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蛋白酶体抑制剂逆转肿瘤多药耐药的研究进展
肿瘤多药耐药是肿瘤治愈的主要障碍之一.肿瘤细胞对抗癌药物诱导的凋亡的耐受是多药耐药形成的重要原因.蛋白酶体抑制剂可选择性地促进肿瘤细胞凋亡,逆转多药耐药.蛋白酶体被认为是肿瘤治疗的新靶点.
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蛋白酶体抑制剂在TRAIL诱导恶性淋巴瘤细胞凋亡中的协同作用
目的:探讨合理应用蛋白酶体抑制剂PS-341协同TRAIL有效增加耐药恶性淋巴瘤细胞凋亡的内在机制,为耐药肿瘤的治疗提供新思路.方法:采用流式细胞仪、Western Blot、荧光显色技术观察PS-341与TRAIL协同作用后恶性淋巴瘤细胞CRL的凋亡情况、促凋亡蛋白Bax的表达水平以及Caspase-3的活性变化.结果:TRAIL作用细胞24h凋亡率仅为21.3%,并且出现Bax蛋白表达水平的下降,6 h的表达量仅为正常量的5/9;联合使用浓度为10 nmol/L PS-341后显著增加细胞的凋亡,24 h凋亡指数为50.4%;6 h Bax蛋白表达量为正常量的1.2倍,Caspase-3酶活性增加至122.56±1.434 μmol/L·h-1·mg-1蛋白.结论:合理使用蛋白酶体抑制剂可通过有效抑制凋亡蛋白Bax降解,逆转恶性淋巴瘤细胞对TRAIL的药物抵抗,为合理用药提供理论依据.
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蛋白酶体抑制剂PS-341在重症急性胰腺炎中的治疗作用研究
目的 探讨蛋白酶体抑制剂PS-341对重症急性胰腺炎的治疗作用.方法 将144只小鼠用完全随机方法 分成3组:PS-341治疗组(64只):注射脂多糖前0.5 h腹腔注射PS-341(0.5 mg/kg)0.2 ml;模型对照组(40只):注射脂多糖前0.5 h腹腔注射50%二甲基亚砜(DMSO)0.2 ml(0.9%氯化钠溶液稀释);空白对照组(40只):用0.9%氯化钠溶液代替雨蛙素和脂多糖,依照同样的方法 腹腔注射.造模后8 h将小鼠处死,用自动生化分析仪检测血清淀粉酶、C反应蛋白和乳酸脱氢酶,ELISA法检测IL-1β和IL-6;光镜下观察小鼠胰腺和肺脏的病理形态;TRNEL法检测腺泡细胞的凋亡数;EMSA法检测NF-κB活性和免疫印迹法检测I-κB水平.结果 与模型对照组相比,治疗组小鼠血淀粉酶、乳酸脱氢酶、C-反应蛋白、IL-1β、IL-6明显下降(P＜0.05);治疗组小鼠胰腺和肺脏的病理结果 显示组织的炎细胞浸润及出血明显减少(P＜0.05);治疗组凋亡的腺泡细胞数明显增加(P＜0.05),I-κB降解明显减少,NF-κB活性降低(P＜0.05).结论 PS-341通过抑制NF-κB活性及加强细胞凋亡对重症急性胰腺炎有一定的治疗作用.
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PS-341对多发性骨髓瘤细胞分泌BAFF与APRIL及迁移能力的影响
目的:为了研究PS-341对多发性骨髓瘤细胞株RPMI8226、KM-3及10例多发性骨髓瘤原代细胞分泌及迁移能力的影响.方法:在体外培养多发性骨髓瘤(MM)细胞,以PS-341进行处理,用RT-PCR方法检测BAFF与APRI及其3个受体BAFF-R、TACI、BCMAL基因的表达,用ELSIA方法检测细胞培养上清中可溶性BAFF与APRIL的浓度变化,以transwell方法检测细胞迁移能力的变化.结果:MM细胞RPMI8226及KM3表达BAFF与APRIL及3个受体BAFF-R、TACI、BCMA,但部分病人不表达BCMA;PS-341可以抑制MM细胞自分泌可溶性BAFF与APRIL;PS-341降低MM细胞迁移能力.结论:PS-341抑制多发性骨髓瘤细胞分泌BAFF与APRIL,并可以抑制多发性骨髓瘤细胞的迁移.
