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广西区计划生育服务网络开展地中海贫血干预经验
地中海贫血(简称地贫)是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷,使一种或几种正常的珠蛋白链合成受到抑制所引起的溶血性贫血[1].广西是世界地中海贫血高发区之一,其发生率约占20%[2].为了减少重症地中海贫血患儿的出生,降低出生缺陷发生率,提高出生人口素质,广西计划生育技术服务网络早在1996年即开展了对地中海贫血的干预工作,摸索了一套行之有效的地中海贫血干预的经验.
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地中海贫血患者基因型分析315例
地中海贫血(地贫)是一组高度异质性的遗传性溶血性疾病,地贫是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷,造成一种或几种正常的珠蛋白链合成受到抑制,产量不足或缺如引起的一类溶血性贫血.为进一步了解广东省中山市黄圃地区地中海贫血基因分型,本文收集315例进行分析,现报告如下.
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单管多重PCR体系检测缺失型α地中海贫血
α-地中海贫血(简称"α-地贫")是常见的遗传性疾病之一.广东省普查资料表明[1],α-地贫杂合子发生率为7.3 %,广西壮族自治区和海南省的发生率更高.其基因突变具有高度的异质性,主要为α-珠蛋白基因大片段缺失(缺失型),少数为碱基替代,几个核苷酸缺失或插入(非缺失型)[2],常见的3种缺失型α地贫分别是东南亚缺失型(--SEA)、右缺失型(-3.7)和左缺失型(-4.2).东南亚缺失型自身组合或与左、右缺失型相互组合可分别产生致死性的Hb Barts水肿胎和严重影响生存质量的HbH病[3].
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高分辨熔解曲线分析技术检测α-地中海贫血常见三种点突变
α-地中海贫血(简称α-地贫)是由于α珠蛋白基因缺失(缺失型)或点突变(非缺失型)导致α珠蛋白肽链合成减少或完全不合成而引起的一种溶血性贫血,呈常染色体隐性遗传.我国长江以南为高发区,其中广西、广东和海南发病率高.新的广东省大样本分子流行病学调查显示,α-地贫携带者频率约为8.53%[1].我国常见的3种缺失型突变为--SEA、-α 3.7和-α4.2,常见的3种非缺失型突变为Hb Constant Spring (Hb CS)、Hb Quong Sze (Hb QS)和Hb Westmead( Hb WS).这3种点突变都位于α2珠蛋白基因第3外显子,由于α2珠蛋白基因比α1珠蛋白基因在珠蛋白合成中具有更重要的功能,因此非缺失型α-地贫突变所引起的功能缺陷往往比缺失型更为严重[2].特别是当合并α0-地贫(即--SEA)时,非缺失型Hb H病的临床表现往往重于缺失型Hb H病[2].因此,在临床实践中,对非缺失型α-地贫的明确诊断亦十分重要.
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地中海贫血的遗传咨询
地中海贫血(Thalassemia,简称地贫)是人类遗传性血红蛋白病的一种类型,是由于人类珠蛋白基因的先天性缺陷而导致相应的珠蛋白链合成不足或完全缺如,形成血红蛋白的α链/非α链比例失衡,从而使受累个体产生中度或严重的溶血性贫血表现[1-2].根据珠蛋白肽链合成受到抑制的类型,地贫可以分为α地贫、β地贫、δ地贫、γ地贫、δβ地贫和εγδβ地贫等.其中α地贫和β地贫是人群中常见的疾病类型[3 -4].地贫高发于热带和亚热带地区,我国长江以南各省(区),特别是广东、广西、海南三省(区)是人群发生率高的我国南方省份,广东和广西两省(区)人群中α-地贫基因和β-地贫基因携带率合计分别高达11.07% [5]和 23.98%[6].
