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氟比洛芬对映异构体手性拆分研究进展
手性药物氟比洛芬(flurbiprofen)是一种非甾体类抗炎药,其化学结构见图1.目前市场上销售及临床应用的是其消旋体,其两种光学异构体具有截然不同的药理活性[1-4],其中S型能更有效地抑制环氧化酶,是消炎镇痛的主要成分,R型虽无抗炎作用,但近期研究证明,R型能抑制Aβ-42的表达,并且在体内不会转化为(S)-氟比洛芬,目前已进入治疗前列腺癌和阿尔兹海默病的Ⅲ期临床研究.此外,外消旋氟比洛芬的胃肠不良反应因R对映体的存在而增加.
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梭曼异构体气相分析及兔血中浓度测定
梭曼有一个不对称的碳原子和一个不对称的磷原子,因此有4个光学异构体,即C(+)P(+),C(+)P(-),C(-)P(+),C(-)P(-),这些异构体的毒理学及毒代动力学特性差别很大.
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注射用头孢他啶舒巴坦钠静注的一般药理学试验/左旋盐酸苯环壬酯及其光学异构体的安全性药理学比较/救心滴丸对大鼠长期毒性的影响
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反相HPLC法测定福多司坦胶囊的光学纯度
目的 采用反相高效液相色谱法测定福多司坦胶囊的光学纯度.方法 采用DiamonsilTM(钻石)C18色谱柱(250mm×4.6mm,5mm),流动相:硫酸铜D-苯丙氨酸溶液-甲醇(100:10),流速为0.8mLomin-1,检测波长270nm,柱温35℃,进样量为20μJ.结果 福多司坦与光学异构体之间的分离度为4.0,低检出量约为16.7ng(S/N=3.0),方法专属性强,灵敏度高.结论 此反相HPLC法可用于福多司坦胶囊的光学纯度检查.
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盐酸左氧氟沙星中右氧氟沙星检测方法的研究
目的:研究盐酸左氧氟沙星中右氧氟沙星的检测方法.方法:采用HPLC法,C18柱,流动相为L-亮氨酸-硫酸铜溶液-甲醇(880∶120),紫外检测器,检测波长为293nm,流速1ml.min-1.结果:检测3批盐酸左氧氟沙星原料,采用归一化法计算右氧氟沙星的含量,分别为0.24%、0.12%和0.00%.结论:该方法能够检测出盐酸左氧氟沙星中的右氧氟沙星,为盐酸左氧氟沙星合成生产中提供了一个检测副产物右氧氟沙星的分析方法.
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多沙唑嗪及其光学异构体对兔离体肠肌收缩活动的影响
指肠收缩力分别为(0.75±0.44)、(0.71±0.22)和(0.87±0.58)g,与用药前收缩力[(3.81±0.66)、(4.12±0.66)和(3.96±0.74)g]或蒸馏水的收缩力[(3.87±0.70)g]相比,差异均有统计学意义(均P<0.01).结论:多沙唑嗪及其光学异构体对回肠和回肠纵肌收缩频率及十二指肠收缩频率和幅度有显著抑制作用,其中左旋多沙唑嗪的抑制作用相对较弱.
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质子泵抑制剂光学异构体药理毒理的研究评价
随着对手性药物认识不断深入和不对称合成技术、拆分技术的发展,手性药物市场逐年扩大,手性药物已经成为新分子实体研究开发的重要方向,质子泵抑制剂( PPI)的光学异构体也陆续获得批准上市。本文主要就PPI光学异构体的药理毒理内容和现阶段的注册申请评价思路进行讨论。
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盐酸苯环壬酯及其光学异构体的细胞毒性
目的:研究新型抗胆碱能药物盐酸苯环壬酯(CPG)及其光学异构体S(+)-CPG和R(-)-CPG的细胞毒性.方法:人肝肿瘤细胞HepG:、人近曲肾小管上皮细胞HK-2及人胚肺成纤维细胞HLF染毒不同浓度的CPG,S(+).CPG和R(-)-CPG,采用中性红吸收法测定半数抑制浓度(IC50).结果:CPG,S(+)-CPG和R(-)-CPG均以浓度依赖的方式降低细胞存活率,它们对HepG2细胞的IC50分别为192.5,193.6和217.0μmol·L-1,对HK-2细胞的IC50分别为181.8,196.0和208.8μmol·L-1,对HLF细胞的IC50分别为223.7,233.9和244.6μmol·L-1.结论:CPG与其光学异构体S(+)-CPG和R(-)-CPG的细胞毒性没有明显差异.
