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伊马替尼治疗尼洛替尼不耐受的慢性髓系白血病
目的:探讨慢性髓系白血病(慢性期)个体化治疗方案的选择.方法:对1例尼洛替尼不耐受的慢性髓系白血病(慢性期)患者的临床资料及治疗过程进行分析.结果:患者在完善相关检查确诊为慢性髓系白血病(慢性期)后给予尼洛替尼治疗.治疗3个月时评估病情,患者虽然获得了主要分子学缓解(MMR)和完全细胞遗传学缓解(CCyR),但在治疗的过程中发生3-4级的肝毒性,经过药物的减量及对症治疗,患者在3次停药后换用伊马替尼治疗,7个月时评估病情达MMR及CCyR.目前患者无任何不良反应,耐受良好.结论:伊马替尼可作为慢性髓系白血病(慢性期)患者对第二代TKI治疗不耐受时的一种治疗方法,其不良事件发生率低且疗效确切.
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比格犬致命鹅膏急性肝毒性实验研究
目的 建立比格犬致命鹅膏(Amanita exitialis)急性肝毒性模型,探讨含鹅膏肽类毒素蘑菇急性中毒性肝功能衰竭的特点,以期为含鹅膏肽类毒素的蘑菇中毒实验研究提供帮助.方法 UPLC-MS/MS(超高效液相色谱串联质谱)法测定致命鹅膏干粉中鹅膏肽类毒素含量,胶囊喂饲比格犬60 mg/kg体质量致命鹅膏干粉,观察其变化,通过检测凝血及肝肾功能、肝脏病理以及血浆和尿液中鹅膏肽类毒素含量,用于比格犬致命鹅膏急性肝毒性模型观测指标.结果 本研究所用致命鹅膏干粉中鹅膏肽类毒素总含量为(3 482.6±124.94) mg/kg.模型犬在12～48 h出现呕吐、腹泻等症状,染毒后24h,模型犬ALT、AST、TBIL、ALP、PT和APTT水平出现明显升高,染毒后36 h,ALT、AST、PT和APTT水平达到峰值[(ALT (283.2±112.9),AST(223.9±93.8),PT (132.9±152.6)s,APTT (131.4 ±153.9)s,染毒后48 h,TBIL和ALP值达到峰值[(TBIL(23.3±14.6)μmol/L,ALP (274.5 ±115.5) U/L],模型犬TBIL、TP和APTT在染毒后1周恢复至正常水平,ALT、AST和ALP在染毒后3周恢复至正常水平.染毒后24～72 h死亡3只,肝脏病理检查显示弥漫性肝细胞出血性坏死.染毒后24 h内,血浆中可检测到鹅膏肽类毒素;染毒后96h内,尿液中可检测到鹅膏肽类毒素.结论 鹅膏肽类毒素可引起肝细胞出血性坏死,导致急性肝功能衰竭,该模型符合含鹅膏肽类毒素蘑菇致中毒性肝功能衰竭临床病理生理特点,可应用于含鹅膏肽类毒素蘑菇中毒的诊断和治疗研究.
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茶多酚对雷公藤内酯醇致小鼠肝损害的保护作用
目的:观察不同剂量雷公藤内酯醇(TPI)致小鼠肝损害的作用以及茶多酚(TP)对其损害的保护作用,并初步探讨相关机制.方法:昆明种小鼠70只,随机平均分成5组:低剂量TPI(0.015 mg/kg)组(A)、高剂量TPI(0.03 mg/kg)组(B)、低剂量TPI(0.015 mg/kg)+T P(300 m g/k g)组(C)、高剂量TPI(0.03 mg/kg)+TP(300mg/kg)组(D)和正常对照组.实验60 d后观察各组小鼠肝功能酶、肝匀浆丙二醛(MDA)含量、过氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽-S转移酶(GST)活性及肝肾病理组织学的特点.结果:与对照组相比,A,B组血清ALT、肝匀浆MDA的含量显著提高(ALT:63.7±10.9,95.8±12.5μkat/L vs38.2±5.6μkat/L,P＜0.01;MDA:8.11±1.38,12.86±2.01 nmol/mgp vs639±0.98 nmol/mgp,P＜0.05或P＜0.01),肝匀浆SOD和GST的活性显著降低(92.31±10.26,75.93±9.11U/mgpvs122.23±15.27 U/mgp,P＜0.05或P＜0.01;15.17±4.41,11.25±3.46 U/mgp vs 20.53±5.16 U/mgp,P＜0.05或P＜0.01),病理组织学均可见肝肾细胞变性等改变;C,D组血清ALT(39.4±5.0,43.4±6.3 ukat/L)、肝匀浆MDA含量(6.42±1.04,6.58±1.19 nmol/mgp)、SOD活性(119.10±12.72,109.53±11.58 U/mgp)无显著性改变,肝肾病理组织学未见异常.C组肝匀浆GST的活性增高(27.19±5.24 U/mgp vs 20.53±5.16 U/mgp,P＜0.05).结论:TPI对小鼠肝肾均有一定的损害,而TP具有很好的保护作用,其机制与对抗脂质过氧化反应和诱导肝药酶有关.
