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益气养阴解毒方辅助化疗对晚期非小细胞肺癌Fas凋亡抵抗的影响
恶性肿瘤的发生不仅是细胞增殖和分化异常的疾病,也是凋亡异常的疾病[1],凋亡与增殖之间的不平衡是肿瘤形成的基础之一.肿瘤的凋亡抵抗是近年提出的新观点,是肿瘤发生免疫逃逸的机制之一.可溶性Fas(sFas)的表达是凋亡抵抗的作用方式之一.已有研究表明,sFas在多种恶性肿瘤中呈现高表达[2].笔者在观察晚期肺癌外周血sFas水平的基础上,初步探讨益气养阴解毒方对肺癌Fas凋亡抵抗的影响.现报告如下.
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分泌型簇蛋白在体-肺分流性肺动脉高压中的作用
背景:体-肺分流性肺动脉高压是由肺血流量的增加引起肺小动脉收缩、进行性重构的致死性疾病,其中肺动脉平滑肌细胞功能的紊乱,即过度的肥大、增殖、迁移和凋亡抵抗在肺血管重构过程中具有重要的作用。分泌型簇蛋白(sCLU)是一种细胞保护性因子,具有促进细胞生长的作用。基于肺动脉高压时肺血管壁细胞过度生长的特点,我们推测sCLU可能在肺动脉高压发生发展过程中的表达发生了变化并且对肺血管重构的过程具有一定的影响。
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14-3-3β在人脑星形细胞瘤中的表达及意义
14-3-3蛋白是一类高度保守的小分子二聚体,研究发现其参与了凋亡、细胞周期调控、细胞信号传导、新生血管形成、细胞骨架构建等多种细胞生理和病理过程[1-5].目前,凋亡抵抗、细胞周期调控以及新生血管的形成被认为是胶质瘤发生的重要机制.本实验拟检测人脑星形细胞瘤中14-3-3蛋白β亚型的表达情况,并分析其表达的意义及其与肿瘤恶性程度的关系.
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恶性淋巴瘤细胞对TRAIL诱导凋亡的抵抗及其分子机制
目的:探讨在体外恶性淋巴瘤细胞对TRAIL(TNF-related apoptosis-inducingligand)诱导凋亡的抵抗作用及其分子机制.方法:TRAIL处理恶性淋巴瘤U937细胞后,在不同的时间采用MTT法检测药物时细胞的毒性作用:流式细胞术检测细胞周期;Western-blot法检测Bax蛋白质水平变化;实时荧光定量RT-PCR法检测BaxmRNA的表达情况.结果:TRAIL的浓度在5000μg/L时可抑制U937的细胞生存,但其抑制率低于正常对照细胞Hmy2.ciR;TRAIL阻滞U937细胞周期于G0/G1期;但这种阻滞效应较Hmy2.ciR细胞明显减弱.Western-blot法检测TRAIL处理的U937细胞Bax蛋白表达水平下降;实时荧光定量RT-PCR法检测BaxmRNA的表达水平却未见差异性改变.结论:TRAIL在诱导恶性淋巴瘤细胞凋亡过程中出现抵抗,这种作用可能与促凋亡蛋白Bax表达水平下降有关.Bax蛋白表达水平的下降可能是由于翻译后修饰导致Bax蛋白降解.
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细胞凋亡及其信号转导、凋亡抵抗与恶性肿瘤
细胞凋亡(apoptosis)源于希波哥拉得词语,指秋叶凋落而言.早在100多年前Carl Vogt就已发现,1972年Kerr和Wyllie提出了在形态上与坏死细胞的死亡不同,而称为细胞凋亡.近年的研究证实,凋亡与肿瘤的发生、发展、消退等存在密切的关系,其中,肿瘤细胞凋亡调控失调导致的细胞凋亡抵抗(resistance to apoptosis)是肿瘤发生的主要原因之一.细胞凋亡可被多种生理、病理刺激所诱发,是细胞对所处环境某些特定信息的一种应答反应,涉及细胞信号转导及调控.化疗主要是通过诱导细胞凋亡实现,因而这种凋亡抵抗机制在肿瘤耐药中起重要作用[1].凋亡抵抗也促进肿瘤逃脱机体的免疫监视.细胞凋亡信号转导和凋亡抵抗分子机制的阐明已成为肿瘤研究领域中的一个非常重要的课题,对通过调控细胞凋亡治疗肿瘤具有重要意义.现就细胞凋亡、细胞凋亡信号转导、凋亡抵抗和恶性肿瘤的关系综述如下.
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肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体联合顺铂对宫颈癌细胞的杀伤作用
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosis -inducing ligand,TRAIL)是肿瘤坏死因子超家族中的一员,可在机体的免疫系统中正常表达,对肿瘤细胞起到免疫监视作用,TRAIL作为凋亡信号的一个传导途径为肿瘤的治疗提供了一个自然的治疗途径[1,2].在美国TRAIL作为新型抗肿瘤药物已进入Ⅱ期临床试验阶段[3].但TRAIL在肿瘤细胞中出现诱导凋亡抵抗急需解决,因此我们开展了宫颈癌细胞对TRAIL抵抗的研究.