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蛋白酶体抑制药PS-341的研究进展
蛋白酶体是存在于所有真核细胞中的多功能催化蛋白酶,是细胞蛋白质降解通路中主要的组成部分,是许多细胞调节信号的中心通道,因而成为药物治疗的新目标.PS-341是蛋白酶体有效的选择性抑制药.在体外和小鼠异基因移植的研究中,PS-341表现了抗多种肿瘤的活性,包括骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌等.药效学分析表明蛋白酶体抑制药的抑制作用有剂量依赖性和可逆性.Ⅰ期临床试验中,PS-341在治疗多种肿瘤时表现了较好耐受性.治疗难治性多发性骨髓瘤、CLL和实体瘤的Ⅱ期临床试验正在进行,并已取得初步结果.Ⅲ期临床试验即将开始.
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抑制 HSF-1增强 PS-341诱导胶质瘤细胞凋亡
目的：探索HSF1是否能诱导HSPs的高表达，以及抑制HSF1是否能够增强PS-341诱导胶质瘤细胞凋亡。方法 Western检测HSP70、HSF1的表达，以及JNK的磷酸化。转染siRNA敲除HSF1，胎盘蓝染色及sub-G1检测细胞凋亡。结果胶质瘤细胞中HSP70及HSF1的表达明显高于正常脑组织。敲除HSF1能通过抑制HSP70明显增强PS-341诱导的胶质瘤细凋亡，并能增强及延长JNK通路的活化。在HSF1＋/＋细胞中， PS-341能够强烈诱导HSP70的表达；而在HSF1-/-细胞中，PS-341诱导并延长了JNK通路的激活。热休克预处理对两种细胞活性都没明显影响，但能明显增强HSF1＋/＋细胞对抗PS-341诱导凋亡的能力。结论胶质瘤细胞中，HSF1的激活能促进HSPs的表达，进而对抗PS-341诱导的细胞凋亡。抑制HSF-1能增强PS-341诱导胶质瘤细胞凋亡，这有望成为一种新的胶质瘤治疗途径。
关键词： 胶质瘤 热休克转录因子(HSF1) 热休克蛋白 PS-341 -
PS-341对人类宫颈癌SiHa细胞凋亡作用的研究
目的 研究PS-341对宫颈癌SiHa细胞凋亡的影响.方法 对宫颈癌SiHa细胞进行常规体外培养,将处于对数生长期的细胞,按照24、48、72 h随机分为3个作用时间相,用不同浓度PS-341作用.荧光显微镜下观察细胞凋亡的形态学变化;流式细胞仪(flow cytometry,FCM)测定细胞凋亡率;FCM法测定细胞周期变化.结果 荧光显微镜下观察Hoechst染色的细胞核形态,可见对照组细胞核稀疏淡染,随着PS-341的作用时间延长及作用浓度的增高,各组细胞胞核形态发生变化,染色质固缩,细胞核致密深染,且数量逐渐增加,60 nmol/L PS-341作用72 h时,细胞核呈碎块状致密浓染.FCM法检测细胞凋亡率结果显示:随着PS-341作用时间延长及作用浓度的增高,细胞凋亡率显著增高(P＜0.01).FCM分析结果显示:各组细胞与对照组比较,G0/G1期细胞比例明显增高(P＜0.01),S期细胞比例明显下降(P＜0.01).细胞生长阻滞于G0/G1期,各组间差异显著(P＜0.01).结论 20 nmol/L PS-341可诱导人类宫颈癌SiHa细胞凋亡,并随着作用时间的延长和浓度增加,治疗效果逐渐加强,其中60 nmol/L PS-341作用72 h效果强.
