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氟比洛芬对映异构体手性拆分研究进展
手性药物氟比洛芬(flurbiprofen)是一种非甾体类抗炎药,其化学结构见图1.目前市场上销售及临床应用的是其消旋体,其两种光学异构体具有截然不同的药理活性[1-4],其中S型能更有效地抑制环氧化酶,是消炎镇痛的主要成分,R型虽无抗炎作用,但近期研究证明,R型能抑制Aβ-42的表达,并且在体内不会转化为(S)-氟比洛芬,目前已进入治疗前列腺癌和阿尔兹海默病的Ⅲ期临床研究.此外,外消旋氟比洛芬的胃肠不良反应因R对映体的存在而增加.
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电子圆二色谱技术在天然产物绝对构型确定中的应用
天然产物绝对构型的确定是一个重要且长期存在的问题.很多天然产物因其不易结晶或得率甚微,从而无法用单晶X线衍射(XRD)以及Mosher反应等化学方法确定它们的绝对构型.由于在溶液状态下即可进行化合物的圆二色(CD)谱测定,加上测定时样品用量少、不需要标准品以及可回收等特点,使电子圆二色(ECD)谱方法成为天然产物绝对构型确定的有力工具.本文以本课题组发现的活性天然产物链格孢内酰胺(alternarlactam)的绝对构型确定为切入点,通过对其左旋和右旋化合物分别用CD的方法进行计算和比较,有助于理解CD在天然产物绝对构型确定中的应用.
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手性转换
合成及分析化学的发展使人们能将具有不同药效的对映异构体或者母药与代谢物区分开.目前市场上已有几种以单一异构体取代消旋物的药物上市或正在研制,这个过程称为手性转换.单一异构体较混合物可以提供更纯粹的药效,但手性转换后是否能真正用于临床还有待进一步研究.
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抗肝炎药(±)-双环醇的拆分
目的探索抗肝炎药(±)-双环醇的不同生物活性,对(±)-双环醇进行拆分.方法采用光学活性生物碱与(±)-双环醇的水解产物(±)-醇酸反应得到一对非对映异构体盐,利用其在溶剂中的不同溶解度分离得到(-)-醇酸光学活性生物碱盐和(+)-醇酸光学活性生物碱盐,分别经酸解离、甲基化,得到(-)-双环醇及(+)-双环醇.结果经熔点、比旋光度、氢核磁共振谱、质谱确定结构,手性柱HPLC测定其光学纯度为100%.结论药理结果显示,(-)-双环醇药理作用为(±)-双环醇的2倍,(+)-双环醇无效.
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(±)-F18对映异构体的HPLC手性分离、绝对构型确定以及抗HIV-1活性研究
消旋(±)-F18(10-chloromethyl-11-demethyl-12-oxo-calanolide A)是对天然产物(+)-calanolide A进行结构优化得到的四环香豆素类非核苷类逆转录酶抑制剂.本文建立了高效液相色谱法手性分离(±)-F18对映异构体的方法,并制备得到两个光学异构体(R)-F18和(S)-F18.应用电子圆二色谱技术和量化计算方法确定了二者光学异构体的绝对构型.抗HIV-1活性筛选表明,(S)-F18和(R)-F 18对17个NNRTI耐药病毒株有相似的耐药谱,但二者的抗病毒活性有显著的区别.其中(R)-F18对野生型病毒株、K101E和P225H耐药株抗病毒活性较(S)-F18高近10倍.
