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心房肌基质金属蛋白酶及其抑制剂、凋亡相关基因表达改变与增龄性心房颤动关系的研究
目的：本研究目的是为论证在增龄性心房颤动（房颤）时基质金属蛋白酶-9链（MMP-9）与基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）、抗凋亡基因（BCL-2）与促凋亡基因（BAX）的表达改变是否与心房结构重构有关，以期为增龄性房颤的发病机制及药物干预提供可能的策略与思路。
方法：通过持续快速心房起搏建立慢性房颤犬模型，用实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）和蛋白免疫印迹（Western blot）方法检测4组犬（成年窦性心律犬，老年窦性心律犬，成年慢性房颤犬，老年慢性房颤犬各7只） MMP-9与TIMP-1、BCL-2与BAX在mRNA和蛋白质表达水平变化。应用光镜、电镜及TUNEL法分别检测细胞结构重构和细胞凋亡。
结果：与成年窦性心律犬比较，老年犬MMP-9和BAX在mRNA和蛋白质的表达均显著地增高（P<0.05），而TIMP-1和BCL-2的表达均显著地下降（P<0.05）；与窦性心律犬比较，房颤犬MMP-9和BAX表达水平均显现出有意义的上调趋势（P<0.05），尤其是老年房颤犬为明显；TIMP-1和BCL-2表达水平均显现出有意义的下调趋势（P<0.05），尤其是老年房颤犬为明显。伴随老龄与房颤，犬心肌纤维化程度、细胞超微结构及凋亡指数均显现出有统计学意义的改变。
结论：伴随增龄与房颤而显现的MMP-9与TIMP-1，BCL-2与BAX改变可能是增龄性房颤心房重构的分子机制之一。 -
炎症与房颤结构重构的关系研究
心房重构,特别是结构重构是房颤发生和发展的核心环节.主要表现为心房肌肥厚、扩大、纤维化.研究表明炎症可能参与了房颤的发生.本文拟探讨炎症对心房结构重构及房颤发生的作用.
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解整合素-金属蛋白酶/整合素β1基因表达改变在心房颤动中的变化
心房颤动(房颤)是临床上常见的心律失常,随着研究的深入,越来越多的证据表明心房结构重构尤其是心肌间质重构在房颤的发生和维持中起到了关键作用[1,2].作为细胞外基质代谢调节因素之一的解整合素-金属蛋白酶(ADAM)/整合素系统的作用不容忽视.因而,本研究探讨慢性房颤时心房肌ADAM 15/ 整合素β1基因表达的改变及其与心房结构重构的关系.
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心房颤动发病机制研究十年回顾
近十年对心房颤动(房颤)发病机制的研究主要集中在以下3个方面:(1)对3大经典机制的再认识;(2)对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构的认识;(3)对房颤基因机制的认识.
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慢性间歇缺氧对大鼠心房结构重构的影响
目的 通过建立慢性间歇缺氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)大鼠实验模型,探讨CIH对大鼠心房结构重构的影响及其相关的纤维化信号传导通路.方法 15只健康雄性 SD大鼠,分为对照组(n=4)、CIH组(n=6)和 CIH+依那普利(enalapril,EN)组(n=5).CIH组和CIH+EN组给予每日间歇缺氧5 h处理,连续间歇缺氧3周,CIH+EN组每日缺氧前给予依那普利10 mg· kg-1·d-1灌胃,CIH组和对照组给予等量生理盐水灌胃.3周后,取大鼠心房肌组织,HE染色法观察大鼠心房肌组织的病理变化;Masson染色法计算心房胶原容积分数(CVF),评价大鼠心房肌组织胶原纤维增生情况.免疫组化染色法检测大鼠心房肌组织细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK1/2)和核转录因子kappa B(NF-κB)的蛋白表达水平.结果 ①CIH组导致大鼠心房肌组织细胞核大小不均,排列紊乱,心肌间隙增大,CIH+EN组上述改变明显减轻;②CIH组大鼠心房肌组织CVF较对照组明显增大[(12.80%±4.96%)对(2.04%±0.63%)P<0.05],CIH+EN组较CIH组纤维化程度明显减轻[(12.80%±4.96%)对(5.26%±1.35%),P<0.05];③免疫组化结果显示,与对照组相比,CIH组大鼠心房肌ERK1/2[(0.43±0.02)对(0.36±0.04)]、p-ERK1/2[(0.41±0.03)对(0.31± 0.02)]和NF-κB[(0.35±0.03)对(0.26±0.03)]的蛋白表达水平均明显升高(P<0.05);CIH+EN组较CIH组ERK1/2[(0.43±0.02)对(0.39±0.03)]、p-ERK1/2[(0.41±0.03)对(0.36±0.04)]的表达减少(P<0.05).结论 CIH可引起心房纤维化而发生心房的结构重构,ERK和NF-κB信号传导通路可能参与心房结构性重构的调控,RAAS阻滞剂可减轻心房结构重构,这可能与其抑制ERK信号通路有关.
