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内源性甲基精氨酸的病理学意义
内源性甲基精氨酸主要包括:NG-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA),非对称性二甲基精氨酸(ADMA)和对称性二甲基精氨酸(SDMA).他们是胍基甲基化的精氨酸同类物,主要来自于体内甲基化蛋白的水解.其中非对称性甲基精氨酸和非对称性二甲基精氨酸对一氧化氮合酶(NOS)具有竞争性抑制作用,SDMA是ADMA的立体异构体,他对NOS没有作用.非对称性甲基精氨酸的代谢,转化和排泄过程受阻或生成过量都会造成这类物质在体内蓄积.ADMA水平的异常升高可使L-arg:NO通路受阻,导致一氧化氮(NO)合成减少,从而使与NO有关的生理、生化过程出现异常改变.各方面的研究显示,ADMA异常升高及其引发的NO合成障碍与心血管系统的某些疾病,如高血压、动脉粥样硬化、心衰等的发生与演变有密切的关系.
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9-顺维A酸对肺鳞癌细胞周期及细胞分化的生物学作用
随着对维A酸与肺癌关系的研究发现:全反式维A酸(ATRA)虽能抑制支气管上皮细胞的生长和鳞状分化[1],但这种作用在肺癌的形成过程中消失,且在体外实验的大多数人肺癌细胞株对ATRA有显著的抗性作用[2,3].近已证实,ATRA的一种立体异构体--9-顺维A酸(9-cis-RA)能与维A酸受体(RARs)和维A类X受体(RXRs)结合而发挥其生物学作用,故9-cis-RA倍受研究者的重视[4].我们的研究旨在观察9-cis-RA对肺鳞癌细胞株的细胞周期及分化作用的影响.
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梭曼异构体气相色谱分析及在小鼠脑及膈肌中的浓度测定
目的:建立灵敏、可靠的梭曼光学异构体气相分析方法以测定小鼠皮下染毒后脑与膈肌中游离梭曼的浓度.方法:大进样量气相色谱仪及手性毛细管柱实现梭曼4个异构体的分离;用二异丙基氟磷酸酯作内标,测定小鼠皮下染毒后脑与膈肌中游离C(±)P(-)梭曼.结果:梭曼4个异构体在确定的气相条件下得到了较好的分离; C(±)P(-)梭曼在小鼠脑匀浆中及膈肌匀浆中,0.5~10ng/2ml浓度范围的标准曲线线性关系良好 ,r>0.999.日间、日内精密度在10% 以内,提取方法的回收率为53.6%~60.2%.用气相色谱分析方法考察了小鼠皮下染毒后,脑与膈肌中游离C(±)P(-)梭曼的浓度,方法重复性好.结论:大进样量气相色谱仪及手性毛细管柱测定小鼠皮下染毒后脑与膈肌中游离C(±)P(-)梭曼的浓度,方法灵敏、可靠,重复性好.
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指导原则解读系列专题(十三)手性药物的质量控制研究
文中结合研发实例重点解读了<手性药物药学研究技术指导原则>中的药学研究思路与质量控制研究及稳定性研究等章节的内容,并归纳总结了在手性药物研发中的关键问题与常见问题.
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浅谈在立体异构体新药研究中需注意的问题
立体异构体是指原子组成及连接方式相同,而其三维空间排列不同的分子。它包括 光学异构体、几何异构体(又叫顺反异构体),光学异构体又分对映异构体及非对映异构体 。其中几何异构体与非对映异构体在新药研究中一般作为不同的化合物对待,而对映异构体 往往当成一个化合物(消旋体)处理。美国FDA于1992年1月5日发布的有关开发立体异构体 (主要是对映异构体)新药的政策文件中[1],鼓励新药研究单位就是否开发消旋 体或单一的对映异构体进行讨论。那么究竟什么情况下需开发其单一的光学异构体呢?主要 应根据各异构体的药理作用来决定。 据文献[2]报道,对映异构体的构型与药理作用间的关系大致可分为以下几种情况 :①药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇痛作用比其R 异构体强35倍。
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梭曼异构体气相分析及兔血中的消除动力学
建立梭曼手性异构体气相色谱分析方法以研究兔静脉染毒后血中游离梭曼的消除过程. 采用大进样量气相色谱仪及手性毛细管柱实现梭曼4个异构体的分离;用二异丙基氟磷酸酯作内标,测定兔静脉染毒后血中游离C(±)P(-)梭曼. 结果可见梭曼4个异构体在确定的气相色谱条件下得到了较好地分离;给兔iv梭曼43.2 μg·kg-1后,血中仅测到一对C(±)P(-)梭曼,其消除过程符合二室开放模型,Vd=2.1 L·kg-1, t1/2α=4.5 s, t1/2β=72 s, AUC(15~300 s)=2.08 mg·s·L-1, CL(S) =21 mL·kg-1·s-1,血中C(±)P(-)梭曼在血中消除过程反映了机体对梭曼毒性异构体的解毒过程. 结果说明,大进样量气相色谱分析方法测定兔静脉染毒血中C(±)P(-)梭曼消除的动力学过程,方法灵敏,可靠,重复性好.