关键词: F18 (+)-calanolide A 对映异构体 绝对构型 抗HIV-1 -
中国男性健康志愿者口服去甲文拉法辛缓释片对映体 选择性药动学研究
建立手性LC-MS/MS法同时测定人血浆中去甲文拉法辛(desvenlafaxine,DVS)对映异构体,并应用于其在中国人体内的立体选择性药动学研究.本法采用d6-去甲文拉法辛作内标,分析柱为Astec ChirobioticTMV手性色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm).R-去甲文拉法辛、S-去甲文拉法辛在0.500~150 ng·mL-1内线性均良好(r2> 0.99).本方法成功应用于12名健康受试者空腹口服琥珀酸去甲文拉法辛缓释片100 mg后人体立体选择性药动学研究.结果表明在中国健康人体内去甲文拉法辛两对映异构体药动学参数基本相似,而各个对映体的Cmax和AUC参数均是文献报道黑人和白人受试者相应参数的1.5倍左右.
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HPLC-MS/MS法测定人血浆中华法林对映异构体浓度及应用
目的 建立HPLC-MS/MS法同时测定人血浆中R-华法林和S-华法林浓度.方法 以乙酸乙酯为萃取剂,布洛芬为内标.分析柱:Lux cellulose-4柱(4.6 mm ×250 mm,5 μm);流动相:5 mmol醋酸铵水溶液(含0.4%甲酸)-乙腈=45∶55,流速:0.5 mL· min-1;质谱条件:电喷雾离子源,负离子模式,R-华法林、S-华法林和内标(IS)的离子通道分别为m/z 307.0→m/z 161.0、m/z 306.9→m/z106.9和m/z 204.8→m/z 161.0,考察该方法的专属性、标准曲线和定量下限、精密度和准确度、基质效应、提取回收率和稳定性.结果 R-华法林标准曲线方程为y =2.57×10-3X +3.84×10-3(R2=0.9976),在10.00~500.0 μg·L-1内线性关系良好,低定量下限为10.00 μg·L-1.S-华法林标准曲线方程为y=2.46×10-3X +4.60×10-3(R2=0.996 8),在10.00~500.0 μg·L-1内线性关系良好,低定量下限为10.00 μg ·L-1.回收率、精密度、准确度、基质效应和样本稳定性符合要求.结论 本文建立的方法灵敏可靠,可用于测定人血浆中华法林对映异构体浓度.
关键词: 高效液相色谱串联质谱法 华法林 对映异构体 血药浓度 -
恩替卡韦分散片的制备及质量控制
目的:制备恩替卡韦分散片,并建立其质量控制方法.方法:以乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮等压制恩替卡韦分散片;采用HPLC法分别检测分散片的含量、有关物质及对映异构体,其中以梯度洗脱方法分离恩替卡韦的B,C,D,E4种已知杂质及其他未知杂质,以手性色谱柱分离其对映异构体.结果:确定了恩替卡韦分散片的处方组成,有关物质杂质可以得到有效分离.结论:本实验制得的恩替卡韦分散片处方合理,工艺简单;分析方法可以快速分离恩替卡韦的4种已知杂质和1种对映异构体,有效控制制剂中恩替卡韦杂质的限度.
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手性固定相HPLC法测定替格瑞洛片中替格瑞洛异构体含量
目的:建立以手性填料色谱柱为固定相的高效液相色谱法,同时测定替格瑞洛片中替格瑞洛对映异构体和非对映异构体的含量.方法:采用CHIRALPAK IA(250mm×4.6 mm,5μm)色谱柱;以正已烷-甲醇-乙醇-醋酸(800∶ 100∶ 100∶1)为流动相,流速为0.8mL·min-1;柱温为30℃;检测波长为255 nm.结果:在该色谱条件下,替格瑞洛片中替格瑞洛及其各异构体之间分离度均大于1.5;替格瑞洛及其各异构体在所测定的浓度范围内线性良好,检测限均为0.1 μg· mL-1,定量限为0.2~0.4 μg·mL-1;供试品溶液在18h内稳定;方法精密度和耐用性良好.结论:本方法专属性强,灵敏度高,可满足生产中替格瑞洛片异构体含量检测的要求.
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改良型新药非临床研究的一般考虑及需要关注的问题
结合审评实践和国外相关技术指南,从非临床研究方面初步探讨了改良型新药研发的一般考虑,以及不同类别的改良型药物需要关注的问题.
