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犬股动脉支架植入术后内膜增生与中膜损伤的关系
血管支架术后再狭窄的发生是一个多因素参与的复杂过程,其中球囊扩张、支架释放造成内弹力板断裂、中膜平滑肌损伤,继而血栓形成,炎性反应,生长因子释放,中层平滑肌细胞迁移、增生,终新生内膜形成为其主要机制[1].
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血小板衍生生长因子BB激活细胞外信号调节激酶1/2参与血管新生内膜形成
目的 血小板衍生生长因子BB (PDGF-BB)是介导血管新生内膜形成重要的生长因子之一,本研究探讨PDGF-BB激活细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)参与血管新生内膜的形成.方法 在整体实验上,将24只250 g健康雄性SD大鼠分为3组:A组为假手术组;B组为颈动脉球囊损伤组;C组为颈动脉球囊损伤干预组(ERK1/2抑制剂PD98059).建立颈动脉球囊损伤模型后,经血管外膜途径局部给予PD98059抑制ERK1/2激活,苏木精-伊红(HE)染色分析损伤血管形态学变化,免疫荧光检测巨噬细胞浸润.原代培养外膜成纤维细胞,Western blot检测细胞ERK1/2的激活,划痕实验观察细胞迁移变化.结果 损伤组新生内膜面积和内膜中膜比大于干预组[(0.149±0.012)比(0.077土0.021)mm2,1.137±0.088比0.682±0.141,均P<0.01].损伤组管腔面积小于干预组[(0.249±0.021)比(0.314土0.016)mm2,P<0.05].同时,PD98059能明显改善新生内膜形成,伴随巨噬细胞浸润明显减少.20 μg/L PDGF-BB瞬时激活ERK1/2在5 min时磷酸化ERK1/2表达高,并且ERK1/2的激活能够被PD98059所抑制.PD98059也抑制PDGF-BB促进外膜成纤维细胞的迁移.结论 经外膜干预ERK1/2激活可以改善损伤诱导的新生内膜形成,可能是通过抑制PDGF-BB介导的外膜成纤维细胞的迁移.
关键词: 外膜成纤维细胞 新生内膜形成 细胞外信号调节激酶1/2 -
阿托伐他汀减轻大鼠颈动脉损伤后组织蛋白酶S表达的影响
背景 新生内膜形成是动脉粥样硬化、再狭窄等血管病理改变时的重要特征.阿托伐他汀能否通过抑制参与血管生成的组织蛋白酶S(Cathepsin S,Cat S)及核转录因子κB(NF-κB)表达减轻新生内膜形成目前尚不清楚.目的 观察阿托伐他汀对大鼠颈动脉球囊损伤后Cat S及NF-κB表达的影响.方法 24只雄性SD大鼠分为正常对照组(n=8)、手术组(n=8)和阿托伐他汀组(n=8),手术组和阿托伐他汀组行左侧颈动脉球囊损伤.阿托伐他汀组予阿托伐他汀10mg/(kg·d).实验前后测定血清白细胞介素1β(IL-1β)变化,28 d后大鼠处死行病理形态学检查.检测各组Cat S和NF-κB表达.结果 与手术组比较,阿托伐他汀组大鼠颈动脉内膜面积和内膜/中膜面积(1/M)比值明显减少[内膜面积:(148.6±8.8)×103比(64.8±5.1)×103 μm2;I/M:(2.1±0.2)比(0.9±0.1),均P<0.01].与手术组比较,阿托伐他汀组Cat S表达和NF-κB评分也明显减少[Cat S mRNA:(0.804±0.07)比(0.50±0.04);Cat S评分:(15.3±1.4)比(8.5±0.7);NF-κB评分:(12.5±1.3)比(6.7±0.5),均P<0.01].内膜面积与Cat S和NF-κB表达呈正相关(P<0.05).结论 阿托伐他汀可能通过抑制NF-κB使Cat S表达减少,减轻颈动脉球囊损伤后新生内膜形成.