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蔗糖比旋光度的测定实验新设计
有机化学是医学院校各专业学生的必修课,立体异构体,尤其对映异构体是医用化学的重要一章,所以测量旋光度的实验一直是重要的有机实验.摸索适宜的实验温度,用稀盐酸催化水解蔗糖,测量其旋光度,旋光度的变化范围大,变化的速度适中,能够使学生更好地掌握旋光度的测定方法,认识转化糖的水解和有机物的立体异构现象,改进后实验课更充实,内容更合理.
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异甘草酸镁对乙型肝炎患者外周血 sIL-2R 的影响
乙型肝炎肝损害主要由细胞免疫反应所致,效应细胞主要是特异性细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL)[1]。可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)因其与免疫调节关系密切,加之取材方便,易于检测,现已作为临床衡量体内免疫功能的一种有用的新方法[2]。甘草酸制剂是目前临床上应用比较广泛的一类降酶护肝药物,异甘草酸镁是甘草酸单一立体异构体镁盐,具有较强的抗炎、保护肝细胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用[3,4],MgIG 是第4代甘草酸制剂,对多种肝炎都具有良好效果,临床上广泛使用。本文通过检测慢性乙型肝炎患者血清slL-2R 和球蛋白等血清学指标水平,以及治疗过程中这些指标的动态变化,探讨异甘草酸镁在慢性乙型肝炎中的免疫调节作用。
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大鼠血浆中抗精神分裂症候选新药SIPI6360立体异构体的LC-MS/MS法测定
建立了液相色谱-串联质谱法拆分并测定大鼠血浆中SIPI6360的立体异构体.采用Daicel Chiralpak IA手性柱,以甲醇为流动相,采用ESI源正离子模式、多反应监测进行定量分析.结果显示,(R)-(+)-SIPI6360与(S)-(-)-SIPI6360立体异构体分离良好,在0.5~100 ng/ml浓度范围内线性关系良好.方法回收率为94.0%~102.8%,批内和批间RSD小于5.2%和11.4%.
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拉坦前列素滴眼液中2种立体异构体杂质的UPLC-MS测定
建立了超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱法定量检测拉坦前列素(1)滴眼液中的2种立体异构体杂质——5,6-反式拉坦前列素(2)和15S-拉坦前列素(3).采用Thermo Accucore-C18色谱柱,流动相为甲醇∶乙腈∶水(用冰乙酸调至pH 3.0,48∶12∶40).采用加热电喷雾离子源,正离子扫描模式,扫描范围m/z 300~m/z 600.采用FullMS模式检测,1、2与3的监测离子均为[M+Na] +m/z (455.277±0.003).2、3在1~100 ng/ml范围内线性关系良好,回收率为96.50%和95.22%,RSD为1.99%和2.34%;定量限均为3 pg/ml.
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塞克硝唑立体异构体的合成
2-甲基-4-硝基-1H-咪唑经乙酸氯甲酯保护咪唑环上的1位N得1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(3),继而和手性环丙硫酸酯反应,再经水解得R型-或s型-塞克硝唑,总收率均约38%(以3计).
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山莨菪碱4个异构体的分离及其抗胆碱活性比较
目的 探讨山莨菪碱立体异构与生物活性的关系.方法 采用MDS-5型反相制备色谱柱直接分离山莨菪碱得到外消旋体Ⅰ和Ⅱ,用手性半制备高效液相色谱柱分离Ⅰ和Ⅱ得到山莨菪碱的4个单一异构体,通过抗卡巴胆碱致大鼠气管收缩效应实验考察4个异构体的抗胆碱活性.结果 由<'1>H NMR谱和比旋光度值确定了山莨菪碱4个异构体的绝对构型,不同的立体构型对卡巴胆碱诱导的大鼠气管平滑肌收缩表现出不同程度的抑制作用,效应强度为(6S,2'S)>(6S,2'R)>(6R,2'S)>(6R,2'R).结论 山莨菪碱莨菪烷母核上的S构型在抗胆碱活性上发挥更重要的作用.