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IR法用于药物制剂鉴别的可行性
红外光谱(IR)属于分子光谱,是确定分子结构和组成的重要分析方法和手段[1].除对映异构体和某些高分子量的高聚物以及在分子量上只有微小差异的化合物外,凡是具有结构不同的两个化合物,一定不会有相同的红外光谱.红外光谱中吸收峰的位置和强度除了和组成此分子的各原子质量及化学键的性质有关外,而且也为化合物的几何构型所决定,所以红外光谱法(以下简称IR法)可以区分由不同原子和化学键所组成的物质及识别各种同分异构体,如链异构、位置异构、顺反异构和固体的多晶型等,这种犹如人与指纹的严谨关系,就是红外光谱法进行定性分析的根据[2].
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药物中有关物质的研究探讨
有关物质是指药品中除主成分以外的杂质,它可能是原料合成过程中带入的原料、中间体、试剂、副产物、聚合体、异构体、不同晶体和对映异构体,也可能是制剂在生产、贮藏、运输过程中产生的降解产物、聚合物或晶型转变等特殊杂质[1].如图1,氯硝西泮中的杂质A是反应原料,而酰化物属于中间体,它们都属于有关物质[2].药物中含有杂质会降低疗效和影响稳定性,甚至对人体有害.比如,由于β-内酰胺抗生素结构不稳定,在生产过程中容易打开内酰胺环,发生分子间的聚合反应,形成具有致敏性的高分子聚合物,会带来严重的毒副作用[3].
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高效液相色谱法分离测定恩替卡韦光学异构体
本文建立了一种简单有效的高效液相-紫外检测法测定分离恩替卡韦光学异构体.恩替卡韦化学结构中有3个手性原子,恩替卡韦有7个光学异构体,其中有6个非对映异构体,1个对映异构体.在Symmetrix ODS-AQ C18 (4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱上实现了恩替卡韦与非对映异构体的分离,在Daicel CHIRALPAK AD (4.6 mm×250 mm,10 μm)色谱柱上实现了恩替卡韦和对映异构体的分离.检测波长为254 nm.非对映异构体(非对映异构体-1,非对映异构体-2,非对映异构体-3)的检测限和定量限分别为0.0371,0.0376,0.0377 μg/mL和0.124,0.125,0.126 μg/mL.对映体的检测限和定量限分别为0.14和0.46 μg/mL.非对映异构体-1,非对映异构体-2,非对映异构体-3和对映异构体的精密度分别为0.36%,0.44%,1.04%和0.67%.对映异构体的回收率为98.4%-100.5%.该方法可用于控制恩替卡韦光学异构体的杂质限度.
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柱前手性衍生化-正相高效液相色谱法拆分甲基麻黄碱对映异构体
目的建立一种用柱前手性衍生化-正相高效液相色谱法分析甲基麻黄碱对映异构体的方法.方法以(-)-氯甲酸薄荷醇酯作为手性衍生化试剂,(-)-甲基麻黄碱与(+)-甲基麻黄碱衍生化后生成一对非对映异构体.选用Lichrosorb Si 60柱,以正己烷-异丙醇-三乙胺(体积比为94∶6∶0.02)为流动相,在220 nm下检测.结果非对映异构体色谱峰的保留时间分别为3.6 min和4.3 min.经电喷雾离子阱多级质谱分析验证了衍生物结构.结论本方法操作简单、重现性好,可用于甲基麻黄碱对映体的质量控制.