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心房颤动患者心房组织血管紧张素Ⅱ受体表达及血管紧张素转换酶抑制剂干预的初步研究
目的探讨心房颤动(房颤)患者心房组织血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体基因转录和蛋白表达的变化以及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)干预的影响.方法45例心脏外科手术患者,其中窦性心律和房颤患者各12例,应用低剂量ACEI的窦性心律和房颤患者分别为9例和12例.取右心耳组织通过逆转录-聚合酶链反应和免疫组织化学技术测量血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)和血管紧张素Ⅱ2型受体(AT2)mRNA和蛋白的相对表达量.结果窦性心律和房颤患者之间的心房组织AT1和AT2mRNA表达量差异无统计学意义;房颤患者心房组织AT1蛋白表达量明显低于窦性心律患者(2.63±1.00 vs 4.64±1.48,P＜0.001),AT2蛋白表达量明显高于窦性心律患者(6.20±2.17 vs 3.72±0.88,P＜0.05);应用低剂量ACEI的窦性心律和房颤患者分别与未应用ACEI的窦性心律和房颤患者相比,AT1和AT2的mRNA和蛋白表达量差异无统计学意义.结论房颤时AT1蛋白表达下调,AT2蛋白表达上调,相应的mRNA表达水平差异无统计学意义,提示肾素-血管紧张素系统参与了房颤的心房结构重构;低剂量ACEI不能逆转房颤AngⅡ受体重构.
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螺内酯防治心力衰竭犬心房电重构和纤维化的实验研究
慢性心力衰竭(心衰)常引起严重的心房结构和电生理改变,结构改变表现为细胞外基质重构,心肌间质纤维组织增加,肌溶解和心房细胞肥大[1].心房电生理特性改变表现为,兴奋性下降,不应期增加,传导减慢和阻滞.心房结构重构和电重构是心衰时心房颤动(房颤)发生率显著增加的病理基础[2].心衰时肾素-血管紧张素-醛固酮系统表达上调,该系统激活能促进心房纤维化[3].
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缬沙坦减少心房颤动复发及延缓心房结构重构的临床观察
目的评价缬沙坦联合小剂量胺碘酮对阵发性房颤患者的房颤复发、左心房内径(LAD)、P波离散度(Pd)及P波大时限(Pmax)的影响.方法将76例阵发性房颤患者随机分为试验组(缬沙坦+胺碘酮)和对照组(安慰剂+胺碘酮),共治疗18个月.如出现症状性房颤发作,立即与医生联系,并尽快描记心电图.计算两组治疗前和治疗后6、12、18个月的房颤负荷、Pmax、Pd和LAD.结果 18个月随访中,对照组共有15例(41%)发生心电图证实的房颤发作,而试验组为6例(16%),两组比较差异显著(P＜0.01).治疗前及治疗后6个月,两组患者房颤负荷无显著差异,但治疗后12个月和18个月,试验组患者的房颤负荷显著低于对照组.治疗前两组患者Pmax、Pd均无显著性差异,治疗后6、12、18个月治疗组的Pmax、Pd均明显低于对照组.两组患者LAD在治疗前及治疗后6个月内无显著差异,治疗后12、18个月对照组LAD显著大于试验组.结论缬沙坦与胺碘酮联合治疗阵发性房颤较单用胺碘酮能更有效地减少复发,这种效应可能与血管紧张素受体(ARB)改善心房结构重构有关.
