200.8±298.7)dyn·s-1·cm-5比(1394.0±181.0)dyn·s-1·cm-5;C组(1205.1±206.4)dyn·s-1·cm-5比(1579.9±574.7)dyn·s-1·cm-5,P均＜0.05],治疗效果A组优于B组,A、B两组均优于C组.结论螺内酯联合依那普利治疗比单纯依那普利治疗更好地减低血清PⅢNP,使心血管系统间质胶原沉积明显减低,并使血管阻力和顺应性改善,而且该作用不依赖于血压下降.两组均优于非直接肾素-血管紧张素-醛固酮系统干预治疗.

雷米普利联合螺内酯对心血管胶原更新影响及机制探讨

减低心肌间质重构是控制高血压心血管并发症进展的关键.神经内分泌激素异常是启动和加剧重构的重要因素,除血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)外,醛固酮主要通过促进冠状动脉小血管周膜和心肌间质纤维化,成为病理性心肌肥厚和心肌僵硬度增加的主要原因[1].本研究旨在了解高血压患者平稳有效控制血压前提下抑制AngⅡ和醛固酮对心血管系统胶原更新的影响.

螺内酯防治心力衰竭犬心房电重构和纤维化的实验研究

慢性心力衰竭(心衰)常引起严重的心房结构和电生理改变,结构改变表现为细胞外基质重构,心肌间质纤维组织增加,肌溶解和心房细胞肥大[1].心房电生理特性改变表现为,兴奋性下降,不应期增加,传导减慢和阻滞.心房结构重构和电重构是心衰时心房颤动(房颤)发生率显著增加的病理基础[2].心衰时肾素-血管紧张素-醛固酮系统表达上调,该系统激活能促进心房纤维化[3].

螺内酯抗钙调神经磷酸酶依赖的肾性高血压大鼠心肌肥厚作用机制

目的观察螺内酯抗钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)依赖的肾性高血压大鼠心肌肥厚的作用.方法 20只Wistar大鼠随机分为3组:2组采用一肾一夹模型制造肾性高血压,其中螺内酯组(n=7)予螺内酯灌胃,高血压组(n=7)予水灌胃; 假手术组(n=6)只予水灌胃.称重法测定心重比,发色底物法测CaN活性;半定量PCR测定各组心肌组织中心房利钠因子mRNA的水平,同时用免疫组织化学染色方法,观察心肌中CaN 及活化T细胞核因子的表达.结果肾性高血压大鼠经螺内酯灌胃4周,其心重比较未干预组明显降低(P<0.05),心房利钠因子 mRNA水平较手术组明显降低(P<0.05),与假手术组水平接近,心肌肥厚受到抑制,同时发现心肌中CaN活性较未干预组显著下降,免疫组化显示螺内酯干预组心肌中CaN及活化T细胞核因子表达降低.结论螺内酯抑制肾性高血压心肌肥厚的机制与其下调心肌胞浆中CaN表达及其活性有关.

醛固酮拮抗剂螺内酯在慢性心力衰竭治疗中的作用机制和应用进展

近年来对慢性心力衰竭(心衰)机制的研究逐渐深入,慢性心衰的发生、发展是一个非常复杂的过程,有多种因素参与.近年大量的研究显示,在心衰的发生、发展过程中,神经、激素系统长期过度增强是慢性心衰进行性恶化的一个重要原因.调整交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAs )是心衰治疗的关键.醛固酮拮抗剂螺内酯(又称安体舒通,spironolactone,aldactone)是继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β受体阻滞剂后第三个能降低心衰患者死亡率的药物[1].本文就醛固酮对心衰的影响,及螺内酯治疗心衰的作用机制和应用现状给予简介.

螺内酯抗CaN依赖的肾性高血压大鼠心肌肥大的研究

目的观察螺内酯(Spironolactone,Spiro)抗钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)依赖的肾性高血压大鼠心肌肥大的作用.方法20只Wistar大鼠随机分为3组:两组采用一肾一夹模型制造肾性高血压,其中spiro组(n=7)给予螺内酯灌胃,op组(n=7)予水灌胃;假手术组(sham op n=6)只给予水灌胃.称重法测定心重比,发色底物法测CaN活性;同时用免疫组织化学染色方法,观察心肌中CaN及活化T细胞核因子(nuclear factor of activatedT cell,NFAT)的表达.结果肾性高血压大鼠经螺内酯灌胃4周,其心重比较未干预组明显降低(P＜0.05),心肌肥大受到抑制,同时发现心肌中CaN活性较未干预组显著下降,免疫组化显示螺内酯干预组心肌中CaN及NFAT表达降低.结论螺内酯抑制肾性高血压心肌肥大的机制与其下调心肌胞浆中CaN表达及其活性有关.

