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靶向破骨细胞的骨质疏松治疗药物研究进展
骨质疏松是由多种因素造成的以骨量减少、骨小梁显微结构退化导致骨强度降低为特征的全身性骨骼退行变化,患者常有腰背部或者全身无特征性疼痛,脆性骨折及呼吸系统受影响等症状。骨质疏松是全球性的慢性病。2014年美国休斯敦美国骨矿盐研究会年会报道,美国将会有1/2的老年女性以及1/3的老年男性将会发生骨质疏松性骨折。据调查,巴西绝经后骨质疏松患病率为15%-33%,我国人群40岁以上骨质疏松患病率约20%。骨质疏松患病率高,骨折率高,严重影响了中老年人的生活质量。目前骨质疏松的治疗主要有抗骨吸收与促骨形成治疗。抗骨吸收药物主要有双膦酸盐,雷洛昔芬,奥达卡替,狄诺塞麦等。其中双膦酸盐类药物是现在常用的药物,干扰破骨前体细胞附着;同时诱导破骨细胞凋亡,从而抑制骨吸收。但其长期使用有颚骨坏死,非典型性股骨坏死,损伤心血管系统,肾衰等风险。雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂,可与不同雌激素受体结合,可以促使破骨细胞凋亡,抑制RANKL诱导的破骨分化,从而抑制骨吸收,但存在潮热与静脉血栓等副作用。狄诺塞麦是RANKL单克隆抗体,特异性阻断RANKL/RANK通路,促进破骨细胞凋亡,减少破骨细胞分化,抑制骨吸收。但是狄诺塞麦的长期疗效仍需进一步探究。奥达卡提是组织蛋白酶K抑制剂,可抑制破骨细胞功能,从而抑制骨吸收;其特异性高,可逃避溶酶体,体内半寿期较长,使用前景乐观。但仍需进一步实验数据评估其是否其对人体的不良效果。促骨形成的药物主要有甲状旁腺素类药物,其虽可重建骨微环境、增加骨密度,但价格昂贵且有肿瘤风险。随着对骨分子生物学的深入认识,靶定治疗骨质疏松的药物正在逐渐增多。不同药物具有不同的适应症,单一抑制骨吸收或促进骨形成都有其局限性。 Salubrinal是一种小分子量合成药物,可通过抑制真核翻译起始因子 eIF2α的去磷酸化,同时抑制破骨细胞发育。研究证明,此药是内质网应激的抑制剂,且对神经细胞、软骨细胞、肝细胞等均有积极作用。因此该药对骨质疏松的治疗前景十分乐观。至今,我们已证实Salubrinal对卵巢去势动物所致的骨质疏松具有增加骨密度和提高骨容积的疗效。但Salubrinal对骨质疏松治疗具体的分子机制至今未明。因此,下一步我们将继续研究Salubrinal治疗中的分子机制。
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二膦酸盐细胞分子作用机制的研究进展
二膦酸盐是目前治疗骨代谢性疾病中重要的一类抗骨吸收药物,主要运用于Paget's病、骨质疏松症和肿瘤相关性骨病.这类化合物类似焦磷酸盐,对骨矿有高度亲和力,非水解的P-C-P基本结构与焦磷酸(P-O-P)显著不同,与C原子共价结合的两条侧链通常称为R1和R2.R1侧链、磷酸根上氧原子和钙原子螯合形成三配位体,决定二膦酸盐能否迅速结合至骨矿表面,抑制骨吸收后骨的矿化过程,过量长期摄入二膦酸盐可引起矿化障碍;R2侧链是二膦酸盐的关键结构,不同的骨吸收抑制效应与R2侧链结构存在明确关联.目前二膦酸盐的作用机制仍未完全清楚,仅以二膦酸盐对骨的亲和力很难解释不同二膦酸盐骨吸收抑制强度的显著差异,这可能是此类化合物存在特异作用靶点,如细胞内某些酶或特定代谢产物,近年来细胞分子学研究使人们对此类药物的作用机制有了更多的认识.
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老年骨质疏松细胞病理特点与治疗思考
制破骨细胞骨吸收,如双膦酸盐、降钙素-和雌激素等一类药物,这些药物由于降低骨重建空间和延长骨矿化时间,对绝经后骨质疏松症可一定程度地增加骨密度和减少骨折危险性。然而抗骨吸收药物对老……
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二磷酸盐骨科临床应用的研究进展
二磷酸盐(bisphosphonates)自从30多年前被发现对于钙盐代谢的潜在作用以来,己成为临床上重要、成功的抗骨吸收药物之一.目前已用于治疗及预防多种骨骼疾病.
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二膦酸盐相关性颌骨坏死研究进展
二膦酸盐类药物是临床上重要的抗骨吸收药物之一,作用机理在于能够特异性的与骨质中羟磷灰石结合,破坏破骨细胞活性,从而抑制骨吸收,临床应用包括治疗代谢性骨疾病、骨质疏松症、肿瘤骨转移以及关节成形术后骨溶解并发症等[1].2003年Marx首次报道该药物应用导致颌骨坏死并发症[2],引起国内外学者广泛重视,并对该并发症进行了深入研究,本文回顾近几年研究现状,综述如下.
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治疗骨质疏松症药物研究进展(二)
2 骨形成促进药物2.1 人重组甲状旁腺素1-34(Recombinant Human Parathyroid Hormone,rhPTH 1-34):人体天然甲状旁腺素(Parathyroid Hormone,PTH)含有84个氨基酸.人重组甲状旁腺素1-34具有与人体天然甲状旁腺素N端34个氨基酸序列完全相同的结构,其生物学作用亦是通过与特异性高亲和性人体天然甲状旁腺素-Ⅰ受体结合介导的.人重组甲状旁腺素1-34于2002年已获FDA批准上市,商品名为Forteo,是目前唯一促进骨形成的药物,其增加BMD及改善骨结构的作用优于目前广泛使用的抗骨吸收药物.