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男性甾体激素避孕的展望--雄/孕激素联合用药
男性避孕的迫切性来自许多国家的问卷调查发现65%~90%男性愿意计划生育[1].近年来,随着经济的发展和社会的进步,特别是来自妇女界的呼声使更多的男子表示愿意与其配偶共同承担计划生育的义务.这样的社会大潮流为男性参与计划生育提供了一个广泛的群众基础;为男性避孕方法的发展提供了一个潜在的广阔市场.此外,更多的研究揭示可供选择的避孕措施与避孕使用率呈正相关,与生育率呈负相关.因此,开发安全、有效和可复的男性避孕方法是迫在眉睫的任务.在当前正在新研制的男性避孕药具中,男性激素避孕是有可能过渡到临床应用阶段,并可望在下世纪初得到广泛应用.WHO于1997年在日内瓦举行新闻发布会,正式宣布男性激素避孕研究取得了"突破性进展”[2].两种雌激素受体根据特殊基因、启动子、激动剂的不同,可触发或抑制受体后的转录作用.这些发现可解释为什么某些抗雌激素药物阻断了一些组织的雌激素作用,同时触发了另一些组织的雌激素作用.根据两种雌激素受体的特性,科学家们合成了一些被称作"选择性雌激素受体调节剂”的药物,目前正进入临床试用阶段.这样的药物既可治疗乳腺癌,又可作为绝经后妇女的雌激素替代药物[23].由此我们可以臆测,不远的将来我们也许会发明既可阻断雌激素对精子发生和精子成熟的作用,又可维持它对周围靶器官功能的选择性雌激素受体调节剂.
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雌激素受体调节剂及其相关中药的研究进展
目的:对雌激素受体调节剂及其相关中药研究内容进行综述.方法:查阅国内外研究文献,对雌激素受体调节剂及其相关中药的研究进行归纳、总结.结果与结论:雌激素受体调节剂是植物体内的小分子化合物,通过与雌激素受体以低亲合度结合而发挥微弱的雌激素样效应.而许多中药具有雌激素样活性,但有待更系统、更深入的研究.
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靶向破骨细胞的骨质疏松治疗药物研究进展
骨质疏松是由多种因素造成的以骨量减少、骨小梁显微结构退化导致骨强度降低为特征的全身性骨骼退行变化,患者常有腰背部或者全身无特征性疼痛,脆性骨折及呼吸系统受影响等症状。骨质疏松是全球性的慢性病。2014年美国休斯敦美国骨矿盐研究会年会报道,美国将会有1/2的老年女性以及1/3的老年男性将会发生骨质疏松性骨折。据调查,巴西绝经后骨质疏松患病率为15%-33%,我国人群40岁以上骨质疏松患病率约20%。骨质疏松患病率高,骨折率高,严重影响了中老年人的生活质量。目前骨质疏松的治疗主要有抗骨吸收与促骨形成治疗。抗骨吸收药物主要有双膦酸盐,雷洛昔芬,奥达卡替,狄诺塞麦等。其中双膦酸盐类药物是现在常用的药物,干扰破骨前体细胞附着;同时诱导破骨细胞凋亡,从而抑制骨吸收。但其长期使用有颚骨坏死,非典型性股骨坏死,损伤心血管系统,肾衰等风险。雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂,可与不同雌激素受体结合,可以促使破骨细胞凋亡,抑制RANKL诱导的破骨分化,从而抑制骨吸收,但存在潮热与静脉血栓等副作用。狄诺塞麦是RANKL单克隆抗体,特异性阻断RANKL/RANK通路,促进破骨细胞凋亡,减少破骨细胞分化,抑制骨吸收。但是狄诺塞麦的长期疗效仍需进一步探究。奥达卡提是组织蛋白酶K抑制剂,可抑制破骨细胞功能,从而抑制骨吸收;其特异性高,可逃避溶酶体,体内半寿期较长,使用前景乐观。但仍需进一步实验数据评估其是否其对人体的不良效果。促骨形成的药物主要有甲状旁腺素类药物,其虽可重建骨微环境、增加骨密度,但价格昂贵且有肿瘤风险。随着对骨分子生物学的深入认识,靶定治疗骨质疏松的药物正在逐渐增多。不同药物具有不同的适应症,单一抑制骨吸收或促进骨形成都有其局限性。 Salubrinal是一种小分子量合成药物,可通过抑制真核翻译起始因子 eIF2α的去磷酸化,同时抑制破骨细胞发育。研究证明,此药是内质网应激的抑制剂,且对神经细胞、软骨细胞、肝细胞等均有积极作用。因此该药对骨质疏松的治疗前景十分乐观。至今,我们已证实Salubrinal对卵巢去势动物所致的骨质疏松具有增加骨密度和提高骨容积的疗效。但Salubrinal对骨质疏松治疗具体的分子机制至今未明。因此,下一步我们将继续研究Salubrinal治疗中的分子机制。
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雷洛昔芬对绝经后低骨量女性骨密度影响的前瞻性临床观察
绝经后骨质疏松症(PMO)一般发生在女性绝经后5~10年,雌激素减少是其骨丢失速度增加的主要原因.PMO的防治已成为世界范围的公共卫生健康问题之一.激素替代治疗 (HRT)可以有效预防绝经后女性骨量丢失,但可增加子宫内膜癌和乳腺癌等的发生率[1].近年选择性雌激素受体调节剂(SERMs)逐渐成为抗PMO药物研究的热点,SERMs对骨组织具有雌激素样作用,可有效防止骨丢失.对乳腺和子宫表现为抗雌激素样作用[2].雷洛昔芬为SERMs之一,其对防治PMO有良好的效果,近年日益受到重视.本研究观察了雷洛昔芬对防治绝经后女性骨质疏松症的效果,并探讨其有效性与安全性.