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TGF-β1信号通路在瓣膜病合并房颤患者心房中的表达变化及意义
目的 观察风湿性心脏瓣膜病合并房颤患者右心房组织中转化生长因子β1(TGF-β1)及Smad3的表达变化,探讨TGF-β1信号通路在房颤心房结构重构中的意义.方法 2009年10月-2010年5月40例接受单纯二尖瓣置换术的风心病患者,根据病史和术前心电图记录分为慢性房颤组(AF组,n=28)和窦性心律组(SR组,n=12).术前心脏彩超测定各心腔大小并评价心功能.术中取右心房组织,行Masson及天狼猩红苦味酸染色,观察纤维化情况并计算胶原容积分数(CVF),采用实时荧光定量PCR和Westem blotting检测右心房组织中TGF-β1、Smad3的mRNA及蛋白表达情况.结果 与SR组相比,AF组右心房组织胶原纤维增生明显,TGF-β1、Smad3 mRNA及蛋白表达均显著增高(P＜0.05).AF组中右心房组织TGF-β1 mRNA及蛋白表达水平均与胶原容积分数呈正相关,相关系数r分别为0.584(P=0.010)和0.671(P=0.024).AF组TGF-β1与Smad3的表达在mRNA及蛋白水平均呈正相关(r=0.634,P=0.020;r=0.757,P=0.003).结论 房颤时发生以心房纤维化改变为主的心房结构重构；TGF-β1/Smad途径可能参与了房颤患者心房结构重构进程,与房颤的发生和维持有关.
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ACEI与胺碘酮联用转复心房颤动并维持窦性心律的临床观察
胺碘酮是心房颤动(房颤)转复和维持窦性心律的常用药物,但即使长期口服胺碘酮,也有很多患者再次发作房颤.近年来有研究发现肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)与房颤的发生有密切关系[1-2],但作用机制不明,推测与其促进心房重构,特别是心房结构重构有关[3].
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微小RNA与心房颤动中心房重构关系的研究进展
心房颤动（简称房颤）是临床上常见的持续性心律失常之一，有着很高的发病率和病死率，给人们带来了沉重的社会和经济负担。房颤的发病机制十分复杂，目前认为心房结构重构、电重构、钙离子稳态失调、氧化应激及炎症反应等一系列病理生理改变参与了房颤的发生与发展，其中关于心房的结构重构和电重构是研究人员关注的重点。近年来随着分子生物学的飞速发展，研究人员开始关注微小RNA （microRNA，miRNA）在房颤发病机制中发挥的作用，已有越来越多的研究表明miRNA参与到了心房的结构重构和电重构中。我们就目前miRNA与房颤心房重构的研究进展做以下综述。
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心房结构重构与心房颤动
房颤是临床常见的心律失常之一.Feinberg等[1]对全球4个主要人群的流行病学调查结果显示,房颤发生率随年龄的增加而增加.中国一项来源于29 079例30～85岁患者的房颤流行病学调查显示,房颤患病率为0.77％,标准化率为0.61％,年龄分组显示患病率有随年龄增加的趋势[2].随着人口老龄化的发展,房颤的患病率必将不断攀升.然而房颤的确切发病机制并不十分清楚,临床治疗效果仍不理想.因此,从房颤的发生及维持机制方面入手,寻找预防和治疗房颤的新方法、新手段势在必行.
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心房颤动患者心房肌组织AT1-R、AT2-R mRNA的表达及研究
目的:分析血管紧张素Ⅱ受体1型(AT1-R)和受体2型(AT2-R)mRNA在心房颤动心房肌组织中的表达情况,并探讨其与心房结构重构的关系.方法:38例因心脏疾患住院接受开胸手术的患者,男18例,女20例,平均年龄(51.97±13.87)岁(18～77岁),分为3组:窦性心律组(SR组,11例),阵发性心房颤动组(pAF组,心房颤动持续时间小于6个月,13例),慢性心房颤动组(cAF组,心房颤动持续时间大于6个月,14例).半定量聚合酶链式反应技术测定AT1-RmRNA、AT2-RmRNA和免疫组织化学技术测定AT1-R受体蛋白在心房肌组织中的表达情况.结果:与SR组和pAF组相比,cAF组患者的平均左心房直径明显增大(P＜0.01),左心室射血分数降低(P＜0.05);心房肌组织中AT1-RmRNA表达明显下调(P＜0.01～0.05),AT2-R mRNA表达明显上调(P＜0.05).AT1-R mRNA表达与左心房直径负相关(P＜0.005);AT2-R mRNA表达与左心房直径正相关,与左心室射血分数负相关.AT1-R蛋白阳性染色在SR组主要见于细胞膜,在cAF组患者主要见于成纤维细胞和血管平滑肌细胞.结论:cAF时,AT1-RmRNA表达下调,AT2-R mR-NA表达上调,说明存在组织肾素-血管紧张素系统(RAS)激活,RAS可能是通过促进心房结构重构形成,从而影响心房颤动的发生.
