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内耳毛细胞传入神经谷氨酸能突触的分子构成
内耳毛细胞传入神经谷氨酸能突触不仅在听觉和前庭生理中起重要作用,而且与噪声性聋、老年性聋以及某些类型的外周性耳鸣等听觉病理密切相关.本综述涉及内耳毛细胞传入神经谷氨酸能突触的分子构成.
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谷氨酸的释放与其兴奋性毒性对耳蜗的作用
谷氨酸是内耳毛细胞与传入神经树突之间主要的神经递质,在介导突触兴奋性活动和突触可塑性方面起着重要作用.但是谷氨酸同时也是一种潜在的神经毒性物质,可对耳蜗产生毒害作用.本文就谷氨酸在耳蜗的来源、影响耳蜗内谷氨酸浓度的因素、作用机制及对抗谷氨酸毒性的药物作一综述.
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人工耳蜗植入者声调识别及音乐感知的研究现状
人工耳蜗(cochlear implant,CI)是用于成人及儿童重度感音神经性耳聋患者听力康复的神经替代物,其功能是取代病变的内耳毛细胞直接电刺激听神经而产生听觉,是目前唯一可用于人体的市场化神经替代物,使极重度耳聋患者获得或重建听力的装置.近20年来,随着多导人工耳蜗技术的完善,植入者的言语识别率逐渐提高,但对音乐感知和调式语言的学习仍有不足之处.研究者越来越关注人工耳蜗对声调识别和音乐感知的效果评价,本文仅就近几年对这两方面的研究进行综述.
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线粒体突变与非综合征型遗传性聋
耳聋是耳鼻咽喉科的常见病,严重影响人们的健康和生活质量,其中相当一部分由遗传因素引起.关于遗传性聋的总发病率在我国还没有可靠的统计资料,在发达国家,60%的耳聋因遗传缺陷引起,发生率约为1/800~1/1000 [1].遗传性聋是指因遗传因素造成的内耳畸形或内耳毛细胞功能失常所导致的先天或迟发的感音神经性聋[2].
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哺乳动物内耳毛细胞损伤再生性修复的研究进展
耳聋是严重影响人类生活质量的顽疾之一,目前尚无根治的方法.各种疾病、噪声、药物等所致感音性耳聋,其实质均在于内耳毛细胞的变性和坏死.鱼类和两栖动物内耳毛细胞因噪声、外伤等因素损伤丢失后,在听觉和前庭器官能自发生成新的毛细胞,从结构和功能上修复受损的感觉上皮[1].
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氧化应激反应与噪声性耳聋
噪声性耳聋(Noise-Induced Hearing Loss, NIHL)是由强噪声刺激引起内耳毛细胞损伤后所产生的一种感音神经性耳聋。NIHL的听力学特征是4000Hz处听阈提高明显[1]。病理学显示,NIHL病变主要局限于耳蜗底周(高频区),并在距前庭9mm-13mm处明显,从9mm处外毛细胞开始消失,11mm处严重,外毛细胞的损伤重于内毛细胞,内、外柱细胞及其它支持细胞的损伤与内毛细胞相似[2],病变部位与听力学上4000Hz处听阈提高相吻合。经过几十年的研究,NIHL发生的分子生物学基础也逐渐清楚,研究表明,氧化应激(oxidative stress,OS)是强噪声引起毛细胞损害的一个主要原因[3]。强噪声可引起迷路血管收缩,造成组织缺血、缺氧,影响局部组织有氧代谢,产生大量的活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)、活性氮(Reactive Nitrogen Species ,RNS)等自由基,这些具有强氧化作用的自由基不仅可以破坏细胞内磷脂类物质、细胞核膜、DNA,还可以使细胞内Ca2+超载、抗氧化能力下降、细胞内死亡基因表达增高,终导致细胞凋亡或坏死的发生,内耳毛细胞遭到破坏,出现听力损失[4]。除了噪声性耳聋,老年性聋、药物性聋和化疗药物致聋的损伤机制也可能与氧化应激相关[5-7]。
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再生毛细胞的形态与功能
内耳毛细胞为机械刺激感受器,将声音和体位变化刺激转化为神经冲动,对于维持听觉和位置觉有着不可替代的作用.各种疾病、噪声、耳毒性药物、感染、中毒以及年龄等因素引起的内耳疾病均可使内耳毛细胞受到损伤,从而引起感音神经性聋或平衡障碍.感音神经性聋目前在临床上尚无理想治疗方法.