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雌二醇对人成骨细胞护骨素、护骨素配体及其相关因子的调节
目的观察17β-雌二醇(17β-E2)和雌激素受体拮抗剂ICI182 780(ICI)对人成骨细胞(HOB)表达护骨素(OPG)、护骨素配体(OPGL)及其相关因子[肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、巨噬细胞集落刺激因子(TRAIL、M-CSF)]的影响,探讨它们在骨转换过程中的重要作用. 方法接种人成骨细胞,再分别用不同浓度17β-E2和ICI干预,用RT-PCR法检测基因表达情况,用Western blot分析法检测蛋白表达情况. 结果 (1)17β-E2能上调人成骨细胞中OPG的表达,下调OPGL、M-CSF及TRAIL的表达;(2)ICI对被检基因有不同的调节活性,与17β-E2合用时,表现出对后者的拮抗作用或协同作用. 结论雌激素缺乏时,成骨细胞中OPG的表达减少,而OPGL、M-CSF和TRAIL等细胞因子的表达增加,使破骨细胞的数量和活性增加,导致骨吸收增强和骨量丢失,这可能是绝经后骨质疏松症的重要的发病机制之一;ICI在对雌激素受体调节中,具有拮抗和激动的双重效应,属一种选择性雌激素受体调节剂
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他汀类药物抗骨质疏松作用的研究进展
骨质疏松是老年人的一种常见疾病.目前,临床应用的治疗骨质疏松的药物主要有二膦酸盐、雌激素、降钙素和选择性雌激素受体调节剂等,这些药物均通过抑制破骨细胞的骨吸收防治骨质疏松,大量的临床研究证实其能有效地保持或增加骨量,并能显著减少骨折的危险性.近,一些基础及临床研究表明,治疗高胆固醇血症的他汀类药物具有促进新骨形成的作用,是一种极具潜在应用价值治疗骨质疏松的药物.
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促进骨形成药物的研究进展
随着世界人口的老龄化,原发性骨质疏松症已成为老年人尤其是绝经后妇女常见的全身性骨病,由它所导致的骨折严重地影响了老年人的身心健康和生活质量,也给社会带来沉重的经济负担.因此,有关骨质疏松的基础和临床研究进展也极为迅速.目前治疗骨质疏松症的药物分为以抑制骨吸收为主和以刺激骨形成为主两大类.临床上常用的能有效治疗骨质疏松的药物,如:雌激素、选择性雌激素受体调节剂、降钙素、二磷酸盐类等均属于前者,而从理论上讲刺激骨形成的药物更为理想.近年来,关于促进骨形成药物的研究越来越多,先后出现了氟化物、生长激素、胰岛素样生长因子、甲状旁腺激素及甲状旁腺激素相关肽、他汀类等可用于增加骨质合成的药物,并且取得了一些进展.
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他汀类药物防治骨质疏松症
骨质疏松症是以减少骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病,伴有骨脆性增加,易于发生骨折.目前防治骨质疏松症的药物主要有骨吸收抑制剂(包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂、降钙素、双膦酸盐、钙剂、维生素D及其衍生物等)和骨形成刺激剂(包括氟化物、小剂量的甲状旁腺激素等)两大类.前者主要抑制骨的重吸收,对骨骼形成没有明显的促进作用,难以使已发生的骨质疏松组织恢复正常;后者氟化物如氟化钠虽然可以促进新骨形成,却可以导致骨质强度降低[1].形成的作用,从而成为骨质疏松症药物治疗研究的热点.