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心房颤动患者心房结构重构与MMP-1、MMP-9及其抑制剂-1的相关性研究
目的：研究心房颤动(房颤)患者心房组织基质金属蛋白酶-1(MMP-1)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及其抑制剂-1(TIMP-1)，与心房结构重构(Atrial structural remodeling，ASR)的关系。方法：从2011年2月～2013年2月，取我院32例风湿型心脏病接受换瓣手术者左心耳标本分为三组。即窦性心律组(RSR，10例)；阵发性房颤组(PAF，10例)；持续性房颤组(CAF，12例)。以RT-PCR技术检测心房组织中MMP-1、MMP-9和TIMP-1 mRNA水平。以免疫组化法对MMP-1、MMP-9和TIMP-1蛋白质表达半定量分析。结果：CAF组的MMP-9蛋白水平和Lad及DAF均呈正相关(r=0.684，0.835，均P＜0.05)。TIMP-1蛋白水平和Lad及DAF均呈负相关(r=-0.568，-0.646，均P＜0.05)。MMP-9和TIMP-1蛋白水平呈负相关(r=-0.823，P＜0.05)。CAF组的MMP-9mRNA水平和Lvd及DAF均呈正相关(r=0.601，0.793，均P＜0.05)。TIMP-1mRNA水平和Lvd及DAF均呈负相关(r=-0.685，-0.573，均P＜0.05)。从而MMP-9和TIMP-1mRNA的表达呈负相关(r=-0.743，P＜0.05)。结论：房颤病患心房组织中MMP-1、MMP-9和TIMP-1表达改变与心房结构重有关。
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血管紧张素Ⅱ受体1、2,醛固酮合成酶与房颤心房结构重构的关系
目的 分析心房颤动(房颤)时心房肌组织醛固酮合成酶(CYP11B2),血管紧张素Ⅱ受体1、2(AT1、2-R)的变化与心房结构重构的关系.方法 选择38例因心脏疾患需行外科手术的患者.按有无房颤病史分为3组,窦性心律组(SR,11例),阵发性房颤组(pAF,13例,房颤持续时间＜6个月),持续房颤组(cAF,14例,房颤持续时间＞6个月).在非体外循环手术过程中切取右心耳组织约500 mg(持续房颤患者中有8例同时切取了左心耳组织500 mg).采用聚合酶链反应测定心房肌组织AT1-R、AT2-R、CYP11B2的表达,免疫组织化学观察AT1-R蛋白的分布.结果 cAF组平均左房直径明显大于SR和pAF组(5.8 cm±0.6 cm,3.3 cm±0.4 cm;4.2 cm±0.7 cm,P＜0.01).cAF组的AT1-R mRNA表达水平比SR组明显降低(1.03±0.04和1.35±0.09,P＜0.01).AT2-R的mRNA表达水平比SR组明显上调(1.16±0.16和0.90±0.10,P＜0.05).CYP11B2的mRNA表达cAF组与pAF组比SR组均明显增强(P＜0.05～0.01).结论 AT1-R mRNA表达下调是对组织血管紧张素Ⅱ的过度反应,AT2-R mRNA表达上调是对心房结构重构的适应和代偿反应.心房肌组织中的CYP11B2 mRNA表达增加.提示醛固酮可能参与了房颤患者的心房重构过程.