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中成药致急慢性肝损伤的原因析要及防范
中成药因其临床疗效确切、服用方便而广受欢迎.但中药及其制剂引起的肝损伤是药物性肝损伤的重要原因之一.中成药的不规范应用和其复杂成分被怀疑是导致肝损伤的重要因素.目前针对中成药导致肝损伤的原因、类型和防范措施尚无系统研究.本文拟简要评述中成药导致急慢性肝损伤的原因和防范措施.
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HIV感染者抗结核治疗过程中严重肝毒性反应的发生率及其危险因素
目的:评估HIV感染患者抗结核治疗的严重肝毒性反应发生率及其危险因素,并观察病人的特征和开始治疗第一周期间并用其它药物的影响.方法:观察1992.1.1至2004.12.31期间转至六家法国医院的HIV(+)确诊或拟诊结核病患者.观察开始抗结核治疗2个月期间的肝毒性反应.结果:在12年研究期间共纳入144例患者.15例(10.7%)发生了严重肝毒性反应.发生肝毒性反应的中位时间为14天.单因素分析显示:基础胆红素高(P=0.004)、CD4+细胞数介于50-100 /mm3(P=0.022)及并用氟康唑(P=0.0005)与肝毒性反应有关.多因素分析显示:肝毒性反应的独立危险因素为基础胆红素(Bil)异常(P=0.033)、谷丙转氨酶(ALT)(P=0.028)异常及并用氟康唑(P=0.008).结论:严重的肝毒性反应常有发生,通常发生于抗结核治疗早期.在开始治疗1个月期间应密切观察Bil及ALT变化,尤其是治疗前Bil及ALT基础水平增高者.我们建议同时使用抗结核药物及氟康唑宜慎重,虽然我们的结论尚需进一步调查及肯定.
关键词： 结核病 人类免疫缺陷病毒 肝毒性 CD4+细胞=辅助T细胞 氟康唑 -
阿卡波糖肝毒性的临床观察和分析
目的调查和分析阿卡波糖对糖尿病(DM)患者长期使用的肝毒性. 方法回顾性研究68例肝功能正常和肝功能异常的1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)患者服用阿卡波糖12周后血糖和肝功能指标的变化. 结果肝功能正常组和肝功能异常组治疗后丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、直接胆红素、总胆汁酸等肝功能指标均无明显变化,血糖特别是餐后血糖下降明显. 结论长期使用阿卡波糖对肝功能无明显不良影响.
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罗格列酮对心肌梗死和心血管病死亡的影响
作者首先表明进行本荟萃分析的目的.鉴于噻唑烷二酮类药物(TZDs)广泛用于治疗2型糖尿病(T2DM),罗格列酮(Rosiglitazone, ROS)是继曲格列酮(Troglitazone)因严重的肝毒性于1999年撤出市场后被美国食品、药品管理局(FDA)批准临床应用的降糖药物,2000年以来已广泛用于临床,包括单剂ROS和固定组方(ROS加二甲双胍或格列美脲).但ROS在原始审批时重点是关注其降糖效果,而其对糖尿病大、小血管并发症的影响未给予充分的考虑,后来发现65%以上糖尿病人死于心血管病,为此作者等进行荟萃分析以比较ROS组与对照组包括非ROS药物组对心血管结局的影响.
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对罗格列酮心血管安全性争议的思考
噻唑烷二酮类降糖药(TZDs)是上世纪80年代研发的具胰岛素增敏作用的新一类降糖药,广泛用于糖尿病特别是2型糖尿病(T2DM)的治疗,首个用于临床的曲格列酮因严重的肝毒性于1999年停用,同年罗格列酮(Rosiglitazone, ROS)获FDA批准上市,尽管其价格不菲,但因其对肝脏影响小,上市后其处方量迅速上升.