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雷洛昔芬对骨质疏松大鼠治疗作用的实验研究
目前,雌激素替代治疗在骨质疏松中的作用已经肯定,但长期应用雌激素的安全性,可耐受性问题仍在研究中,对患者来说,仍然感到不安.近的研究表明雷洛昔芬(Raloxifene)引起人们的关注,它是一种选择性雌激素受体调节剂,具有雌激素受体激活或拮抗的双重活性,它在保留雌激素治疗作用的同时,消除了在治疗过程中的副反应,尤其不刺激乳房和子宫内膜生长.为了探讨该药在骨质疏松中的治疗作用以及与细胞因子之间的关系,我们观察了Raloxifene对骨质疏松大鼠全身骨密度、腰椎骨密度、血清IGF-1水平的影响,现报告如下:
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乳腺癌患者因不良反应停药会增加复发风险
乳腺癌患者在接受手术或化疗后,常被要求继续服用名为“它莫西芬”的药物以防复发。他莫昔芬(tamoxifen)又称三苯氧胺,是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)。它能干扰雌激素(estrogen)的某些活动,模拟其他雌激素作用,常用于治疗某些乳腺癌和卵巢癌。但由于此药可引起患者潮热、关节痛、疲惫或体重增加等不良反应,许多患者往往不按医嘱,擅自停药。英国一项新研究显示,停药将增大患者癌症复发和死亡的风险。
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绝经期激素及其相关治疗与血栓栓塞性疾病
绝经期激素补充治疗(hormone replacement therapy, HRT)与发生血栓栓塞性疾病的关系,一直受到关注.1996年,美国预防服务工作组( U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF)总结、分析有关文献后认为,应用HRT不增加发生静脉血栓的风险.之后,逐渐有大规模、随机、对照以及队列研究的文章发表.本文综合有关文献,对绝经期应用HRT、选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs),与绝经后妇女发生血栓栓塞性疾病的关系,综述如下.
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选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬的临床研究进展
激素补充治疗可改善妇女更年期症状,降低骨折率,但长期使用可增加乳腺癌的风险[1].雷洛昔芬(raloxifen)为一种选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM),由于其对骨骼具有保护作用,可降低血脂,对乳腺和子宫内膜无刺激作用,已被美国食品卫生管理局批准用于绝经后妇女骨质疏松的预防和治疗.
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500 mg氟维司群治疗绝经后雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性
目的:评价500 mg氟维司群对绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。方法回顾性分析2012年2月至2014年8月复旦大学附属肿瘤医院收治的61例接受500 mg氟维司群治疗的绝经后ER阳性转移性乳腺癌患者的临床资料。评估氟维司群的临床疗效、影响因素和不良反应,并利用Kaplan-Meire生存分析、Log-rank检验、COX比例风险回归模型进行生存分析。结果中位随访17.2个月(2.0~32.7个月)时,本组患者中位无进展生存期(PFS)为6.4个月,临床获益率为37.7%(23/61),客观缓解率为8.2%(5/61),中位OS为27.0个月。单因素分析(Log-rank检验)显示,500 mg氟维司群治疗后,患者的PFS与癌转移后接受内分泌治疗、既往使用他莫昔芬、仅有骨转移及内脏转移显著相关(χ2=3.963、5.197、5.115、5.479,P=0.047、0.024、0.023、0.019)。 COX比例风险回归分析显示,治疗后患者的PFS与癌转移后接受内分泌治疗及内脏转移有关( HR=3.1,95%CI:1.1~8.8,P=0.036;HR=2.3,95%CI:1.2~4.3,P=0.013),癌转移后接受内分泌治疗者疾病进展的风险是未接受者的3.1倍,伴内脏转移者疾病进展的风险是不伴者的2.3倍。本组患者使用500 mg氟维司群后未出现Ⅲ度及以上不良反应,且未发生治疗相关性死亡。结论500 mg氟维司群治疗绝经后ER阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性值得肯定。
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激素受体阳性晚期转移性乳腺癌的内分泌治疗
对于晚期转移性乳腺癌患者,临床治疗的目的是减轻症状、改善生活质量及延长患者生存时间.由于内分泌治疗不良反应小、疗效好,是激素受体阳性没有内脏危象的晚期乳腺癌患者的优先选择.内分泌治疗可能终会导致耐药,如何延缓耐药,推迟化疗从而减轻患者痛苦是目前临床研究的热点.笔者总结了绝经前、后激素受体阳性晚期转移性乳腺癌患者内分泌治疗相关研究的新进展以及其与小分子靶向药物联合应用的效果,希望为广大乳腺外科医师提供参考.