急性心肌梗死后螺内酯干预对左室重构的影响

目的探讨急性心肌梗死(AMI)患者应用螺内酯干预对于左室重构(LVRM)的影响.方法 4家医院共入选AMI患者88例,采用多中心、随机、对照的方法,对46例AMI患者在常规治疗的基础上加用螺内酯40 mg/d(螺内酯组),对照组(n=42)常规治疗.在6个月干预期内检测两组血清Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢNP)、脑钠肽(BNP)及超声心动图,以评价左室纤维化、左室功能和左室容积.结果 88例中,急性前壁心肌梗死患者43例,螺内酯组23例、对照组20例;急性下壁心肌梗死患者45例,螺内酯组23例、对照组22例.急性前壁心肌梗死组在治疗3、6个月时螺内酯组与对照组相比,血清PⅢNP和BNP明显降低[PⅢNP分别为(260.2±59.9 )ng/L比(328.0±70.3) ng/L, P=0.001, (197.1±46.3) ng/L 比(266.7±52.4)ng/L, P <0.001 ,BNP分别为(347.4±84.0) ng/L 比(430.1±62.9)ng/L, P <0.001, (243.7±79.7) ng/L 比(334.6±62.8) ng/L, P <0.001].治疗6个月时螺内酯组较对照组左室舒张末期内径、左室收缩末期内径明显降低[分别为(51.0±5.5)mm比(55.6±4.5)mm, P =0.005, (35.7±4.6)mm比(39.1±5.6)mm, P =0.046].急性下壁心肌梗死组在治疗6个月时螺内酯组与对照组相比血清PⅢNP、BNP水平无统计学意义,(P >0.05),并且左室内径及左室射血分数方面差异也无统计学意义(P >0.05).结论急性前壁心肌梗死组在常规治疗的基础上联合应用小剂量(40 mg/d)的螺内酯,可进一步抑制左室的扩张和纤维化,防止左室重构的发生;而在急性下壁心肌梗死组对于防止左室重构方面未见显著影响.

心力衰竭的醛固酮逃逸现象及螺内酯干预

慢性充血性心力衰竭(心衰)采用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗时,血浆醛固酮在短期下降,长期治疗时仍可增高,即出现醛固酮"逃逸"(escape)现象.本研究观察心衰患者在ACEI治疗过程中醛固酮逃逸现象的发生以及醛固酮拮抗剂螺内酯(spironolactone)对该现象的干预.

螺内酯治疗心力衰竭伴慢性心房颤动患者的临床疗效

目的 探讨使用螺内酯对心衰伴慢性心房颤动患者进行治疗的临床效果.方法 随机选取2014年3月~2016年11月期间在本院接受治疗的200例心衰伴慢性心房颤动患者分为对照组(n=100)、观察组(n=100).对照组给予常规内科药物治疗,观察组加用螺内酯,观察两组疗效.结果 观察组心功能改善程度、NT-proBNP下降程度均显著大于对照组.结论 在常规治疗基础上加用螺内酯对心力衰竭伴慢性心房颤动患者进行治疗,可有效延缓患者心衰速度,病情控制效果更加理想.

急性心肌梗死患者早期应用螺内酯对心肌重构的影响分析

目的：探究急性心肌梗死患者早期应用螺内酯对心肌重构的影响。方法选取我院2013年5月～2015年2月收治的心肌梗死100例作为研究对象，随机分为对照组和实验组，各50例。对照组采用常规治疗，实验组在常规治疗的基础上应用螺内酯治疗，对比两组患者治疗前与治疗6个月后心脏重构各相关指标的差异。结果治疗6个月后，两组每搏输出量（SV）、左心室射血分数（LVEF）、左心房内径（LA）、左心室质量指数（LVMI）、心输出量（CO）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩（LVEsV）、室间隔舒张期厚度（IVSd）、舒张末容量（LVEdV）、左心室后壁舒张期厚度（LVPWd）比较差异有统计学意义（P＜0.05），两组心脏重构指标比较差异有统计学意义(P＜0.05)。实验组血镁、血钾以及血肌酐含量高于对照组（P＜0.05），但在正常范围内。结论急性心肌梗死患者早期应用螺内酯可以有效防止心肌重构，且不会导致患者体内血镁、血钾以及血肌酐含量严重升高，螺内酯可以预防心肌重构，值得临床推广应用。

探析琥珀酸美托洛尔依那普利和螺内酯联合治疗风湿性心脏病慢性心衰的有效性

目的 探析琥珀酸美托洛尔、依那普利以及螺内酯三药联合治疗风湿性心脏病慢性心衰的有效性.方法 选取2015年2月～2016年1月我院收治的风湿性心脏病慢性心衰患者30例作为研究对象,将其随机分成对照组和观察组,各15例.两组患者入院后均进行常规治疗,对照组患者在此基础上使用依那普利与螺内酯进行治疗,观察组患者在对照组患者的治疗基础上增加琥珀酸美托洛尔缓释片进行治疗.观察两组患者治疗前后超声心电图各指标的变化情况.结果 观察组患者治疗后超声心电图各项指标均优于对照组,差异有统计学意义(P＜ 0.05).结论 琥珀酸美托洛尔、依那普利以及螺内酯三药联合治疗风湿性心脏病慢性心衰的疗效较好.

螺内酯联合辛伐他汀治疗持续性房颤体会

目的：观察醛固酮受体拮抗剂螺内酯与辛伐他汀治疗持续性心房颤动的疗效。方法选择持续性房颤胺碘酮复律后病例16例，随机分为两组，实验组口服胺碘酮0.2 g，1次/d+螺内酯40 mg，1次/d +辛伐他汀20 mg，1次/晚，对照组口服胺碘酮0.2 g，1次/d。随访2年，观察房颤转复后2年复发率。结果治疗后口服螺内酯+辛伐他汀复发率组复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论螺内酯联合辛伐他汀可以减少持续性房颤的复发率。