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青江藤中黄烷类化学成分的研究
目的 研究产自云南的青江藤Celastrus hindsii茎枝的化学成分.方法 采用正、反相硅胶,Sephadex LH-20,薄层制备色谱等色谱法进行分离纯化,应用波谱技术和化学方法鉴定化合物的结构.结果 从青江藤茎枝80%乙醇提取物中分离得到4个黄烷类化合物,分别鉴定为(2S)-7,3'-二甲氧基-6,4'-二羟基黄烷(1)、6,7,3 '-三甲氧基-4'-羟基黄烷(2)、6,7-二甲氧基-3',4'-二羟基黄烷(3)、(2S)-7,3'-二甲氧基-4'-羟基黄烷(4).结论 化合物1~3为未见文献报道的新化合物,并首次获得X-ray数据,分别命名为青江藤烷A、青江藤烷B、青江藤烷C;其中化合物2和3分别为l对对映异构体,化合物4为首次从该植物中分离得到.
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热分析方法研究人参皂苷Rg3对映异构体的热特征
人参皂苷Rg3(ginsenoside Rg3)是从五加科植物人参Panax ginseng C.A.Meyer中分离出的天然三萜皂苷,人参皂苷Rg3在自然界中存在C20位两种叉向异构体:20(S)-人参皂苷Rg3和20(R)-人参皂苷Rg3.
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泮托拉唑钠在大鼠体内药动学研究
目的:建立HPLC法测定大鼠血浆中泮托拉唑钠对映体,研究泮托拉唑钠在大鼠体内药动学特征。方法血浆用醋酸乙酯提取,以非那西丁为内标,Chiralcel OJ-RH色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为20 mmol/L磷酸二氢钠(含0.01%磷酸)–乙腈(78∶22),紫外检测波长为288 nm,体积流量为1.0 mL/min,柱温40℃。大鼠尾iv消旋体16 mg/kg, HPLC-UV法测定血浆中左旋和右旋泮托拉唑钠浓度,并采用DAS 2.0软件计算药动学参数。结果左旋泮托拉唑钠、右旋泮托拉唑钠线性范围均为0.156~40.000μg/mL,定量限为0.156μg/mL。泮托拉唑钠左旋体与右旋体的主要药动学参数分别为:Cmax(38.13±3.33)、(40.52±3.69)μg/L;AUC0-τ(1688.45±302.38)、(1399.88±376.44)min·μg/mL;AUC0-∞(1710.61±309.40)、(1417.29±383.21)min·μg/mL;t1/2(30.92±6.41)、(22.37±7.59)h。结论泮托拉唑钠对映体在大鼠体内的药动学存在立体选择性特征,为临床合理应用手性药物泮托拉唑钠提供参考。
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罗哌卡因在硬膜外阻滞时的药代动力学研究
罗哌卡因(Ropivacaine)是一种新型长效的酰胺类局麻药,其化学结构为纯S型对映异构体.它对中枢神经系统和心血管系统毒性低,低浓度时具有感觉-运动神经阻滞分离现象.本研究拟通过对罗哌卡因在硬膜外阻滞时药代动力学的研究,探讨不同浓度的罗哌卡因进入硬膜外腔后在人体的吸收、分布和消除规律,以期对临床工作中合理用药提供较好的药理性理论依据.
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降血脂新药--西伐他汀
西伐他汀(Cerivastatin)是第三代3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,是合成的纯化对映异构体 [1].与同类的HMG-CoA还原酶抑制剂相比,它具有作用强、选择性高、且与其它药物间的相互作用少等优点,现已在美国及欧洲的一些国家上市,用于原发性Ⅱa和Ⅱb型高血脂症的治疗 [2].其代号为BAYw6228,结构式如下:
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利奈唑胺中对映异构体的测定
目的:对利奈唑胺中的对映异构体进行测定。方法:采用高效液相色谱法,CHIRALPAK AD-H(250mm×4.6mm 5μm);以正己烷-异丙醇-二乙胺(85∶15∶0.2)为流动相;紫外检测器;流速为1.0mL/min;检测波长为254nm;柱温为40℃。结果:利奈唑胺中对映异构体能得到良好的分离,峰面积与浓度在一定的范围内呈良好的线性关系。结论:该方法作为利奈唑胺中对映异构体的检测方法准确、可靠。