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芳香化酶抑制剂辅助治疗乳腺癌的远期效果
内分泌治疗是乳腺癌的重要治疗方法,雌激素抑制能减少乳腺癌发生和抑制乳腺癌进展,尤其是对于激素依赖性的生长和转移.近一些术后辅助治疗试验将第3代甾体或非甾体类芳香化酶抑制剂的应用和他莫昔芬(一种选择性雌激素受体调节剂)作了比较,结果表明芳香化酶抑制剂对于减少乳腺癌复发和对侧的乳腺癌再发优于他莫昔芬.
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乳腺癌辅助内分泌治疗若干问题的新认识
乳腺癌内分泌治疗是在肿瘤内分泌治疗中研究得成熟和有成效的。因其在雌激素受体(ER)阳性的绝经后乳腺癌中的疗效与化疗相当,而毒副反应较轻、且少,有利于长期治疗,无论在术后辅助治疗,还是在复发转移后解救治疗中都有十分重要的地位。 1998年美国临床肿瘤年会(ASCO)国际权威协作临床研究报道37?000例乳腺癌患者的结果表明:①乳腺癌术后辅助三苯氧胺(TAM)治疗可以明显降低复发率、死亡率;②TAM对绝经后患者有效,绝经前患者也有一定疗效;③ ER阳性患者用TAM效果好,ER不明的患者也有效;④辅助化疗后加用TAM,能进一步提高疗效;⑤延长服药时间能提高疗效;⑥服用TAM明显降低对侧乳腺癌发生率;⑦长期服用TAM会增加患子宫内膜癌的风险。国际公认TAM是ER阳性的绝经后乳腺癌患者标准的术后辅助治疗,但是还有以下问题需要进一步讨论。
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乳腺癌患者术后服用他莫昔芬发生子宫内膜病变的临床分析
目的 探究乳腺癌术后服用他莫昔芬患者绝经状况及服用他莫昔芬时间对子宫内膜病变的影响.方法 回顾性分析2007年8月至2017年8月于苏北人民医院治疗的乳腺癌术后出现阴道不规则出血或B型超声提示子宫内膜病变的患者共330例,其中术后服用他莫昔芬治疗180例(用药组),未服用他莫昔芬治疗150例(未用药组).依据患者是否绝经,分为未绝经组和绝经组;依据患者服用他莫昔芬的时间,分为<2年组、2~5年组和>5年组;采用χ2检验和Fisher确切概率法进行组间比较.结果用药组子宫内膜病变发生率高于未用药组[84.44%(152/180)比56.00%(84/150)],差异有统计学意义(χ2=51.701,P=0.000).无论用药组还是未用药组,绝经患者子宫内膜病变发生率均高于未绝经患者[用药组:69.70%(46/66)比92.98%(106/114),未用药组:46.15%(35/65)比63.53%(54/85)],差异均有统计学意义(χ2=17.254,P=0.000;χ2=4.513,P=0.034).无论是否绝经,用药时间>5年者子宫内膜病变发生率[96.00%(48/50)、85.19%(23/27)]均高于另外两组[78.26%(18/23)、42.86%(6/14);95.12%(39/41)、72.00%(18/25)],差异有统计学意义(χ2=7.619,P=0.022;χ2=8.070,P=0.018).绝经与否与子宫内膜癌的分型有关(P=0.013),与肿瘤分期、肌层浸润、术后淋巴结转移均无关(均P>0.05);用药时间长短与子宫内膜癌的分型(P=0.032)、淋巴结转移(P=0.027)有关,且绝经后患者随着用药时间的延长,Ⅱ型子宫内膜癌的发生率和淋巴转移阳性率也在增高.结论 乳腺癌患者术后服用他莫昔芬增加了子宫内膜病变的发生风险, 服药时间越长,发生病变风险越大,且发生子宫内膜癌的病理、组织学类型及预后越差,对绝经后服用他莫昔芬>5年的患者作用更为明显.
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选择性雌激素受体调节剂ospemifene治疗绝经后妇女骨质疏松综合征
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135 新的选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬用于治疗和预防骨质疏松症
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选择性雌激素受体调节剂增加中枢神经系统适应证