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PS-341对肺动脉高压大鼠Nrf2/NF-κB表达的影响及作用机制
目的 探讨蛋白酶体抑制剂PS-341对高血流性肺动脉高压(PAH)大鼠肺血管内核因子E2相关因子2(Nrf2)、核因子-kappa B(NF-κB)活性的影响及其可能作用机制.方法 将48只雌性Wistar大鼠随机分为生理盐水对照组、PS-341对照组、生理盐水分流组、PS-341治疗组.对照组行假手术,分流组行腹主动脉-下腔静脉造瘘术.术后3d分别给予50 μg/kg的PS-341或等体积的生理盐水,2次/周,共8周.测量血流动力学、肺形态学指标并进行HE染色;免疫组化、RT-PCR和Westem blotting检测肺血管Nrf2、NF-κB-P65、Nqo1和MMP-2的表达水平.结果 与对照组相比,分流组大鼠肺动脉管壁明显增厚、管腔狭窄,右心室平均收缩压(RVSP)、右心室肥厚指数(RVHI)及WT％、WA％增高(P均＜0.05),且Nrf2、NF-κB、Nqo1及MMP-2表达增强(P＜0.05).PS-341干预后,与分流组相比,大鼠肺动脉管壁增厚及管腔狭窄程度明显减轻,RVSP、RVHI、WT％及WA％水平降低(P＜0.05),NF-κB和MMP-2活性受抑制,而Nrf2和Nqo1表达明显增强(P＜0.05).结论 PS-341可能通过促进Nrf2基因及Nqo1的表达,同时抑制NF-κB及MMP-2的表达,延缓高肺血流性肺动脉高压的血管重构.
关键词： 肺动脉高压 PS-341 核因子E2相关因子2 核因子-kappa B 大鼠 -
18F标记脱氧葡萄糖-正电子发射扫描成像在小鼠重症急性胰腺炎早期诊断和疗效评价中的应用
目的 评价18F标记脱氧葡萄糖-正电子发射扫描成像(18 F-FDG-PET)在小鼠重症急性胰腺炎早期诊断和疗效评价中的应用价值.方法 采用连续7次腹内注射雨蛙素(每次间隔1 h)及脂多糖制作小鼠重症急性胰腺炎模型,57只雌性ICR小鼠随机分为硼替佐米(PS-341)治疗组(注射脂多糖前0.5h腹内注射0.5 mg/kg PS-341),模型对照组[注射脂多糖前0.5h腹内注射50％二甲基亚砜(DMSO)],空白对照组(生理盐水制模).首次注射雨蛙素后8h将小鼠处死,每组3只行PET胰腺扫描,8只取胰腺组织测髓过氧化物酶(MPO),另外8只光学显微镜下观察小鼠胰腺的病理形态.结果 正常对照组PET扫描时胰腺不显影,与模型对照组比较,治疗组小鼠胰腺18F-FDG的吸收率(5.27±0.35,3.48±0.49)、胰腺MPO活性(3.46±0.28、1.82±0.54)均显著降低,两者之间差异有统计学意义(P＜0.05)；胰腺组织的病理学也得到明显改善,进一步验证了18FFDG-PET在重症急性胰腺炎诊断和疗效评价中的应用价值.结论 18 F-FDG-PET能够动态监测重症急性胰腺炎的发展和转归,评价治疗效果.
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泛素-蛋白酶体抑制剂用于肿瘤治疗
目的:综述近几年国内外有关蛋白酶体抑制剂的研究进展.方法:查阅相关文献,并进行分析、归纳、综述.结果:蛋白酶体抑制剂已成为肿瘤治疗的一个新靶点,在临床前期及临床试验中已显示出了抗肿瘤疗效.结论:泛素-蛋白酶体抑制剂有望成为抗肿瘤、抗炎、抗病毒以及神经系统疾病治疗的有效药物.
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蛋白酶体抑制剂PS-341在恶性血液病中的研究现状
蛋白酶体抑制剂PS-341通过抑制蛋白酶体及NF-κB等机制使肿瘤细胞凋亡,在多发性骨髓瘤等恶性血液病的治疗方面取得了一定的进展.本文就PS-341在恶性血液病中的作用机制、临床疗效及毒副作用作一综述.
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蛋白酶体抑制剂PS-341--治疗骨髓瘤的新方法
多发性骨髓瘤(MM)是一种目前不能治愈的血液系统恶性肿瘤.一种蛋白酶体抑制剂PS-341提供了治疗MM的新方法.PS-341对MM有抑制增殖及信号传导,诱导凋亡,克服耐药,与地塞米松协同抗肿瘤作用,减少骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的粘附及后者分泌IL-6的水平,并能抵抗IL-6的抗凋亡作用.PS-341的作用机制目前研究较多的是其对NF-кB的抑制作用.