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血管平滑肌细胞迁移的调控机制
现今认为血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMC)的增殖是动脉粥样硬化发展和气囊血管成型术后(PCI)再狭窄的一个关键因素,而增殖的平滑肌细胞由血管中层向内膜的迁移是内膜增厚的一个重要机制.VSMC迁移的结果可导致内膜中VSMC的大量积聚和结缔组织的形成,进而促进新生内膜形成和动脉粥样硬化[1].
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Notch1信号途径与血管损伤修复
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)等血管损伤性疾病病理变化主要表现为血管损伤处内皮再生延迟及平滑肌细胞(smooth muscle cell,SMC)过度增生,导致新生内膜形成,引起血管的管腔狭窄,是造成心肌梗死、卒中等疾病的重要原因.探索有效促进损伤血管内皮冉生和抑制新内膜增生措施,并深入认识其调节机制一直是血管损伤性疾病研究的热点.血管损伤修复调节是一极为复杂的生命活动过程,迄今有关详细机制的认识尚不够系统深入.近年来的研究表明,Notch信号在血管损伤后修复过程中发挥了重要调节作用[1],相对于该信号系统中的其他途径,文献对于Notch1信号通路调节作用的认识相对较为深入.基于近年的文献报道,我们对Notch1信号调节损伤血管修复作用进行一初步总结.
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药物洗脱支架再狭窄
药物洗脱支架(drug eluting stent,DES)通过在冠状动脉局部持续缓慢释放抗增殖药物来抑制新生内膜形成.与金属裸支架(bare metal stent,BMS)相比,DES再狭窄发生率由20%~30%降至10%以下.但是,一方面,近年世界范围内年经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)总量呈持续上涨趋势.
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腺病毒介导小窝蛋白-1转染抑制大鼠颈动脉球囊损伤后新生内膜形成
目的:探讨小窝蛋白-1(caveolin-1)在大鼠颈动脉球囊损伤后新生内膜形成中的作用和相关机制。
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血管外膜及其成纤维细胞在血管增殖性病变中的作用
血管增殖性病变导致的血管损伤和重塑是血管内膜损伤后再狭窄、动脉粥样硬化等多种心血管疾病发病的共同病理基础.有充足的证据表明,血管内皮细胞(VEC)、血管平滑肌细胞(VSMC)、血管外膜成纤维细胞(AF)、其他血管壁细胞和基质均参与血管增殖性病变.20年以来,人们把血管内膜作为研究的重点.传统的观点认为,处于血管外层的血管外膜只对血管起支持和营养作用[1,2].越来越多的证据表明,AF是血管新生内膜形成、不良血管重塑和血管再狭窄的病理基础.
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血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白抑制血管平滑肌细胞增殖和血管内膜增生机制的研究
目的:探讨血管紧张素II(Ang II)1型受体相关蛋白(ATRAP)通过Ang II 1型受体(AT1R)调节血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖及血管内膜增生的作用机制。方法将ATRAP cDNA转至pcDNA3载体,然后转染至来源于成年SD大鼠胸主动脉的VSMCs。VSMCs 内DNA合成,细胞外信号调控激酶(ERK)及ERK磷酸化的表达分别通过3H胸腺嘧啶核苷的合成和Western blot方法检测。利用球囊损伤血管的模型,观察转染和未转染ATRAP cDNA的12周雄性SD大鼠的血管形态学变化。