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地中海贫血的产前诊断
地中海贫血(地贫)是人类遗传性血红蛋白(Hb)病的一种类型,该病是由于人类珠蛋白基因的先天性缺陷而导致相应的珠蛋白链合成不足或完全缺如,形成Hb的α链与非α链比例失衡,从而使患者产生中度或严重的溶血性贫血表现[1-3].由于早期报道的病例几乎都是来自于地中海地区的移民,该病遂被命名为地中海贫血,后来发现地贫并非一种而是一组疾病,且在全球热带和亚热带广为流行的遗传性溶血性疾病.根据珠蛋白肽链合成受到抑制的类型,地贫可以分为α地贫、β地贫、δ地贫、γ地贫、δβ地贫和εγδβ地贫等.α和β地贫是人群中常见的地贫类型[2-3].目前,全世界至少有3.45亿人携带地贫的致病基因,全球地贫基因携带者频率高达2.62%,包括中国南方在内的东南亚地区、印度次大陆、地中海地区、中东、北非和太平洋地区都是该病的高发地[4-5].
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448例β-地中海贫血的基因型与临床分析
目的探讨β-地中海贫血基因突变与临床病情的关系.方法应用PCR-RDB技术对448例β-地中海贫血患儿进行基因诊断.结果检测出12种基突变类型,有24种基因组合形式.结论β°纯合子及β°/β°双重杂合子临床表现重,发病年龄、输血年龄均较早,β°/β+双重杂合子表现为中间型或重型,发病年龄及输血年龄均较晚.
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β珠蛋白基因座控制区缺陷研究进展
人类β珠蛋白基因(简称β基因)位于第11号染色体短臂上,总长度为60Kb,包括ε、Gγ、Aγ、δ和β及两个假基因ψβ2和ψβ1,它们紧密连锁,其边接顺序为5'-ψβ2-ε-Gγ-Aγ-ψβ1-δ-3'.每个β基因有两个非编码区(内含子)IVS-1和IVS-2,其长分别为130bp和850bp,它们分别插入到编码区(外显子)的相应于第30与31和104与105密码子的DNA序列之间.编码区编码β珠蛋白的146个氨基酸.
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重型β地中海贫血的输血治疗
地中海贫血(地贫)又称珠蛋白生成障碍性贫血,是我国南方常见的遗传性疾病,地贫是由于珠蛋白基因发生突变导致血红蛋白(Hb)合成缺陷,红细胞易破裂引发慢性溶血性贫血[1].重型β-地贫因β-珠蛋白基因发生突变,使β-珠蛋白合成缺乏或极度减少,多余的α-珠蛋白形成α四聚体(α4)沉积在红细胞膜上,红细胞破坏增多,寿命明显缩短,导致严重贫血.造血干细胞移植是目前临床上唯一可行的治愈方法,但由于匹配的干细胞供者少、费用昂贵和移植相关风险高等因素,仅有小部分患者受益[2].通过基因治疗替换缺陷的β-珠蛋白基因、恢复正常的造血功能,已经有治疗成功的个案报道[3],但受限于基因表达的时空复杂性,目前仍处于探索阶段.
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实时荧光聚合酶链反应技术用于Bart水肿胎儿产前诊断
α-地中海贫血(α-地贫)是一种常染色体隐性遗传性贫血病,在我国主要由α-珠蛋白基因3种严重缺失造成,即--SEA、-α3.7、-α4.2[1].患者基因型不同,临床症状轻重不一.其中症状重的为Bart水肿胎儿综合征,通常为死胎.其次为血红蛋白H病(HbH),患儿能成活,但贫血、甚至肝脾肿大.上述缺陷基因的携带者用一般实验室检查方法不能发现;运用基因诊断技术能够检出.我们于2003年12月至2005年2月探讨运用荧光染料SYBR Green1进行荧光PCR(SYBR-PCR)结合融解曲线分析(D.C)技术对α-地贫进行基因检测,并用此方法和单管多重PCR技术(mPCR)为来自福建省福州市的一对夫妇及其孕27周的畸形胎儿进行了基因诊断,报道如下.