关键词： 肾素-血管紧张素系统 心房颤动 心房结构重构 醛固酮合成酶 -
肾素-血管紧张素系统抑制剂在高血压伴阵发性房颤中作用的研究进展
房颤是临床上常见的心律失常之一，且呈逐年上升趋势。据统计，每6个卒中患者中就有1例房颤患者，明显影响患者的生活质量。因此积极预防房颤的发生极为重要。现研究发现心房的电重构和结构重构是房颤得以发生极持续的必要条件，而肾素-血管紧张素系统在心房重构中起着重要作用。肾素-血管紧张素系统抑制剂可减少心房在持续高频电刺激后心肌 AERP 的持续缩短，保证正常的不应期频率适应机制，从而避免了心房重构的发生。为房颤的防治提供了一种新的选择。
关键词： 心房颤动 高血压 肾素-血管紧张素系统 心房电重构 心房结构重构 -
血管紧张素受体拮抗剂对心房重构影响的研究进展
心房颤动(AF)是常见的心律失常之一,研究显示,AF是一种自我延续性心律失常,其中的主要机制是AF引起了心房电重构和结构重构.血管紧张素受体拮抗剂(ARB),目前已广泛应用于治疗冠心病、高血压、充血性心力衰竭等疾病,其对心脏血管重构影响的研究已被证实.笔者就近年有关ARB对心房重构影响的研究进展概述如下.
关键词： 血管紧张素受体拮抗剂 心房电重构 心房结构重构 心房颤动 -
糖尿病心房重构的研究进展
心房颤动(房颤)是临床上常见的心律失常之一,其发生率随年龄增长而增加,可导致脑卒中[1-3]、心力衰竭 (心衰)[4],使患者病死率增加2倍.糖尿病是房颤发生的独立危险因素[5],但其机制尚不明确.心房结构重构、电重构、神经重构可能参与房颤的发生发展.结合本课题组的前期工作,对近年来糖尿病心房重构研究进展综述如下.
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C57 BL／6小鼠 PD-1基因敲除后心房肌细胞氧化应激水平和心房结构重构研究
目的： PD-1基因敲除后会激活T细胞并提高机体炎症水平并可能影响机体氧化应激水平，本研究旨在观察C57 BL/6小鼠在PD-1基因敲除后心房细胞氧化应激水平变化及其对小鼠心房结构重构的影响。方法我们同时对两组动物进行了观察：C57BL/6小鼠和C57BL/6-PD-1-/-小鼠。对比观察两组心房肌细胞氧化应激水平和心房肌心肌纤维化水平。结果和对照组相比较，C57 BL/6-PD-1-/-小鼠心房肌细胞细胞内活性氧水平明显升高，同时心房肌Masson染色显示基因敲除后心房肌出现了纤维化，而对照组没有出现。结论 PD-1基因敲除后出现心房肌细胞活性氧水平的升高并导致了C57 BL/6小鼠的心房结构重构。
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N-3不饱和脂肪酸对C57BL/6PD-1基因敲除小鼠心房结构重构的影响
目的 观察N-3不饱和脂肪酸饲养对C57BL/6-PD-1-/-小鼠心房细胞氧化应激水平变化及心房结构重构的影响.方法 流式细胞仪检测心房肌细胞活性氧,比较C57BL/6小鼠、C57 BL/6-PD-1-/-小鼠和、N-3不饱和脂肪酸饲养的C57BL/6-PD-1-/-小鼠(每组10只,雄性,6-8周龄)的心房肌细胞氧化应激水平,Masson染色检测心房肌纤维化水平,电子天平称重检测心脏/体质量比值变化. 结果 与C57BL/6小鼠比较,C57BL/6-PD-1-/-小鼠心房肌细胞细胞内活性氧水平明显升高(P＜0.05),心房肌Masson染色显示基因敲除后心房肌出现了明显纤维化、心脏/体质量比值明显升高(P ＜0.001),N-3不饱和脂肪酸饲养后的C57BL/6-PD-1-/-小鼠心房肌细胞内活性氧水平(P＜0.05)及心房肌纤维化、心脏/体质量比值(P＜0.01)升高趋势得到明显遏制. 结论 PD-1基因敲除C57 BL/6小鼠的心房肌细胞活性氧水平升高,同时出现了的心房结构重构,N-3不饱和脂肪酸饲养能够遏制这种变化趋势.