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盐酸帕洛诺司琼光学异构体的手性HPLC检查
目的:建立盐酸帕洛诺司琼光学异构体的手性HPLC检查方法.方法:采用CHIRALPAK AD-H手性柱(250 mm×4.6 mm,5μm),柱温35℃,以正已烷-无水乙醇-二乙胺(60∶40∶0.05)为流动相,流速为0.4mL·min-1,检测波长为256 nm.结果:盐酸帕洛诺司琼与其光学异构体分离度良好.在0.5~50μg·mL-1范围内,盐酸帕洛诺司琼色谱峰面积与其浓度成良好线性关系,检测限浓度约为0.05μg·mL-1.结论:建立的盐酸帕洛诺司琼光学异构体杂质手性HPLC拆分检查法方便准确,可用于盐酸帕洛诺司琼的光学纯度控制.
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浅谈在立体异构体新药研究中需注意的问题
立体异构体是指原子组成及连接方式相同,而其三维空间排列不同的分子。它包括 光学异构体、几何异构体(又叫顺反异构体),光学异构体又分对映异构体及非对映异构体 。其中几何异构体与非对映异构体在新药研究中一般作为不同的化合物对待,而对映异构体 往往当成一个化合物(消旋体)处理。美国FDA于1992年1月5日发布的有关开发立体异构体 (主要是对映异构体)新药的政策文件中[1],鼓励新药研究单位就是否开发消旋 体或单一的对映异构体进行讨论。那么究竟什么情况下需开发其单一的光学异构体呢?主要 应根据各异构体的药理作用来决定。 据文献[2]报道,对映异构体的构型与药理作用间的关系大致可分为以下几种情况 :①药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇痛作用比其R 异构体强35倍。
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柱前衍生化HPLC法测定左卡尼汀中光学异构体的研究
目的:建立柱前衍生化HPLC法测定左卡尼汀中光学异构体的含量.方法:左卡尼汀样品通过与衍生化试剂发生衍生化反应,用C18柱,以三乙胺缓冲溶液和四氢呋喃作为流动相,进行梯度洗脱,将左卡尼汀与其光学异构体分离;采用荧光检测器,激发波长234 nm,发射波长360 nm.结果:右卡尼汀在0.3 ~1.6 μg·mL-1范围内线性关系良好,线性方程为Y=0.0173X+0.073 9,r=0.999 1,平均回收率为100.6%,RSD为1.97%(n=9).结论:本法可用于检测左卡尼汀中光学异构体的含量,方法简便、准确、重现性好.