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现代色谱法在手性药物拆分中的应用进展
当药物分子结构中四面体碳原子上连接的4个原子或基团互不相同时,该原子就称为手性中心或不对称中心,相应的药物则称为手性药物.手性药物的分子结构中含有n个手性中心,将产生2n个立体异构体,其中有2n-1对的对映体.由于自然界中的生命存在于由生物大分子组成的手性环境中,酶和受体系统总是显示出对映体选择性或立体选择性,因而手性药物各对映体的药效学、药动学和毒理学可能存在很大的差异,为评价手性药物各对映体的生物学活性,建立快速、准确、灵敏的对映体拆分方法具有十分重要的意义.手性药物各对映体的物理化学性质相似(仅旋光性不同),拆分难度大,目前主要利用能满足上述要求的现代色谱技术实现对各对映体的拆分.本文就现代色谱法在手性药物拆分中的应用及其进展情况作一简述.
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黄皮酰胺及其衍生物合成进展
黄皮酰胺是从传统中药黄皮叶中分离出来的一种天然产物,具有良好的保肝和促智活性。为了给生物学评价提供样品,并进行深入的构效关系研究,科研人员展开了大量的合成工作。先后开发了多条全合成路线,针对其多手性中心和多取代基的特点,合成了其全部16个光学异构体,同时,按照结构剖裂原则合成了一系列简化衍生物。
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9-顺维甲酸对人肺鳞癌细胞维甲酸受体转录的影响
维甲类是一组天然和人工合成的结构和功能与维生素A类似的物质,主要通过调节基因转录效率,在细胞增殖、分化及凋亡等方面发挥生理作用,而其作用是通过相应受体介导来完成的。研究发现,全反式维甲酸(ATRA)能抑制支气管上皮细胞的生长和鳞状分化,但这种作用在肺癌的形成中消失,体外实验大多数人肺癌细胞株对ATRA有显著的抗性作用。我们采用ATRA的一种立体异构体一9-顺维甲酸(9-cis-RA)处理L78和A2人肺鳞癌细胞株,在观察9-cis-RA对人肺鳞癌细胞的生长抑制、分化和凋亡和诱导作用的基础上,进一步探讨了9-cis-RA处理前、后肺癌细胞中RAR(RARα、RARβ、RARγ)和RXRs(RXRα、RXRβ、RXRγ)的表达及其与细胞生长、分化和凋亡的作用关系。 结果证实:①9-cis-RA对L78和A2两肺鳞癌细胞株的生长具有抑制作用,其生长抑制作用在两肺鳞癌细胞株间有差异。②9-cis-RA对L78和A2两肺鳞癌细胞株具有明显的诱导分化、凋亡作用,且与9-cis-RA的浓度高低有关。两细胞株高凋亡率的出现有时相差异。③9-cis-RA对L78和A2肺鳞癌细胞株的某些维甲类受体如RARα、RARβ、RXRα有转录激活作用,而对其他受体亚型:RARα、RARβ和RXRα的作用不明显,且L78和A2对9-cis-RA作用后的受体转录反应有差异。 本研究提示:9-cis-RA对两肺鳞癌细胞株具有抑制生长、诱导分化、促进凋亡的生物学作用,且激活相关RARs、RXRs基因的表达,对进一步探讨9-cis-RA对肺癌细胞的生物学作用机制及肺癌的临床治疗提供了重要的理论基础
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钾-氯协同转运子1新的同分异构体的发现及其转录调控意义
目的寻找钾-氯协同转运子(KCC)1新的同分异构体及分析其意义.方法抽提正常人肾组织RNA,用已发表KCC1序列设计引物,进行cDNA末端快速放大(RACE)及RT-PCR,以Northern印迹分析证实新的同分异构体的存在,并用生物信息学方法比较新序列.结果RACE和Northern印迹分析结果证实在人肾组织中有3种KCC1的新的同分异构体,与野生型KCC1不同的是,新的KCC1同分异构体2含部分内含子1的序列(外显子1b),作为其外显子1,蛋白翻译起始密码子也位于该外显子中.新的KCC1同分异构体3含外显子1b、外显子2、内含子2及以后与野生型KCC1相同的序列,蛋白翻译起始密码子位于外显子4,导致一长的5'端非翻译区,内含子2靠外显子3的位置有一翻译终止密码子.新的KCC1同分异构体4含部分内含子3作为其5'端非翻译区.结论新的异构体的发现为KCC家族增添了新的成员,并为KCC1这一重要分子的转录和功能调节提供了新的线索,其特异性序列可用于分析它们在人类疾病中的病理意义.由于启动子类型的不同对同分异构体基因转录的选择起主动的调节作用,多个同分异构体及多个启动子的存在对理解KCC1复杂的生理功能、调节过程和致病机制具有重要意义.