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基因芯片法诊断地中海贫血
ThalaChipTM是一种基于DNA芯片技术识别中国地区已知地中海贫血(珠蛋白合成障碍性贫血,地贫)基因型的新技术,专为快速检测α和β珠蛋白基因中的DNA缺失和突变而设计的,能够同时检测中国地区常见的-α3.7、-α4.2和-SEA 三种α地贫[1],以及21种β珠蛋白基因点突变[2],覆盖率达到β地贫的98%.我们对经初筛确诊或可疑地贫患者的血液标本首先用传统的PCR技术或PCR联合反向点杂交技术(PCR/RDB)作基因检测,再与基因芯片技术检测结果进行比较,用DNA直接测序法鉴定差异结果.
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地中海贫血致病机制及基因治疗进展
地中海贫血是一种由于珠蛋白基因缺陷导致相应的珠蛋白肽链合成障碍,致使血红蛋白组分改变而引起的遗传性溶血性贫血.该病可分为α、β、δβ、δ等类型,大多表现为慢性进行性溶血性贫血、肝脾肿大等.由于临床症状差异较大,近年来研究热点逐渐转移到探索影响其临床异质性的因素方面,例如顺式作用元件、DNA甲基化、组蛋白乙酰化及microRNA等对珠蛋白基因表达的调控作用.本文系统地回顾了地中海贫血的发病及临床异质性相关机制,并对相应的基因治疗方法进行了总结,旨在为重型及中间型地中海贫血的有效预防及治疗提供理论支持.
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地中海贫血患者尿液电导率的变化分析
地中海贫血是一组遗传性溶血性贫血,其特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成,导致血红蛋白的组成成分改变,本组疾病的临床症状轻重不一,大多表现为慢性进行性溶血性贫血.在广西,每年约有17万新生儿为地中海贫血基因携带者,每年出生重症地中海贫血患儿超过3000人[1].输血和去铁治疗仍是目前重要的治疗方法,维生素C与鳌合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用,故定期观察地中海贫血的肾功能是十分重要的.尿渗透量是反映肾脏的浓缩稀释功能的较好指标,但尿渗透量受蛋白质、葡萄糖等非电解质的影响,其影响程度与其浓度相关[2].作者简介:刘铁牛(1963-),男,检验科主任,副主任医师.
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玉林市220例夫妇同型地中海贫血的孕妇羊水及脐血产前胎儿基因诊断结果分析
地中海贫血(地贫)是由于珠蛋白基因的缺失或点突变所致的遗传性溶血性贫血[1],夫妇同型地中海贫血胎儿患重型地中海贫血的风险高,对玉林市220例夫妇同型地中海贫血的孕妇羊水及脐血产前胎儿基因诊断进行统计分析.
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儿童重型地中海贫血诊疗进展
海洋性贫血(thalassemia)因早是在地中海沿岸的意大利、希腊、马耳他等地区发现的,所以又称为地中海贫血(mediterranean anemia,简称地贫).患儿由于血红蛋白中的珠蛋白基因的缺陷,使珠蛋白肽链有1种或几种合成减少或不能合成,导致血红蛋白(Hb)的组成成分改变,而肽链的分子结构无异常.本组疾病的临床症状轻重不一,大多表现为慢性进行性溶血性贫血.
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血红蛋白Arya家系的遗传学特征分析
目的 探讨1例血红蛋白Arya(Hb Arya)家系的遗传学特征.方法 用全自动血液分析仪检测先证者及其家系成员红细胞参数;醋酸纤维素薄膜电泳、胎儿血红蛋白(HbF)碱变性试验结合高效液相色谱分析(HPLC)技术检测Hb组分;裂口PCR(Gap-PCR)及PCR-反向点杂交技术(PCR-RDB)检测中国人群中常见的地中海贫血基因突变类型;用珠蛋白基因测序明确突变位点.结果 先证者及其家系成员红细胞参数均正常,均未检出中国人群常见的地中海贫血基因突变类型;先证者及其祖母、父亲、叔父Hb电泳出现异常慢速带,分别占Hb总量的16.3%、14.5%、17.6%和14.1%;HPLC分析显示在滞留时间为4.34 min时出现异常峰,异常峰面积占总面积的比例分别为16.9%,14.8%,18.2%和15.6%;珠蛋白基因测序显示,先证者及其祖母、父亲、叔父α1珠蛋白基因第47位密码子GAC> AAC且均为杂合突变.结论 先证者及其祖母、父亲、叔父为Hb Arya杂合子,该变异不引起明显临床症状.