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再生障碍性贫血和阵发性睡眠性血红蛋白尿发病机制联系
再生障碍性贫血(AA)是由于多种原因造成造血干细胞的数量和/或功能异常,从而引起红细胞、中性粒细胞、血小板减少的一个综合病症,临床上表现为贫血、感染和出血.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)是获得性克隆性疾病,它以有GPI-AP缺陷的异常造血细胞的出现为特征,并常合并造血抑制包括AA.PNH的主要临床表现是溶血性贫血,其常见的并发症是血栓形成、全血细胞减少、MDS、急性白血病[1].AA常同时伴有PNH,PNH患者也常合并AA的特征,称之为AA/PNH综合症.当免疫抑制治疗提高了严重AA患者的生存率,两病之间的联系更加明显.在此我们对两者之间发病机制的联系作一综述.
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靶向"圈套"肽核酸对NF-κB活性影响及胆管癌细胞体外抑制作用
NF-κB的异常激活在多种肿瘤细胞的增殖调控中发挥中枢性作用.其以p65/p50异二聚体的形式普遍存在于细胞浆中,可被多种刺激因素激活参与相应靶基因的转录激活与抑制.人胆管癌中NF-κB存在选择性激活.这与胆管慢性炎症的致瘤转化、侵袭、转移、凋亡抵抗等生物学行为有关.
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凋亡抵抗与人肝癌细胞对紫杉醇耐药关系的研究
[目的]体外建立紫杉醇(Taxol)耐药的人肝癌细胞株Hep3B/TAX,并以此为模型对凋亡抵抗现象与紫杉醇耐药的相关性进行研究。[方法]采用浓度梯度间歇刺激法建立Hep3B/TAX耐药细胞株,MTT法检测Hep3B/TAX对紫杉醇的耐药性,流式细胞术检测Hep3B/TAX的细胞凋亡水平,荧光定量PCR检测Hep3B和Hep3B/TAX细胞株中Bcl-2、Bax、caspase3、caspase8和caspase9基因的表达水平,蛋白质免疫印迹(Western-blot)检测Hep3B、Hep3B/TAX细胞株中Bcl-2、Bax、caspase3、caspase8和caspase9的蛋白表达。[结果] Hep3B细胞对紫杉醇的IC50为0.2mΜ,而耐药细胞株Hep3B/TAX对紫杉醇的IC50升为4.33μM。耐药指数(RI)为21.65。流式细胞术结果显示,0.1μM、0.2μM紫杉醇处理24h后,亲本细胞Hep3B的凋亡率显著高于耐药细胞株Hep3B/TAX。RT-PCR结果显示,与Hep3B细胞株相比,Hep3B/TAX细胞株中Bcl-2 mRNA的表达量显著升高(P<0.01),而caspase3、caspase8、caspase9和Bax mRNA的表达量显著降低(P<0.01)。Western-blot实验结果显示,与Hep3B细胞株相比,Hep3B/TAX耐药细胞株的抗凋亡蛋白Bcl-2的表达量显著升高,相关促凋亡蛋白caspase3、caspase8、caspase9和Bax的表达量降低。[结论]成功建立紫杉醇耐药的人肝癌细胞株Hep3B/TAX,人肝癌细胞株Hep3B对紫杉醇耐药的产生与改变凋亡相关因子的表达而导致的凋亡抵抗现象有关。
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senex基因在急性髓系白血病中的表达及意义
目的 探讨senex基因在急性髓系白血病(AML)中的表达水平,并探讨其在AML发生发展中的意义.方法 应用实时荧光定量PCR检测senex基因在21例初诊AML患者(初诊组)、27例骨髓完全缓解的AML患者 (缓解组)、19例骨髓复发的AML患者(复发组)以及12例对照者(对照组)的骨髓单个核细胞中的表达情况,比较4组之间的基因表达水平差异,并分析senex基因表达水平与临床特征和疗效的关联性.结果 初诊组senex基因表达水平高于缓解组(4.06±2.72 vs 2.52±1.83,P=0.04)和对照组(4.06±2.72 vs 1.22±0.48,P=0.001),复发组senex基因表达水平高于对照组(3.27±2.54 vs 1.22±0.48,P=0.017),且各亚型之间以AML-M3的senex基因表达水平高.AML患者senex基因mRNA表达水平与骨髓原始细胞比例存在相关性(rs=0.557,P=0.000).此外分析AML初诊患者的临床特征显示1次化疗缓解的患者(n=14)的senex基因表达显著低于1次化疗未缓解的患者(n=7)(1.77±1.47 vs 4.85±2.20,P=0.003),并且1次化疗未缓解的患者预后均较差.结论 senex基因的异常表达可能与AML的发生发展以及预后密切相关.