关键词: 钠钾氯化物协同转运子 RNA剪接 立体异构体 基因调节 -
手性药物与药品安全性
手性药物是指分子中含有手性中心(也叫不对称中心)的药物,它包括单一的立体异构体、2个以上(含2个)立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体.Louis Pasteur在1848年前后就已认为在自然世界中绝大多数物质都是不对称的,而这也可能是证明天然化学活性物质与非活性物质唯一有效的分界线.
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羟丙基β环糊精毛细管电泳法测定1,2-二苯基乙二醇的对映体过量值
目的:建立毛细管电泳法(CE)测定(E)-1,2-二苯乙烯不对称二羟化反应产物1,2-二苯基乙二醇对映体过量(e.e.%)值的新方法.方法:以HP-β-CD为手性选择剂,采用毛细管区带电泳法研究背景电解质浓度、pH值、环糊精浓度、分离电压、温度等参数对1,2-二苯基乙二醇对映体分离的影响,同时对该合成样品进行光学纯度检查,并与HPLC测定结果作比较.结果:在200 mmol/L硼酸缓冲液(pH=9.8),15 mmol/L HP-β-CD,15 kV分离电压、柱温20℃的基本优化条件下,1,2-二苯基乙二醇对映体得到基线分离,Rs达到3.35.同时,该合成样品分析结果表明,4批样品的e.e.%测定值与HPLC法结果相一致.结论:该CE方法简单、准确,可用于该1,2-二苯基乙二醇的手性拆分和e.e.%值的测定.
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手性药物研发进展与相关指导原则介绍
随着对手性药物认识的不断深入,不对称合成技术、拆分技术的飞速发展以及手性药物监管政策的日益完善,手性药物己成为新化学实体研发的重要方向.从手性药物的发展情况、手性药物的药理,毒理学特点,各国药品监管部门针对手性药物开发所颁布的指导原则的进展情况与我国手性药物安全性评价的现状几个方面进行综述总结,为手性药物的开发及其毒理学评价提供参考.
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盐酸反式曲马朵口服制剂中盐酸曲马朵立体异构体的分离与测定
目的:建立盐酸反式曲马朵口服制剂中盐酸曲马朵4种立体异构体的分离测定方法.方法:采用高效毛细管电泳法,未涂层毛细管75μm×37 cm(有效长度30 cm);分离介质为40 mmol.L-1Tris缓冲液(pH 2.5),内含0.8 mmol.L-1磺丁基-β-环糊精;分离电压15 kV,柱温25℃,检测波长214 nm;进样电压10 kV,20 s,入口为阳极.结果:以(-)-氧去甲基曲马朵为内标,反式曲马朵、顺式曲马朵的对映体达到基线分离,(+)-盐酸反式曲马朵、(-) 反式曲马朵的线性浓度范围为0.5~1.5μg@mL-1;4种制剂中(+)-盐酸反式曲马朵和(-)-盐酸曲马朵平均回收率96.87%~102.4%和96.28%~101.3%,RSD<5%,n=5;盐酸曲马朵4种立体异构体的低检测浓度为5 ng@mL-1;4种盐酸反式曲马朵口服制剂中盐酸顺式曲马朵各对映体含量不超过0.12%,盐酸反式曲马朵各对映体的含量为标示量的45.58%~50.93%.结论:本方法可用于盐酸反式曲马朵口服制剂中盐酸顺式曲马朵对映体的限量检查和盐酸反式曲马朵对映体的含量测定.