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R-(-)去甲基盐酸苯环壬酯及其消旋体对M受体亚型的选择性研究
构建人源性5种乙酰胆碱M受体亚型(M1-M5)在中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)上表达(CHO-hml-5R)稳定表达株对比分析R-(-)去甲基盐酸苯环千酯及其消旋体对M受体亚型的选择性.在稳定培养2代CHO-hml-5R细胞上,利用RT-PCR方法证实目的基因的表达,检测到5种乙酰胆碱M受体亚型的mRNA,应用放射性配体受体饱合试验检验分析各M受体亚型对氚标东莨宕碱([3H]-NMS)的亲合力及结合饱和度,试验表明[3H]-NMS对CHO-hml-5R的大结合力(Bmax值)分别是M1:2110±165.1,M2:861±90.0,M3:1127±34.0,M4:1055±61.5,Ms:1179±87.0 pmol/mg·pro,[3H]-NMS的Kd值M1-M5分别足0.97±0.22,1.16±0.14,0.99±0.06,0.56±0.08,1.12±0.06 nM.结果表明5种M受体亚型(M1-M5)稳定住株成功表达,竞争抑制试验评价R-(-)去甲基盐酸苯环壬酯及其消旋体的亚型选择特性,试验表明R-(-)去甲基盐酸苯环壬酯对M4受体亚型(pD2=7.48)具有较高的选择性,高于其他M受体亚型M1(pD2=6.20),M2(pD2=5.99),M3(pD2=5.99),M5(pD2=6.70),而去甲基苯环壬酯的消旋体对五种受体亚犁未表现出明显的亚型选择型.R-(-)去甲基盐酸苯环壬酯及消旋体对五个受体亚型的Hill系数(nH)1,均表现出对M受体的变构调节作用.该研究发现R-(-)去甲基盐酸苯环千酯对M4亚型具有较高的选择型拮抗作用,R-(-)去甲基盐酸苯环壬酯及其消旋体与CHO-hml-5R细胞的M亚型之间的作用存在变构调节机制.
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高效液相色谱手性流动相添加剂法测定富马酸(R,R)-戊乙奎醚中3个光学异构体杂质的含量
目的 建立拆分富马酸(R,R)-戊乙奎醚与其3个光学异构体的高效液相色谱分离方法,控制光学纯度.方法 选用C18(4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱,以乙腈-0.05 mol·L-1磷酸二氢钾(含0.6%三乙胺和0.015 mol·L-1β-环糊精,pH为2.3)为流动相,柱温25℃,检测波长206 nm,流速1.0 mL·min-1.结果 3个光学异构体的检测灵敏度为9.0 ng,本方法可检出限量为0.09%的光学异构体杂质.结论 本法可有效分离富马酸(R,R)-戊乙奎醚及其3个光学异构体,可用于控制本品光学纯度.
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碘佛醇主成分异构体及其有关物质同时分离检测和结构确证
目的 建立超高效液相色谱-质谱联用法(UPLC-MS)对碘佛醇主成分异构体及有关物质同时进行分离检测和结构鉴定.方法 采用Waters ACQUITY UPLCTM BEH C8(2.1 mm×100mm,1.7 μm)色谱柱,流动相为乙腈-0.1%甲酸溶液(3∶97),检测波长为254 nm;电喷雾离子源,检测模式为正离子,锥孔电压为80 V.结果 碘佛醇4个光学异构体及有关物质分离良好,并且通过了质谱、紫外光谱和液相色谱的确证.碘佛醇、杂质Ⅰ和杂质Ⅱ分别在0.5 ~52.8、0.2 ~9.3、0.5 ~28.4 μg·mL-1内呈良好的线性关系(r =0.999 9);检出限分别为0.2、0.08、0.2μg·mL-1.结论 该方法简便、灵敏、准确,可用于碘佛醇主成分异构体及有关物质的同时分离检测.
关键词: 碘佛醇 光学异构体 有关物质 超高效液相色谱-质谱联用 -
手性高效液相色谱法测定盐酸替罗非班光学异构体
目的 建立测定盐酸替罗非班光学异构体的高效液相色谱方法.方法 采用ULTRON ES-OVM(4.6 mm×150 mm,5μm)手性柱,以8%(m/m)醋酸铵缓冲液(pH 5.0)-40%(V:V)的甲醇乙腈溶液(95∶5)为流动相,流速0.8 mL·min-,柱温30℃,检测波长227 nm.结果 盐酸替罗非班光学异构体在0.4~10 μg·mL-1内均呈良好的线性关系,检测限为2 ng,定量限为6 ng,平均加样回收率为99.8%,与其D-对映体的分离度为2.1.结论 本方法简便、准确、灵敏,专属性强,适用于盐酸替罗非班光学异构体的测定.