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耳聋生物治疗现状与挑战
众所周知,由于毛细胞缺失造成的感音神经性耳聋在目前仍然是不可治愈的.虽然现在临床上有助听器、人工耳蜗、振动声桥等听觉补偿手段可以帮助患者改善听力,但其效果毕竟不能完全令人满意,而且助听设备不能作为根治性方法,人们仍然希望能够有一种方法能够使耳聋患者恢复接近正常的听力.生物治疗是未来很有希望根治耳聋的治疗方法.耳聋的生物治疗包括干细胞治疗、分子治疗和基因治疗.这些治疗策略的主要是通过诱导内耳毛细胞和/或支持细胞、螺旋神经节细胞的再生,恢复内耳柯蒂氏器的精细的三维细胞结构,并在新牛的内耳毛细胞与螺旋神经节神经元末梢之间建立有功能的突触联系,从而进一步恢复内耳的声电转换功能,并恢复患者的听力.近10年来本课题组在药物性耳聋、噪声性耳聋和遗传性耳聋动物模型的建立和治疗方面的研究得到一些新进展[1-14],部分涵盖本专刊之中,而且本文也将对目前国内外已经报道的一些研究进行总体概述,今后需要更大的突破,以期更快推进耳聋生物治疗研究向临床转化,有望成为转化医学的又一个典范.
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DAPT对离体培养的基底膜的影响
目的 观察新生大鼠体外培养的基底膜在Notch通路被阻断的情况下,毛细胞的生长变化情况.方法 取新生(P0) SD大鼠耳蜗基底膜进行体外培养,采用自身对照的方式,实验组基底膜加入含Notch通路阻断剂DAPT(终浓度为5μM)的高糖培养基,对照组不加DAPT,培养5天(P5)后,用激光共聚焦显微镜观察毛细胞的生长变化情况.P0时采用逆转录PCR检测Notch通路的存在与否,P5时采用实时定量PCR检测阻断Notch通路后下游基因的变化情况.结果 实验组经DAPT的处理后有毛细胞的增多,逆转录PCR证实了出生第一天时尚有Notch通路的存在,实时定量PCR证实DAPT处理后Hes1和Hes5表达降低,而Math1表达升高.结论 新生大鼠中Notch通路活性尚存,加入Notch通路阻断剂DAPT后,抑制毛细胞生成的Hes1和Hes5表达降低,而促毛细胞生成的Math1表达升高,并且,通过形态学观察和统计学分析发现毛细胞数目增多.
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钙通道阻滞药对耳蜗功能的影响
在耳蜗水平,钙(calcium,C2+)与耳蜗功能密切相关.许多内耳疾病与细胞Ca2+超载"有关.通过钙通道阻滞药阻断钙通道,减轻内耳毛细胞Ca2+超载"可能达到部分保护耳蜗功能的目的.现就钙通道阻滞药对耳蜗功能的影响进行简要综述.
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新生鼠耳蜗毛细胞再生
各种疾病、噪声、耳毒药等所致感音神经性聋,其实质均在于内耳毛细胞的变性和坏死.以往研究表明在生后正常哺乳类动物内耳耳蜗内、外毛细胞是不能再生的.但是,科学家经过听觉系统基因调控研究,发现了毛细胞分化、再生的特有的调控基因,文章已发表在"科学"和"自然(神经科学)"、"发育"、"神经科学"、"发育机制"等杂志上,引起国际上的关注.现将其结果和意义短评如下.
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维甲酸在内耳发育中的作用及其机制
感音神经性耳聋患者在临床上多见,约占总人口的10%.主要是因为衰老、噪声、耳毒性药物、外伤、感染、肿瘤、遗传、免疫等体内外因素所致,且哺乳动物耳蜗毛细胞破坏后再生能力有限,常引起不可逆性的听力下降,治疗困难.随着内耳发育机制研究的深入和干细胞组织工程技术的逐渐成熟,科学家们发现许多因子,如EGF、FGF、TGF-α、甲状腺素等在内耳毛细胞、支持细胞的分化、成熟、再生中起作用,试图通过加入这些活性因子促进毛细胞再生,或诱导干细胞分化为毛细胞来治疗感音神经性耳聋.
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豚鼠内耳毛细胞的电镜样品制备方法
内耳毛细胞的电镜样品制备较为广泛,方法各不相同.我们介绍的是较为简单的方法,多年实践经验证明这种方法容易掌握,很适合研究生进行科研课题的研究,并能达到预期目的.