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泛素-蛋白酶体及其抑制剂
蛋白酶体与泛素化信号系统一起构成的泛素-蛋白酶体(UPP)是哺乳动物细胞内主要的蛋白水解酶体系,参与和调控细胞的增殖、分化和凋亡.蛋白酶体是一个由20S催化颗粒、11S调控因子和2个19S调节颗粒组成的ATP依赖性蛋白水解酶复合体.蛋白酶体的活性状态对细胞功能正常维持是非常重要的.26S蛋白酶体对蛋白的降解依赖于靶蛋白的泛素化和泛素化蛋白识别.蛋白酶体抑制剂能通过抑制蛋白酶体活性进而干扰和影响细胞原有的功能,尤其对肿瘤细胞生长有明显的抑制作用.同时,利用蛋白酶体抑制剂改变蛋白酶体的酶切位点活性也成为免疫、炎症等研究的热点.蛋白酶体的抑制剂可分为天然化合物和合成化合物两类,其中Bonezomib(Velcade,PS-341)是近年研究较多的一种蛋白酶体抑制剂.
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蛋白酶体抑制剂在肿瘤坏死因子相对凋亡诱导配体诱导恶性淋巴瘤细胞凋亡抵抗中的作用及其分子机制
目的 探讨体外蛋白酶体抑制剂在肿瘤坏死因子相对凋亡诱导配体(TRAIL)诱导恶性淋巴瘤细胞凋亡抵抗中的作用及其分子机制.方法 TRAIL与蛋白酶体抑制剂硼替唑咪(PS-341)处理恶性淋巴瘤Raji细胞后,采用MTT法检测药物不同作用时间对细胞的增生影响;流式细胞术检测细胞周期;Western blotting法检测Bax蛋白质水平变化;实时荧光定量RT-PCR法检测Bax mRNA的表达情况.结果 TRAIL在质量浓度500μg/L时可减少Raji细胞的增生,但低于正常淋巴细胞Hmy2.ciR;TRAIL阻滞细胞周期于G0/G1期,Western blotting法检测Raji细胞Bax蛋白表达水平下降,实时荧光定量RT-PCR法检测Bax mRNA的表达水平却未见差异性改变,联合使用浓度为10 nmol/L PS-341后可明显提高TRAIL的诱导凋亡作用,阻滞于G0/G1期的细胞数增加,Bax蛋白表达水平也逐渐增加.结论 TRAIL在诱导恶性淋巴瘤细胞凋亡过程中出现抵抗,可能与促凋亡蛋白Bax表达水平下降有关,而Bax蛋白表达水平的下降与mRNA表达水平无关,可能与泛素-蛋白酶体途径的降解有关.
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抑制热休克蛋白反应增强PS-341诱导胶质瘤细胞凋亡
背景与目的:蛋白酶体抑制剂能影响肿瘤生长并诱导细胞凋亡.PS-341作为第一个经研究证实并被美国FDA批准用于临床的蛋白酶体抑制剂,可以通过JNK通路诱导体外胶质瘤细胞凋亡.然而,PS-341在诱导细胞凋亡的同时,还将促进热休克蛋白(HSPs)的表达.HSPs有保护细胞对抗应激的作用.本研究中,我们将探索HSPs是否能保护胶质瘤细胞对抗PS-341诱导的细胞凋亡,以及抑制HSPs表达是否能够增强PS-341诱导胶质瘤细胞凋亡.方法:通过使用热休克蛋白抑制剂、亚致死热处理的方法调节胶质瘤细胞中HSPs的表达,并用流式细胞技术、台盼蓝排斥实验和Western blotting等方法检测PS-341诱导的细胞损害.结果:胶质瘤细胞经PS-341处理后,HSPs的表达上调.抑制HSPs的表达,PS-341诱导细胞凋亡的能力显著增强.结论:胶质瘤细胞中,HSPs可以保护PS-341诱导的细胞凋亡.PS-431联合应用HSPs抑制剂将增强胶质瘤细胞凋亡,这有望成为一种新的胶质瘤治疗途径.