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凋亡抑制蛋白Livin与乳腺癌
肿瘤的发生是细胞增殖与凋亡失衡所致,肿瘤细胞凋亡调控失调导致的细胞凋亡抵抗是肿瘤发生的主要原因之一.凋亡抑制蛋白(IAP)是抑制细胞凋亡的重要成分,与恶性肿瘤的发生、发展及治疗等有着密切关系.
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DOR-β-arrestinl-Bc1-2/NF-кB信号转导通路在溃疡性结肠炎发病机制中的研究
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是慢性非特异性肠道炎性疾病,其在临床上有长期性、慢性、难治性和易复发的特点.肠道微环境改变后,易感人群肠道中菌群突破肠上皮屏障,使DOR-β-arrestinl-Bc1-2和NF-кB信号转导通路异常活化,分泌大量炎性细胞因子,导致T淋巴细胞在肠黏膜内过度集聚,凋亡抵抗增加,破坏肠道免疫稳态,终导致UC发生.
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TRAIL途径在神经母细胞瘤细胞凋亡中的作用
神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)是起源于交感神经系统的小儿恶性肿瘤,是儿童常见的实体瘤之一.根据诊断时的年龄、分期及组织学特点,肿瘤有自发转化为良性肿瘤的可能,特别是婴儿早期NB.然而年龄较大的晚期患儿,其肿瘤具有侵袭性,对化疗不敏感.目前对引起这种不同临床现象的机制尚不清楚,许多报道提示凋亡在肿瘤自发转化和药物诱导的肿瘤缓解中起作用[1].凋亡是一种活性细胞的自然机制,是细胞在一定生理或病理条件下遵循自身的程序,由基因调控的主动死亡过程.不能经历程序化死亡被认为是肿瘤细胞耐药的机制之一,相反自发转化是凋亡增强的结果.大多数NB细胞株对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosisinducing ligand,TRAIL)诱导的凋亡抵抗,特别是那些有N-myc扩增的预后不良的肿瘤,本文主要就TRAIL及其途径中相关因子在NB中的生物学作用作一综述.
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益肾活血饮逆转骨髓瘤凋亡抵抗的研究
目的:探讨中药益肾活血饮对骨髓瘤凋亡的影响及其机理.方法:以阿霉素共培养的骨髓瘤细胞上清作为条件培养液诱发凋亡抵抗(化疗后组),再加入益肾活血饮含药血清(中药+化疗后组),观察其对骨髓瘤细胞HIF-1 α表达(免疫印迹法)及继发凋亡抵抗(流式细胞术)的影响.结果:化疗后组骨髓瘤细胞HIF-1 α表达上升,凋亡率下降.中药+化疗后组HIF-1α表达低于化疗后组,但较中药组及空白组高;其凋亡率则高于化疗后组,但较中药组及空白组低.结论:益肾活血饮可能通过下调HIF-1,部分逆转骨髓瘤细胞的继发凋亡抵抗.
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DcR3、Livin、TRAIL在肿瘤中作用的研究进展
细胞凋亡与增殖的动态平衡是维系生长发育、内环境稳定和免疫调节所必需的基本过程,此平衡破坏所导致的细胞凋亡抵抗是肿瘤发生发展的重要原因之一.
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蛋白酶体抑制剂在肿瘤坏死因子相对凋亡诱导配体诱导恶性淋巴瘤细胞凋亡抵抗中的作用及其分子机制
目的 探讨体外蛋白酶体抑制剂在肿瘤坏死因子相对凋亡诱导配体(TRAIL)诱导恶性淋巴瘤细胞凋亡抵抗中的作用及其分子机制.方法 TRAIL与蛋白酶体抑制剂硼替唑咪(PS-341)处理恶性淋巴瘤Raji细胞后,采用MTT法检测药物不同作用时间对细胞的增生影响;流式细胞术检测细胞周期;Western blotting法检测Bax蛋白质水平变化;实时荧光定量RT-PCR法检测Bax mRNA的表达情况.结果 TRAIL在质量浓度500μg/L时可减少Raji细胞的增生,但低于正常淋巴细胞Hmy2.ciR;TRAIL阻滞细胞周期于G0/G1期,Western blotting法检测Raji细胞Bax蛋白表达水平下降,实时荧光定量RT-PCR法检测Bax mRNA的表达水平却未见差异性改变,联合使用浓度为10 nmol/L PS-341后可明显提高TRAIL的诱导凋亡作用,阻滞于G0/G1期的细胞数增加,Bax蛋白表达水平也逐渐增加.结论 TRAIL在诱导恶性淋巴瘤细胞凋亡过程中出现抵抗,可能与促凋亡蛋白Bax表达水平下降有关,而Bax蛋白表达水平的下降与mRNA表达水平无关,可能与泛素-蛋白酶体途径的降解有关.