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氟比洛芬对映异构体手性拆分研究进展
手性药物氟比洛芬(flurbiprofen)是一种非甾体类抗炎药,其化学结构见图1.目前市场上销售及临床应用的是其消旋体,其两种光学异构体具有截然不同的药理活性[1-4],其中S型能更有效地抑制环氧化酶,是消炎镇痛的主要成分,R型虽无抗炎作用,但近期研究证明,R型能抑制Aβ-42的表达,并且在体内不会转化为(S)-氟比洛芬,目前已进入治疗前列腺癌和阿尔兹海默病的Ⅲ期临床研究.此外,外消旋氟比洛芬的胃肠不良反应因R对映体的存在而增加.
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左旋芹菜甲素(丁基苯酞)对缺血性脑卒中侧支循环作用的研究现状
丁基苯酞(Butylphthalide),化学名称为消旋-3-正丁基苯酞(dl-NBP),化学式是C12H14O2,相对分子量是190.24,与芹菜籽中提取出的左旋芹菜甲素结构相同,但dl-NBP是人工合成的消旋体.
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手性药物拆分技术研究进展
对外消旋体进行拆分是获得手性药物的重要方法.综述了手性拆分方法及其分类,分别为结晶拆分法,包括直接结晶法、形成非对映体的结晶法、组合拆分法等;复合和包合拆分法,包括包结拆分法;色谱拆分法等,并结合一些药物对新近发展起来的手性药物拆分技术做了介绍.
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浅谈在立体异构体新药研究中需注意的问题
立体异构体是指原子组成及连接方式相同,而其三维空间排列不同的分子。它包括 光学异构体、几何异构体(又叫顺反异构体),光学异构体又分对映异构体及非对映异构体 。其中几何异构体与非对映异构体在新药研究中一般作为不同的化合物对待,而对映异构体 往往当成一个化合物(消旋体)处理。美国FDA于1992年1月5日发布的有关开发立体异构体 (主要是对映异构体)新药的政策文件中[1],鼓励新药研究单位就是否开发消旋 体或单一的对映异构体进行讨论。那么究竟什么情况下需开发其单一的光学异构体呢?主要 应根据各异构体的药理作用来决定。 据文献[2]报道,对映异构体的构型与药理作用间的关系大致可分为以下几种情况 :①药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇痛作用比其R 异构体强35倍。
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对盐酸左旋咪唑片增加旋光度检查的建议
盐酸左旋咪唑为盐酸四咪唑的左旋体,是一种广谱抗线虫药,抗蛔作用较好,与消旋体比较,其疗效约高出一倍,毒性低一半.而右旋体为抗抑制剂,无驱虫作用.盐酸四咪唑无旋光性.市场发现一例用盐酸四咪唑加工生产的盐酸左旋咪唑片,按中国药典2000年版盐酸左旋咪唑片中方法检验,鉴别、检查、含量测定均符合规定,但无旋光性.从盐酸左旋咪唑片标准品、盐酸四咪唑和本批盐酸左旋咪唑片用水溶解的紫外吸收图谱显示它们都在214nm波长处具有大吸收,见图1.为了杜绝掺杂部分或全部四咪唑来加工生产盐酸左旋咪唑片的不法行为,笔者提出应对盐酸左旋咪唑片增加旋光度检查.
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盐酸奥昔布宁临床应用进展
盐酸奥昔布宁(oxybutynin chloride, Ditropan)为第三代治疗尿失禁首选药物,1973年由美国首先合成,1975年上市,并逐渐取代了以阿托品、莨菪碱、依美溴铵为代表的第一代和以黄酮哌酯为代表的第二代尿失禁治疗药,在欧洲29个国家广泛使用.奥昔布宁分子量为393.9,易溶于水和酸,不溶于碱,是一个具有手性碳原子的消旋体混合物.
