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靶向破骨细胞的骨质疏松治疗药物研究进展
骨质疏松是由多种因素造成的以骨量减少、骨小梁显微结构退化导致骨强度降低为特征的全身性骨骼退行变化，患者常有腰背部或者全身无特征性疼痛，脆性骨折及呼吸系统受影响等症状。骨质疏松是全球性的慢性病。2014年美国休斯敦美国骨矿盐研究会年会报道，美国将会有1/2的老年女性以及1/3的老年男性将会发生骨质疏松性骨折。据调查，巴西绝经后骨质疏松患病率为15%-33%，我国人群40岁以上骨质疏松患病率约20%。骨质疏松患病率高，骨折率高，严重影响了中老年人的生活质量。目前骨质疏松的治疗主要有抗骨吸收与促骨形成治疗。抗骨吸收药物主要有双膦酸盐，雷洛昔芬，奥达卡替，狄诺塞麦等。其中双膦酸盐类药物是现在常用的药物，干扰破骨前体细胞附着；同时诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收。但其长期使用有颚骨坏死，非典型性股骨坏死，损伤心血管系统，肾衰等风险。雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂，可与不同雌激素受体结合，可以促使破骨细胞凋亡，抑制RANKL诱导的破骨分化，从而抑制骨吸收，但存在潮热与静脉血栓等副作用。狄诺塞麦是RANKL单克隆抗体，特异性阻断RANKL/RANK通路，促进破骨细胞凋亡，减少破骨细胞分化，抑制骨吸收。但是狄诺塞麦的长期疗效仍需进一步探究。奥达卡提是组织蛋白酶K抑制剂，可抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收；其特异性高，可逃避溶酶体，体内半寿期较长，使用前景乐观。但仍需进一步实验数据评估其是否其对人体的不良效果。促骨形成的药物主要有甲状旁腺素类药物，其虽可重建骨微环境、增加骨密度，但价格昂贵且有肿瘤风险。随着对骨分子生物学的深入认识，靶定治疗骨质疏松的药物正在逐渐增多。不同药物具有不同的适应症，单一抑制骨吸收或促进骨形成都有其局限性。 Salubrinal是一种小分子量合成药物，可通过抑制真核翻译起始因子 eIF2α的去磷酸化，同时抑制破骨细胞发育。研究证明，此药是内质网应激的抑制剂，且对神经细胞、软骨细胞、肝细胞等均有积极作用。因此该药对骨质疏松的治疗前景十分乐观。至今，我们已证实Salubrinal对卵巢去势动物所致的骨质疏松具有增加骨密度和提高骨容积的疗效。但Salubrinal对骨质疏松治疗具体的分子机制至今未明。因此，下一步我们将继续研究Salubrinal治疗中的分子机制。
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甾体-双膦酸酯化合物的合成及防治骨质疏松作用研究
双膦酸盐有趋骨性并有抗骨质疏松症活性.甾体激素常用于骨质疏松症的防治.本文设计合成了7个甾体-双膦酸酯偶合物,希望新化合物既有趋骨性又有协同抗骨质疏松作用,能得到疗效好副作用小的骨靶向化合物的先导物.经骨细胞培养试验表明,化合物有促进骨形成作用.
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3-苯基-4(1H)喹啉酮羟基衍生物的合成及其抗骨质疏松活性
目的设计并合成7-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮化合物及其相应的5-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮化合物并考察其抗骨质疏松活性.方法以间氨基酚为原料,选择改良的Gould-Jacobs反应路线同时合成7-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮4个(A1～4)及其相应的5-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮4个(B1～4),通过骨细胞筛选实验以及羟磷灰石吸附实验分别考察其促骨形成作用和趋骨性.结果共合成了新化合物8个(A1～4,B1～4),其结构经IR,MS,1HNMR和元素分析确证.骨细胞筛选实验结果表明,B3有促骨形成作用,但作用弱于芒柄花黄素;羟磷灰石吸附实验结果表明,羟磷灰石对B1,B2和B4有一定的吸附,其中对B1和B2的吸附作用强于四环素.结论 5-羟基-3-(取代)苯基-4(1H)喹啉酮化合物有促骨形成作用并具有一定的趋骨活性.
关键词： 3-苯基-4(1H)喹啉酮衍生物 抗骨质疏松 促骨形成 趋骨性 羟磷灰石 -
Wnt信号通路相关促骨形成抗骨质疏松作用靶点的研究进展
骨质疏松症主要发生于绝经后妇女及老年男性,表现为骨量减少、骨微结构破坏、骨强度减小、易发生骨折等,对患者的生活质量有严重影响,其引起的骨折及相关并发症更是增加了患者的致残率和致死率.我国目前已进入人口结构老龄化阶段,故治疗和预防骨质疏松症显得尤为重要.
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仙人掌果水溶性提取物对体外培养新生大鼠头盖骨成骨细胞增殖、分化和矿化功能的影响
目的 观察仙人掌果水溶性提取物(CPFWE)对新生大鼠头盖骨成骨细胞增殖分化矿化功能的影响.方法 制备新生大鼠头盖骨成骨细胞,噻唑蓝(MTT)法评价细胞生长增殖作用、分光光度计法测定碱性磷酸酶(ALP)活性与羟脯氨酸(Hyp)含量、茜素红染色法观察骨结节形成作用.结果 中期分化实验研究显示,在50.000μg/ml的CPFWE刺激作用成骨细胞9d后,ALP活性可显著升高至(57.748 ±4.071)％(P =0.000).同时,25.000 μg/ml CPFWE作用22 d后,Hyp含量提升到(26.444 ±0.990)％.在细胞外基质矿化期,50.000 μg/ml CPFWE作用18 d增加细胞矿化面积达(43.840±1.200)％,而6.250 μg/ml CPFWE作用18d则增加细胞累积吸光度值为(48.241±1.760)％.结论 CPFWE能显著地影响新生大鼠头盖骨成骨细胞中期分化和晚期矿化功能.
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苯骈呋喃类衍生物的合成及促骨形成作用
目的 设计并合成苯骈呋喃类衍生物,并研究其促骨形成作用.方法 以苯甲醚为原料,经7步反应得到目标产物,并研究目标产物的促骨形成作用.结果 目标化合物的结构经1 HNMR、MS确证.结论 目标化合物Ⅱa具有较好的促骨形成作用.
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中药防治骨质疏松症的研究进展
骨质疏松症(Osteoporosis)是以骨量减少,骨的微观结构退化为特征的,致使骨的脆性增加以及易发生骨折的一种全身性骨骼疾病[1].