结果在Ang II刺激VSMCs 48h后,ATRAP过表达可以抑制Ang II诱导的3H胸腺嘧啶核苷的合成(P<0.05)。在VSMCs内,Ang II的刺激增加了ERK的磷酸化,大约60min达到峰值。ATRAP的过表达使磷酸化ERK的活性显著降低(P<0.05),并明显抑制了损伤动脉的新生内膜增生。结论 AT1受体介导的ERK活性在Ang II调节的VSMCs增殖中起重要作用。ATRAP对VSMCs增殖和新生内膜形成的抑制作用可能是由于其干扰AT1受体介导的ERK活性。目的探讨血管紧张素II(Ang II)1型受体相关蛋白(ATRAP)通过Ang II 1型受体(AT1R)调节血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖及血管内膜增生的作用机制。方法将ATRAP cDNA转至pcDNA3载体,然后转染至来源于成年SD大鼠胸主动脉的VSMCs。VSMCs 内DNA合成,细胞外信号调控激酶(ERK)及ERK磷酸化的表达分别通过3H胸腺嘧啶核苷的合成和Western blot方法检测。利用球囊损伤血管的模型,观察转染和未转染ATRAP cDNA的12周雄性SD大鼠的血管形态学变化。结果在Ang II刺激VSMCs 48h后,ATRAP过表达可以抑制Ang II诱导的3H胸腺嘧啶核苷的合成(P<0.05)。在VSMCs内,Ang II的刺激增加了ERK的磷酸化,大约60min达到峰值。ATRAP的过表达使磷酸化ERK的活性显著降低(P<0.05),并明显抑制了损伤动脉的新生内膜增生。结论 AT1受体介导的ERK活性在Ang II调节的VSMCs增殖中起重要作用。ATRAP对VSMCs增殖和新生内膜形成的抑制作用可能是由于其干扰AT1受体介导的ERK活性。
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罗格列酮对大鼠血管再狭窄的影响及其发生机制
经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)术后再狭窄的预防和治疗问题是心血管领域的研究热点和难点.再狭窄的实质是局部血管损伤后的一种过度修复反应,其中血管中膜层平滑肌细胞大量增殖并迁移至内膜及随后细胞外基质(ECM)的积累是再狭窄的关键环节.本研究旨在探讨过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR-γ)合成型配体罗格列酮(RSG)对球囊损伤大鼠颈总动脉再狭窄模型新生内膜形成的影响,并进一步分析其可能涉及的分子机制,为PTCA术后再狭窄的防治提供新的思路.
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罗格列酮对大鼠血管再狭窄的影响及其发生机制
经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)术后再狭窄的预防和治疗问题是心血管领域的研究热点和难点.再狭窄的实质是局部血管损伤后的一种过度修复反应,其中血管中膜层平滑肌细胞大量增殖并迁移至内膜及随后细胞外基质(ECM)的积累是再狭窄的关键环节.本研究旨在探讨过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR-γ)合成型配体罗格列酮(RSG)对球囊损伤大鼠颈总动脉再狭窄模型新生内膜形成的影响,并进一步分析其可能涉及的分子机制,为PTCA术后再狭窄的防治提供新的思路.
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细胞周期调控机制与血管增殖性疾病的防治
随着社会的老龄化,血管增殖性疾病如动脉粥样硬化、经皮穿刺冠状动脉内血管成形术后再狭窄以及搭桥术后新生内膜形成等发病率逐年升高,已成为严重危害人类健康的主要疾病.这类疾病的治疗一直是困绕临床的难题,虽然不断开发阻断增殖的新药物,并采用了以药物为主的综合疗法,但效果仍不尽人意.近年来国内外研究人员将研究的重点转移到探讨增殖疾病的发病机理上,试图由此找到防止或阻断细胞增殖的新方法.大量实验已证实,细胞的异常增殖在血管增殖性疾病的发生发展过程中有着非常重要的作用,因而对增殖过程中起关键作用的细胞增殖调控机制的研究,将为增殖性疾病的治疗提供新的方向.