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苯磺酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平治疗原发性轻中度高血压的随机、双盲平行研究
氨氯地平是长效二氢吡啶类降压药物,该化合物有左旋和右旋两种同型异构体,左旋体钙拮抗活性是右旋体的近1000倍,是消旋体的2倍,理论上表明左旋氨氯地平剂量是消旋体的1/2时,即可有相同的降压疗效,同时副作用减少.
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剖宫产术病人左旋布比卡因、罗哌卡因及布比卡因硬膜外麻醉的效果
布比卡因作为一种长效酰胺类局麻药,是左旋(S-)和右旋(R+)两种镜像体等量混合的消旋体.由于其镇痛作用强、作用时间持久,在临床上被广泛应用.但布比卡因对中枢神经系统和心脏的毒性较大,较低血药浓度布比卡因就能诱发中枢神经系统毒性症状、室性心律失常、心室纤颤,甚至引起心搏停止[1].目前临床应用的左旋布比卡因和罗哌卡因,分别为S体型布比卡因和单一对映结构体,对中枢神经系统及心脏的毒性远比布比卡因小,而麻醉效能与布比卡因相似[2、3].本研究拟比较等效价浓度的三种局麻药用于剖宫产术病人硬膜外麻醉的效果,为临床提供参考.
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液质联用分析间尼索地平消旋体大鼠组织分布特征
目的:利用液质联用技术研究大鼠体内间尼索地平消旋体的组织分布特征。方法20℃下,利用C18柱,以乙腈-水(70∶30, v/v)为流动相,流速为0破.8 ml/min,检测波长237 nm。扫描方式采用多重反应监测,离子化模式采用ESI选择性负离子检测。组织匀浆液采用正己烷-乙醚(1∶1)萃取,进样LC-MS-MS分析。结果大鼠灌胃给予间尼索地平消旋体20 mg/kg后,在大鼠小肠、肺和肝中,30和150 min的分布量均较90 min高,在脑组织中也有一定的分布。结论本法灵敏度高,操作方便,适合于大鼠体内间尼索地平消旋体的组织分布研究,为其临床实验研究与新药申报提供了理论依据。
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左旋氨氯地平治疗老年轻中度高血压病的临床观察
氨氯地平(AML)是含等量左旋体和右旋体的消旋体,已知其左旋体的钙拮抗活性是右旋体的784~1000倍,是消旋体的2倍[1].AML抗高血压的药效学性质实际是左旋氨氯地平(Levamlodipine,L-AML)的药效学性质,L-AML的半量可与全量AML有相同的降压疗效.为验证此点,我们于1998年3月至2001年12月对L-AML与AML进行了临床对照观察.
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单一对映体药物的开发近况
药用化合物手性特征的治疗意义现已明确.的确,在描述药物处置包括药动学特征、药理学、药效学及毒理学时,如果不认识手性特征则可能会导致类似于诸如沙利度胺(thalidomide)、苯噁洛芬(benoxaprofen)及特罗地林(terodiline)等影响广泛的不良反应的出现.目前人们已普遍关注单一对映体的开发.除此之外,管理部门对消旋化合物新药申请(NDA)的审查越来越严格,要求研究者研究并充分阐明消旋体中每种成分的药效及用途.由于对手性特征的高度关注,研究者必须应用一种适宜的方法来说明选择一种手性实体用于NDA申请的理由.
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苯磺酸左旋氨氯地平口崩片的制备及质量控制
美国辉瑞公司的氨氯地平(1)于1993年在我国上市,主要用作抗高血压药物.1左旋体[(-)-1]的钙拮抗活性是右旋体的1000倍,是消旋体[(±)-1]的2倍.苯磺酸(-)-1可用作抗心绞痛药,对冠脉痉挛性心绞痛也有效[1,2].
