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肾综合征出血热双价纯化疫苗中残余DNA的去除
为了避免外源DNA与人染色体整合,保证生物制品的安全性,WHO及欧共体等均制定标准以控制生物制品外源DNA的含量.据2000版<中国生物制品规程>,标准为外源DNA含量不大于10 ng/剂量.用Vero细胞为基质制备肾综合征出血热(HFRS)双价纯化疫苗,是国家"九五"科技攻关课题.在完成了HFRS病毒株在Vero细胞上适应性的筛选及提高毒力滴度等一系列试验后,控制疫苗原液中残余DNA含量成为保证疫苗安全性的重要方面.在小量试验基础上,采用硫酸鱼精蛋白沉淀残余DNA获得有效结果.现报告如下.
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不同浓缩倍数的Vero细胞狂犬病疫苗的效力结果及稳定性结果比较
我国现行的狂犬病疫苗是人用纯化狂犬病疫苗,为了给疫苗的生产和使用提供有效的实验数据,我们将毒力合格的Vero细胞狂犬病疫苗进行了100倍浓缩和纯化,而后对之进行不同倍数的稀释,同时将部分不同浓度的样品在37℃放置14 d,按<中国生物制品规程>的方法做效力试验及热稳定性试验.
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2005年版《中国药典》三部中的部分病毒类制品标准与国外标准的比较
<中国药典>三部是我国生物制品生产、质控和监管必须依照的法定标准.世界卫生组织(WHO)生物制品规程通常为世界各国药品管理当局制定本国相关生物制品标准的重要依据.<欧洲药典>是欧盟各国必须遵守的药品质量标准.
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《中国药典》2005年版(三部)内容介绍
根据第八届药典委员会全体会议通过的<中国药典>2005年版的整体设计方案,<中国生物制品规程>并入药典,作为<中国药典>2005年版(三部),这一重大改革进一步推进了我国药品标准的协调和统一.
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2005年版《中国药典》三部附录修订主要内容
源于<中国生物制品规程>的<中国药典>三部已于2005年7月1日正式执行.附录部分是2005年版药典三部编纂工作的重点之一.在广泛开展科研工作的基础上,参考世界卫生组织生物制品相关规程、<中国药典>二部及欧美等国药典,对2005年版药典三部附录内容进行了增修和规范.该版药典三部共收载附录140个,其中新增62个,修订78个,删除1个.
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《中国药典》与《中国生物制品规程》中家兔热原检查法的比较
目前,我国药品与生物制品检验、检定标准分别按照<中国药典>2000年版(以下简称<药典>)和<中国生物制品规程>2000年版(以下简称<规程>)的标准执行.两者虽有一些通用的检测项目,但各自制定的标准仍有一定的差异.本文就家兔热原检测一项,根据实际工作的经验,试图就其差异进行分析比较.为今后标准的统一提供参考.
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热原质的检测方法(一)
1 检测要求以及重要性热原质的污染可引起炎症反应,导致发热和血管效应.对那些非肠道途径(如:注射、输注)服用的药物进行热原检测,是确保药品质量和人民安全用药必不可少的质控手段[1,2].在欧洲各国的药典中,都明确规定了热原质检测的两个实验系统,即体内的家兔热原质试验和体外的"细菌内毒素试验”或称"LAL试验”["LAL”是Limulus Amoebocyte Lysate(鲎阿米巴样细胞裂解物)的缩写,它是大眼水蚤属horse\|shoe蟹状鲎血细胞(阿米巴样细胞)的提取物].在我国药品生物制品管理大法--中国生物制品规程(2000年版)和中华人民共和国药典(2000年版)中,对需要做热原质检测的产品种类以及相应的检测方法也做出了详尽的规定.
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疫苗中氢氧化铝含量测定方法应用条件的完善
<中国生物制品规程>(2000版)规定,疫苗中氢氧化铝[Al(OH)3]含量的测定使用滴定法,该法要求Al(OH)3要完全解离,必要时沸水浴加热,并可适当增加磷酸量,但方法中未规定加热和增加磷酸量的具体条件.针对这2个不确定因素,我们在室温条件下(25℃)进行了比较实验.结果报告如下.
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柱层析法纯化传代Vero细胞狂犬病疫苗上样量的选择
传代Vero细胞狂犬病疫苗较原代地鼠肾细胞狂犬病疫苗具有效价高,工艺简单,无外源因子污染,易于大规模生产的优点.其浓缩液经过Sepharose 4FF凝胶柱层析纯化后[1],其杂蛋白去除率可达99%以上,一、二期临床试验证明副反应率极低,且免疫效价可达4.5IU/ml以上,高于<中国生物制品规程>所规定的2.5IU/ml要求.在深入研究纯化工艺佳条件时,发现待纯化的浓缩疫苗上样量的多少直接影响纯化后疫苗的质量.对此,我们做了研究,结果报告如下.
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酶标法检测基因工程干扰素半成品中残余宿主菌蛋白含量
基因工程干扰素是一类具有抗病素、抗肿瘤和免疫调节作用的细胞因子,被广泛地应用于临床治疗中.根据<中国生物制品规程>基因工程干扰素半成品中残余宿主菌蛋白含量小于总蛋白量的2的要求,我们建立了酶标法用于该项目的检定[1,2].