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2例妊娠合并珠蛋白生成障碍性贫血患者的基因特征
β珠蛋白生成障碍性贫血是β珠蛋白基因发生突变或缺失,导致β珠蛋白合成障碍,造成肽链合成不平衡,引起溶血性贫血的一种常染色体隐性遗传性疾病.我院于1998年6月~2002年6月收治2例孕妇,均经反向点杂交技术证实为β珠蛋白生成障碍性贫血,现报道如下.
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温州地区α/β地中海贫血家系的基因突变分析及产前诊断
目的 对温州地区11个地中海贫血家系进行a/β珠蛋白基因突变检测与产前分子诊断,探讨本地区地中海贫血患者的基因突变类型及特点.方法 采用裂口聚合酶链式反应法检测α珠蛋白基因缺失突变,运用PCR结合反向斑点杂交法检测a/β珠蛋白基因点突变.产前诊断过程中结合STR位点检测排除胎儿DNA受母体基因组污染.结果 共检出3个家系存在α地中海贫血,基因突变类型包括--SEA/、-α37及αCs/突变;9个β地中海贫血家系共检出7种β珠蛋白基因突变类型(其中1个家系复合存在a/β珠蛋白基因突变),包括CD17(A→T)、CD41-42(-TTCT)、CD71-72(+ A)、IVS-2-654(C→T)、-28(A→G)、βEM、CD43 (G→T)突变.结论 温州地区以β地中海贫血更为常见,突变类型与中国人群常见突变位点相似,α珠蛋白基因突变以东南亚型缺失突变(--SEA/)为主;人口流动增加温州地区地中海贫血基因携带率,产前诊断和早期干预能避免重型地中海贫血患儿的出生.
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表观遗传修饰与胎儿血红蛋白药物诱导策略
药物诱导胎儿Hb合成以补充成人Hb的不足是治疗β珠蛋白生成障碍性贫血的方法 之一.该疗法的分子基础是出生后几乎近似关闭的γ珠蛋白基因可以被重新激活.虽然珠蛋白基因沉默与激活的调控机制一直是人们关注和研究的热点,但仍不十分清楚.近年越来越多的表观遗传学研究证据表明,表观遗传修饰,如DNA甲基化、组蛋白修饰及染色质重塑等在珠蛋白基因簇基因表达调控中起重要作用.现就此进展作一概述,为药物基因诱导治疗β珠蛋白生成障碍性贫血的实验研究与临床应用提供参考.
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广东地区中间型β地中海贫血的基因分析
目的 探讨广东地区中间型β地中海贫血(β地贫)的分子遗传学机制,为中间型β地贫的基因诊断和基因治疗提供科学依据.方法 应用基因芯片,Southern印迹杂交和DNA直接测序技术,对广东地区18例中间型β地贫患儿进行α,β及γ珠蛋白基因的分子遗传学分析.结果 在18例中间型β地贫患儿中,1例为β基因TATA box-28(A→G)突变纯合子,1例为β基因βE26(G→A)突变纯合子,10例为TATA box-28(A→G)与其他β基因突变的双重杂合子,2例为βE26(G→A)与其他β基因突变的双重杂合子,4例为β地贫同时复合α地贫.结论 中间型β地贫的分子遗传学机制有高度的异质性,广东地区中间型β地贫的分子遗传机制与中国其他地区相比有差别.