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帕珠沙星消旋体的合成及HPLC法拆分
以3-甲基-9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(3)为原料,经亲核取代、脱羧、环合、水解、Hofmann降解可制得帕珠沙星消旋体(1),总收率25.1%.并建立了HPLC法分离1的光学异构体.采用Zorbax C18柱,甲醇-手性溶液(8mmol/L L-苯丙氨酸和4mmol/L硫酸铜混合溶液,用NaOH溶液调至pH3.5)(15:85)为流动相,检测波长为324nm,光学异构体可被良好分离,检测限2ng.
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(S,S)-瑞波西汀合成路线图解
瑞波西汀(reboxetine),化学名为2-[(2-乙氧基苯氧基)苯甲基]吗啉,由Pharmacia&Upjohn 公司开发,1997年在英国首次上市,临床用于治疗抑郁症[1,2].(S,S)-瑞波西汀(1)在其4种对映体中的活性高,是(R,R)-瑞波西汀药效的24倍[3],且在治疗神经性疼痛及其他疾病方面也表现出一定的疗效[4].1的传统制备方法是通过拆分消旋体得到[5-8],总收率低于10%[9],严重制约了临床使用,因此1的手性合成意义重大.
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手性药物的研究策略
近年来,药物手性的临床意义已引起了人们的注意.手性药物的开发已成为国际热点.世界正在开发的1200种新药有三分之一是手性药物.目前,使用的药物中有很大一部分为手性分子,但手性药物有的以外消旋体形式上市,有些以单一对映体上市.天然和半合成的手性药物绝大多数以单个对映体给药;相反,合成的手性药物中仅12%左右是以单个对映体给药[1].在临床应用中由于没有对手性药物各对映体的药效学或药动学行为的差异进行研究,常常将消旋体药物当作单一化合物来处理,由此得出的结论与疗效或不良反应的发生有时不一致,甚至会错误地指导临床用药.
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左氧氟沙星在临床使用中的不良反应
左氧氟沙星是氧氟沙星(消旋体)的一个光学活性S-(一)对体,临床资料表明它是一个安全有效的抗感染药物.它的特点是其抗菌活性是氧氟沙星的2倍,耐药性低,安全性好.与其它喹诺酮类药物相比,其毒性小,不会导致心脏QT间期延长,也无明显的血液和肝肾毒性.
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左氧氟沙星的不良反应和合理应用
喹诺酮类药物的问世是划时代的,自1962年lesher等合成第一个喹诺酮药物萘啶酸以来,科学家们对喹诺酮类药物不断进行结构修饰,发展迅速,左氧氟沙星属于第四代喹诺酮类,是氧氟沙星(消旋体)中的具有抗菌活性的S-(-)型光学对映体,经拆分获得的单一异构体,抗菌活性是氧氟沙星的2倍,不良反应发生率仅为氧氟沙星的1/3[1].
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左氧氟沙星的不良反应
左氧氟沙星是氧氟沙星(消旋体)的一个光学活性S-(-)对应体,临床资料表明它是一个安全有效的抗感染药物.
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手性药物的临床药物动力学立体选择性
在临床使用的药物中,约50%为消旋体药物[1],即手性药物(Chiral drugs).近二十年来,手性药物的临床药物动力学立体选择性特征逐渐为人们所认识,由此而产生的应用手性药物临床疗效的非预见性倍受国内外研究者的关注.本文综述手性药物的临床药物动力学立体选择性作用机理以及有关影响因素,为这类药物的临床应用提供一些有益的参考.
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酶法水解在消旋体拆分中的应用
目的用特定的酶的不对称水解作用制备洛尔类β-受体阻滞剂合成的重要中间体原料-S-(一)-2,3-二 溴丙醇醋酸酯.方法采用生物有机合成方法,应用手性试剂胰酶,对消旋体(±)-2,3-二溴丙醇醋酸酯进行拆分.结果水解得到了S-(一)-2,3-二溴丙醇醋酸酯.结论酶法水解用于消旋体的拆分为制备洛尔类β-受体阻滞剂的重要中间体提供了一条新途径.