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百日咳疫苗效价测定中攻击菌对结果的影响
效价的高低是衡量一个制品是否合格的重要指标,因此在生物试验中,效价测定结果是否真实准确对能否客观反映制品的免疫效果意义重大.现行《中国生物制品规程》中规定,百日咳疫苗效价测定中攻击菌的1个LD50的菌数应不高于800个菌.但在实际操作中,攻击菌毒力的强弱往往对效价的测定结果影响较大.当我们用不同代次(第三代到第七代)的攻击菌对同一批样品免疫的小鼠进行攻击时,可以观察到攻击菌代次不同,测定结果也各有差异.这为我们在百日咳疫苗效价检测中加强对攻击菌毒力的控制,减小攻击菌对结果的影响提供了有利的研究平台.
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孕妇接种国产Vero细胞人用狂犬病纯化疫苗的安全性
WHO"流行病周报"已明确报道"孕妇暴露后仍可接种狂犬病疫苗",但我国2000年版<中国生物制品规程>人用狂犬病纯化疫苗使用说明仅规定"由于狂犬病是致死性疾病,疫苗注射无禁忌症",并未明确孕妇可以注射,至使许多经犬致伤的孕妇是否可以注射疫苗提出疑义.特别是对不同孕期的孕妇暴露后接种国产Vero细胞人用狂犬病纯化疫苗的安全性,尚未见报道.长春长生生物科技股份有限公司生产的Vero细胞人用狂犬病纯化疫苗已投入市场3年多,我们对疫苗在不同孕期的孕妇暴露后接种的安全性进行了追踪调查,现将结果报道如下.
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人用精制Vero细胞狂犬病疫苗的稳定性
为观察精制狂犬病疫苗在不同温度保存不同时间的稳定性,为疫苗的生产和使用提供数据,将样品分别放4℃和37℃条件下不同时间取样,按1995年版<中国生物制品规程>方法进行效力检测.
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不同氢氧化铝含量的吸附白破二联疫苗的吸附度及免疫效果
按<中国生物制品规程>,应用精白类、精破类和Al(OH)3胶体溶液各3批,分别配制成不同Al(OH)3含量(1、2和3mg/ml)的吸附白破二联各3批{每批分别含精白类40Lf/ml,精破类20Lf/ml),并分别进行吸附度测定和免疫力试验.结果不同Al(OH)3含量的二联吸附度均为100%,免疫效果,白喉的活存率分别为80%、93%和80%(均为3批平均值);破伤风的抗毒素单位分别为2.7、3.1和2.7IU/ml(均为3批平均值).表明吸附精制白破二联疫苗中Al(OH)3含量在一定范围内,免疫动物的效果差异无显著意义.因此,适当减少白破二联疫苗中的Al(OH)3含量是可行的.
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保存条件和时间对狂犬病毒毒力的影响
在狂犬病疫苗生产过程中,制备出来的疫苗原液一般不能及时检定或分装,需要保存一定时间.为了解保存时间对原液毒力的影响,我们取沈阳安迪生物高科技公司同期生产的狂犬病疫苗原液6批,分装于无菌的青霉素瓶中,分别放-2℃及4℃冰箱中保存,于不同时间取出,按<中国生物制品规程>方法进行毒力测定,结果疫苗原液在-20℃冰箱中保存1周毒力未见改变,保存3、6、10个月毒力下降0.08、0.5和0.89LogLD50/0.03ml.原液在4℃冰箱保存2天毒力未见下降,保存5天和10天毒力分别下降0.68和0.44LogLD50/O.03ml.原液经冻融2次毒力没有下降.冻融4次和6次毒力分别下降0.08和0.12LogLD50/0.03ml.
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粉尘螨滴剂中硫柳汞限度的比色检查
在<中国生物制品规程>中,硫柳汞含量测定采用样品经氧化破坏后,以硫酸铁铵为指示剂,硫氰酸铵滴定法进行测定.该方法繁琐费时,不适合大批量样品测定.全爱顺等采用丙酮-双硫腙-氢氧化钠显色,建立了硫柳汞含量测定的紫外分光法.但应用该方法在检查粉尘螨滴剂中硫柳汞的限度试验中发现,由于粉尘螨滴剂中蛋白质组分干扰,影响硫柳汞的显色稳定性.作者首次在检测硫柳汞中引入离心超滤技术,将有效避免蛋白质的干扰,使得硫柳汞显色稳定,结果判断准确,而且适合大批量样品的快速检测.
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应用"克隆法"筛选流行性腮腺炎疫苗毒种
2000年版<中国生物制品规程>(以下简称<规程>)要求腮腺炎疫苗的半成品滴度不低于4.75LogCCID50/1.0ml,成品37℃放置7d前后滴度均不低于4.0LogCCID50/1.0ml.我们通过克隆法筛选主代种子批疫苗毒种,选育出毒力强且稳定性好的工作种子批腮腺炎疫苗毒种.
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Al(OH)3佐剂对疫苗残余牛血清检测(RPHA法)的影响
WHO及2000版<中国生物制品规程>中分别规定残余牛血清蛋白含量不得超过50ng/人份和50ng/ml,因此准确测定疫苗制品中残余牛血清蛋白含量是质量控制中非常重要的环节.作者采用RPHA法对含不同Al(OH)3的缓冲液及3批HAV灭活疫苗,进行残余牛血清蛋白含量检测,现将结果报告如下.
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应采用细胞培养法取代动物试验法检定狂犬病疫苗
在<中国生物制品规程>2000年版中,规定的狂犬病疫苗的多项检定均采用小鼠实验,如病毒滴定、病毒灭活确证试验以及疫苗效力测定等.
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撰写体外诊断试剂制造检定规程的有关问题
体外诊断试剂的制造检定规程是产品生产GMP的重要依据,是保证产品安全性、有效性及质量可控性方面的重要文件.本文是针对"注册制造检定规程",与已列入<中国生物制品规程>的"制造检定规程"有所不同.