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降钙素基因相关肽对颈动脉球囊介入损伤后大鼠新生内膜形成的影响
目的 探讨降钙素基因相关肽(CGRP)对颈动脉球囊介入损伤后大鼠新生内膜形成的影响.方法 采用雄性SD大鼠建立颈总动脉球囊损伤模型,将60只模型大鼠随机分为对照组,低剂量CGRP(CGRP-L)组和高剂量CGRP(CGRP-H)组.CGRP-L组和CGRP-H组于球囊损伤后每天腹腔注射50、100μg/kg CGRP,而对照组于球囊损伤后每天腹腔注射等体积生理盐水.采用流式细胞术检测内皮祖细胞(EPC)动员情况,酶联免疫吸附法检测外周血中促血管修复因子[血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、基质细胞衍生因子(SDF)-1和碱性成纤维因子(bF-GF]及血清内皮素(ET)-1水平,分光光度法检测血清一氧化氮(N0)水平,HE染色观察颈动脉在球囊损伤后的形态学变化及内膜增生情况.结果 CGRP-L组和CGRP-H组外周血中CD34和VEGF受体共同标记的EPC动员比例分别为(15.26±2.70)%和(23.55±3.92)%,均高于对照组的(7.12±1.14)%(P<0.05);与对照组相比,CGRP-L处理后的VEGF、SDF-1、bFGF、EGF及NO水平均升高,ET-1水平降低,且内膜面积、中膜面积及两者比值均降氐(P<0.05);CGRP-H组的以上指标均优于CGRP-L组(P<0.05).结论 CGRP可抑制颈动脉球囊介入损伤后大鼠新生内膜形成,可通过促进EPC动员及升高外周血促血管修复因子辅助内皮损伤修复.
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骨桥蛋白与心血管系统疾病
骨桥蛋白是一种内分泌性非胶原型糖基化磷蛋白,可由破骨细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等多种细胞表达,其表达受多种因素的影响.正常动脉壁及主动脉瓣膜中骨桥蛋白几乎不表达,动脉粥样硬化、血管及主动脉瓣膜钙化和新生内膜形成时,其水平显著升高.
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核转录因子NF-κB对血管损伤和新生内膜形成的影响\建立适用于细胞移植研究的大鼠心肌梗死动物模型
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血管平滑肌细胞迁移、增殖致冠状动脉搭桥术后再狭窄分子机制的研究进展
血管平滑肌细胞(Vascular Smooth Muscle Cell ,VSMC)增殖和凋亡涉及冠状动脉搭桥 (Coronary Artery Bypass Graft,CABG)术后损伤血管异常再塑的病原学和再狭窄的发病机制.CABG 术后血管新生内膜形成和管壁重构再塑过程中,血管内皮细胞(Vascular Endothelial Cell,VEC)的损伤导致多种炎症因子和生长调节因子的表达、激活紊乱,诱导 VSMC 进行表型调变(Made Letion),使其对损伤后的细胞增殖和凋亡调节失常;VSMC 细胞周期调节因子、凋亡程序性基因和细胞外基质(Extra Cellular Matrix,ECM)的表达异常,刺激 VSMC 从血管中层向内膜迁移,发生过度增殖和凋亡抑制,并导致ECM合成增加和脂质沉积,引起管壁纤维化和粥样硬化病变的发生和进展,是 CABG 术后再狭窄的重要发病机制.