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索他洛尔光学异构体的药理作用与临床应用
索他洛尔(Sotalol)的化学名为盐酸甲磺胺心定,为左、右旋体的外消旋混合物,是一种合成的、水溶性的、非心脏选择性的β-受体阻滞剂,具有独特的电生理特性,兼有Ⅲ类抗心律失常(延长有效不应期)的基本特性.在临床上用于高血压和Ⅲ类抗心律失常治疗.在β-受体阻滞剂中,索他洛尔为唯一兼有Ⅲ类抗心律失常作用的药物.
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HPLC测定盐酸帕洛诺司琼原料药中光学异构体
目的:建立高效液相色谱法测定盐酸帕洛诺司琼中光学异构体含量的方法.方法:对于非对映异构体,采用C18色谱柱,以乙腈-25 mmol/L磷酸二氢钠溶液(含0.1%三乙胺,用磷酸调pH值至4.0)(25:75)为流动相;对于对映异构体,采用Chiralcel,OD-RH色谱柱,以100 mmol六氟磷酸钾水溶液-乙腈(70:30)为流动相;非对映异构体和对映异构体检测波长分别为217 nm和240 nm.结果:盐酸帕洛诺司琼4个异构体线性关系良好,定量限和检测限、方法回收率满足要求.结论:本法灵敏、可靠,可用于盐酸帕洛诺司琼中光学异构体的质量控制.
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新型质子泵抑制剂--埃索美拉唑
质子泵抑制剂(PPI)是20世纪80~90年代治疗酸相关性疾病的一个重要进展,对溃疡病、胃食管反流病(CERD)和胃泌素瘤等的内科治疗是一个突破.埃索美拉唑,商品名耐信.它是奥美拉唑的S型光学异构体,由于其药代动力学的特点,治疗GERD优于目前已有的4种PPI[1].
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普拉康唑中四种光学异构体的HPLC法测定
目的 建立同时测定普拉康唑中4种光学异构体含量的方法.方法 采用高效液相色谱法对普拉康唑中4种光学异构体的含量进行测定.色谱柱为Daicel Chiralpak IC手性柱;流动相为正己烷∶乙醇(80∶20),流速为1.0 mL/min;检测波长为210 nm;柱温为25℃.结果 4种光学异构体间分离度均大于1.5,检测质量浓度线性范围均为0.5~120 μg/mL(r≥0.9992),方法回收率≥99.75%,RSD<1.50%(n=3),检测限为0.15 μg/mL,3批普拉康唑样品中异构体的含量分别为批号151001:99.90%、0.02%、0.04%、0.04%;批号151002:99.89%、0.03%、0.05%、0.03%;批号151003:99.87%、0.02%、0.05%、0.06%.结论 建立的方法准确、快速,实现了对普拉康唑光学异构体杂质的有效控制.
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左卡尼汀口服溶液中的药物含量测定及光学异构体检查
目的建立了高效液相色谱法测定左卡尼汀口服溶液中左卡尼汀含量,并建立了高效液相色谱法测定左卡尼汀口服溶液中左卡尼汀光学异构体。方法采用Kromasil C18色谱柱(200mm×4.6mm,5μm);流动相为磷酸盐缓冲液[取磷酸11.5ml,加水稀释至1900ml,用氢氧化钠溶液(1.0 ml/L)调节pH値至2.4,加庚烷磺酸钠1.1g,振摇使溶解]-甲醇(900:100);流速为1ml/min;检测波长为225nm。结果试验条件下,进样量在19.9μg~59.7μg范围内线性关系良好(r=0.9998),平均回收率99.34%,精密度RSD为0.81%﹙n=6﹚,三批左卡尼汀含量分别为99.81%、98.31%和99.65%。未检出光学异构体。结论 HPLC法可快速、有效地分别检测左卡尼汀口服溶液中药物含量和光学异构体。