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耳蜗前体细胞体外培养和诱导分化的实验研究
目的 通过体外定向诱导耳蜗前体细胞分化,明确耳蜗前体细胞的位置取材,来源及增殖分化特性,建立完善的耳蜗前体细胞的培养体系.方法 取耳蜗的Corti器位置,利用无血清培养和单细胞克隆技术,进行细胞培养,在相差显微镜下观察细胞形态及生长状况,并用神经巢蛋白(nestin)、溴脱氧尿嘧啶(Brdu)、Myosin ⅦA、P27KIP1等免疫荧光方法,鉴定耳蜗前体细胞和由耳蜗前体细胞分化而来的内耳毛细胞和内耳支持细胞.同时进行细胞计数.结果 从新生大鼠耳蜗分离的组织,经原代和传代培养后,可获得大量未分化,悬浮生长的Nestin阳性细胞团,并具有增殖的能力,诱导分化后的细胞经免疫荧光双标实验可表达Brdu、Myosin ⅦA和P27KIP1阳性.流式细胞仪细胞计数后,发现前体细胞向内耳毛细胞诱导分化的数量较少,向支持细胞分化的较多.结论 从新生大鼠耳蜗分离的细胞是具有自我更新和分化潜能的前体细胞,可诱导分化为内耳毛细胞和内耳支持细胞.
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白黎芦醇对耳蜗干细胞体外分化为毛细胞的诱导作用
目的:观察白藜芦醇对耳蜗干细胞体外诱导分化的影响作用.方法:分离新生大鼠Corti器的耳蜗干细胞,以白黎芦醇诱导分化后,采用Myosin ⅦA免疫荧光方法鉴定内耳毛细胞的数量.结果:白藜芦醇可使耳蜗干细胞诱导分化的内耳毛细胞数量明显增多.结论:白黎芦醇对耳蜗干细胞体外分化为内耳毛细胞有诱导作用.
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不同基因转染方法对小鼠内耳毛细胞转染效率的比较
目的:对比不同的基因转染方法对小鼠内耳毛细胞的转染效率,以探寻简便、高效转染耳蜗毛细胞的方法。方法分离111只新生昆明小鼠(P2)耳蜗螺旋韧带及感染上皮,分别采用电穿孔法介导质粒载体(pG‐PHI/GFP/Neo)、腺病毒载体(Ad5/CMV/GFP)和慢病毒载体(LV/CMV/GFP)3种方法转染小鼠内耳毛细胞,于转染48小时后在荧光显微镜下观察并比较三种方法基因转染后小鼠内耳毛细胞绿色荧光蛋白(green fluorescence protein ,GFP)的表达。结果电穿孔法介导质粒载体转染组和慢病毒载体转染组GFP阳性细胞极少;腺病毒载体转染组效率高,耳蜗中回外毛细胞GFP阳性率为90.0%±4.1%,内毛细胞GFP阳性率为5% ± 0.4%。结论腺病毒载体能更有效地将外源基因导入耳蜗毛细胞内表达,是基因转染耳蜗毛细胞的理想载体。
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Notch信号对内耳毛细胞发育的调控机制
近研究认为,Notch信号途径调节的侧抑制参与哺乳动物内耳感觉前体细胞定向分化为毛细胞和支持细胞的过程及其嵌合体的形成~([1]),在该信号途径中,使用γ-分泌酶抑制剂后,Notcb信号途径中级联反应效应被抑制,其下游转录因子Hesl和Hes5的表达减少,间接增加了Math1的表达,因而可能促进内耳毛细胞的发育.本文就Notch信号途径参与毛细胞发育的调控机制作一综述,以期对耳蜗毛细胞再生机理有更深认识.
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哺乳动物内耳毛细胞再生的研究进展
内耳(前庭和耳蜗)毛细胞再生和修复是近十年来听觉研究领域十分关注的热点.噪声暴露、耳毒性抗生素和激光等人为刺激可致在体和离体组织块内耳毛细胞创伤,创伤后毛细胞的再生和修复在不同种系表现不同.两栖类的前庭和听器毛细胞创伤后再生和修复现象十分明显,不受动物年龄、在体和离体等条件限制;鸟类是内耳毛细胞再生修复研究常用的动物种类,新生和成年期的鸡、鹑等的前庭和听器毛细胞在创伤后都具有再生修复能力,且伴有前庭和听觉功能的恢复.哺乳类前庭和耳蜗毛细胞的再生、修复的研究进展在很长一段时间几乎停滞不前,直至近年才有一些新的进展.
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谷氨酸及相关分子在内耳的分布特点与意义
谷氨酸(glutamate,Glu)是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质,Glu也可能作为内耳传入性神经递质,在内耳毛细胞和传入神经突触间介导快速的信号传导.关于Glu及其相关分子在内耳的分布,Glu合成代谢途径,Glu兴奋性耳毒性的机理及防治等的研究,是目前内耳神经科学研究的热点之一.本文就目前在这些领域所获得的资料进行综述.
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内耳毛细胞再生的基因调控与基因治疗研究进展
感音神经性聋(sensorineural hearing loss,SNHL)的发病机制尚未完全明确,致病因素和临床表现形式多样,目前临床上尚缺乏有效的治疗方法.