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血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白抑制血管平滑肌细胞增殖和血管内膜增生机制的研究
目的 探讨血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)1型(AT1)受体相关蛋白(ATRAP)通过AngⅡ1型受体(AT1 R)调节血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖及血管内膜增生的作用机制.方法 将ATRAPcDNA转至pSV2neo载体,然后转染至来源于成年SD大鼠胸主动脉的VSMCs.VSMCs内DNA合成,细胞外信号调控激酶(ERK)及ERK磷酸化的表达分别通过3H胸腺嘧啶核苷的合成和Westernblot方法检测.利用球囊损伤血管的模型,观察转染和未转染ATRAPcDNA的12周雄性SD大鼠的血管形态学变化.结果 (1)在AngⅡ刺激VSMCs 48 h后,ATRAP过表达可以抑制AngⅡ诱导的3H胸腺嘧啶核苷的合成(P<0.05).ATRAP的过表达使磷酸化ERK的活性显著降低(P<0.05),并明显抑制了损伤动脉的新生内膜增生.(2)术后4周阴性对照组的内膜厚度和中膜厚度为(99.43±10.27) μm和(146.82±12.61) μm,术后8周为(158.62±15.93) μm和(201.04±17.92) μm,术后4周ATRAP转染组的内膜厚度和中膜厚度为(54.27 ±7.71) μm和(99.62±9.82) μm,术后8周为(84.82 ±9.16)μm和(137.93±13.94) μm.术后4周阴性对照组的内膜面积和中膜面积为(203.38±29.57) μm和(374.63±38.27) μm,术后8周为(347.16±27.05) μm和(439.59±35.52) μm,术后4周ATRAP转染组的内膜面积和中膜面积为(126.18±19.26) μm和(258.42 ±23.92) μm,术后8周为(161.46±22.49)μm和(160.28 ±22.91) μm.术后4、8周各组实验动物颈总动脉壁内膜和中膜均有所增厚,面积也有所增大,pSV2neo转染组较对照组内膜和中膜厚度增加均明显减轻(p<0.01);管腔面积在各时间段pSV2neo转染组均大于阳性对照组和阴性对照组(P<0.01).(3)定量图像分析显示:与pSV2neo转染组比较,ATRAP转染组的动脉内膜面积几乎减半,其差异有统计学意义(P<0.05).ATRAP转染的损伤动脉内膜形成受到了显著抑制,但ATRAP过度表达并未影响损伤动脉的中膜面积.结论 AT1受体介导的ERK活性在AngⅡ调节的VSMCs增殖中起重要作用.ATRAP对VSMCs增殖和新生内膜形成的抑制作用可能是由于其干扰AT1受体介导的ERK活性.
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103 钯支架胆管内放射抑制犬胆总管损伤后内膜增生的研究
我们通过犬肝外胆管再狭窄动物模型,观察胆管内放射对犬肝外胆管球囊损伤后新生内膜形成的影响.
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细胞周期素依赖性激酶抑制因子在血管平滑肌细胞增殖增生信号传导中作用机制研究
目的血管平滑肌细胞(VSMC)的异常增殖增生是动脉粥样硬化、PTCA术后再狭窄、血管搭桥术后新生内膜形成等血管增殖性疾病发生发展过程中重要病理改变之一.细胞周期是真核细胞分裂、增殖的终共同通路.细胞周期的顺利进行依赖于一系列细胞内、外信号传导物质对细胞周期素依赖性激酶(Cdks)活性的调控,细胞周期素依赖性激酶抑制因子(CKIs)分别是Cdks活性的负性调节因子,为进一步明确Cip/Kip家族的CKIs对细胞周期的调控作用,本研究以AngⅡ和PDGF为代表选择了两种作用不同的刺激因子,采用Western蛋白印记法研究VSMC处于不同生长状态下Cip/Kip家族蛋白p27、p21和p57等表达水平的变化,探讨p27、p21和p57在血管平滑肌细胞增殖增生中的不同作用.
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转录因子BTEB2与血管平滑肌细胞增殖
转录因子是一类脱氧核糖核酸(DNA)结合蛋白,它们与基因启动子中特定序列结合,从而调节基因的表达.血管平滑肌细胞(VSMC)增殖是血管成形术,特别是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后再狭窄(RS)的主要病理特征.近年来,许多研究表明某些转录因子在VSMC增殖及RS形成的过程中起重要调控作用.在各种外界剌激的作用下,细胞外信号经过细胞内信号传递系统到达核内,诱导一系列VSMC增殖相关基因的表达,启动细胞周期,从而推动VSMC分裂、增殖.而这些基因表达又受某些核内转录因子的调控.对早期生长反应因子-1(Egr-1)、生长停止特异性同源框蛋白(Gax)和GATA结合蛋白-6(GATA-6)等转录因子的干预实验成功地抑制了VSMC的增殖和血管新生内膜形成.这些研究为制定新的RS防治策略提供了有用的线索.本文对新发现的转录因子BTEB2(基本转录元件结合蛋白2)的研究进展及其与VSMC增殖的关系作一综述.