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药物代谢遗传学检测在硫唑嘌呤治疗炎症性肠病中的应用
炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD).目前治疗该病的药物主要有氨基水杨酸、激素、免疫抑制剂及近年推出的生物制剂.其中的免疫抑制剂如硫唑嘌呤(AZA)和6-巯基嘌呤(6-MP)能够诱导和维持IBD缓解并减少激素依赖和耐药;但其疗效有明显的个体差异,约2/3患者有效,15%的患者无效,另有9%～25%的患者产生严重的骨髓抑制或肝毒性甚至危及生命.AZA治疗IBD在国外较普遍.近20年来,国人IBD患病率呈大幅增加,因此如何安全有效地用AZA治疗IBD具有重要的临床意义.
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两性霉素B治疗隐球菌脑膜炎所致肝损害及其危险因素分析
两性霉素B(AmB)是治疗大多数深部真菌感染的首选药物,但其不良反应也为显著,如电解质紊乱、血细胞破坏,以及肾脏、心脏和肝脏的毒性等.其中肾毒性为常见,而肝毒性易被忽视.以下就我院近年来应用AmB治疗58例隐球菌性脑膜炎(隐脑)时发生的肝脏毒性反应作一总结,并对AmB所致肝损害危险因素加以分析.
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中国人类免疫缺陷病毒感染者奈韦拉平血浆药物浓度与疗效和肝毒性发生的关系
本研究旨在探讨中国HIV感染者奈韦拉平(NVP)血浆药物浓度与疗效和肝毒性发生的关系.一、对象与方法1.对象:这是一项前瞻性、多中心、随机研究,227例入组的初治患者分别来自全国13个分中心,在2002-2008年期间均接受包含NVP的一线抗病毒治疗方案.研究经过各参与单位医学伦理委员会审查,所有患者均签署知情同意书.入组标准:年龄18 ～65岁;用ELISA检测HIV-1抗体阳性并通过Western blot法确认;自愿签署知情同意书;未接受过任何抗逆转录病毒治疗;采用以下任意一种药物组合联合NVP抗病毒治疗方案:拉米夫定(lamivudine,3TC)+司他夫定( stavudine,d4T)或去羟肌苷(didanosine,ddI)+d4T或3TC+齐多夫定(zidovudine,AZT)或ddI+ AZT;规律服用上述治疗方案3个月以上;服药依从性好.
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克唑替尼治疗肺癌肝毒性与CYP3A5基因多态性的相关性分析
目的 探讨克唑替尼治疗肺癌中肝毒性的发生与CYP3A5基因多态性的相关性.方法 选择2013年1月至2017年12月5年在陆军军医大学(第三军医大学)新桥医院采用克唑替尼治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者84例,以血清转氨酶或胆红素升高为肝毒性表现,分为肝毒性组32例,无肝毒性组52例.检测患者CYP3A5基因型,肝功能损伤情况,经非条件性二元Logistic回归分析患者肝毒性的发生与CYP3A5基因多态性的相关性.结果 治疗后发生肝毒性的患者与未发生肝毒性的患者比较,两组的年龄、性别、身高及体质量差异均无统计学意义(P＞0.05).肝毒性组发生1级肝功能损伤的有16例,发生2级肝功能损伤的有8例,发生3级肝功能损伤的有8例,没有患者发生4级肝功能损伤.其中有4例肝功损伤3级患者发生了INR值的轻度升高.肝毒性发生的中位时间为41 d(15～ 162 d).Logistic回归分析未发现CYP3A5基因型与克唑替尼治疗肺癌所致的肝毒性有显著性关联.发生2级和3级肝毒性的16例患者均再次服用小剂量克唑替尼(250 mg/d),其中6例为同时使用了CYP3A4抑制剂的患者:氨氯地平片(3例)、硝苯地平(2例)、地尔硫(1例)个.具有*3/*3的5例患者再次发生了克唑替尼导致的肝毒性,另外1例具有*1/*3的患者没有再发生肝毒性.结论 CYP3A5活性降低不能直接预示克唑替尼肝毒性的发生,但也存在一定相关性.当CYP3A4活性被抑制时,CYP3A5活性降低可能是克唑替尼致肝毒性的原因之一.
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HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核分枝杆菌治疗肝毒性的危险因素
目的 探讨人类免疫缺陷病毒感染/获得性免疫缺乏综合征(HIV/AIDS)合并肺结核患者抗结核分枝杆菌治疗肝毒性的危险因素.方法 收集2011年8月至2015年5月西安市第八医院收治的321例HIV/AIDS合并肺结核患者的全血及临床资料,并于患者抗结核分枝杆菌治疗后随访4个月.检测患者N-乙酰化转移酶2(NAT2)基因型.Logistic回归分析患者抗结核分枝杆菌治疗肝毒性的影响因素.结果 321例HIV/AIDS合并肺结核患者失访96例,剩余225例患者中73例(32.4%)发生药物性肝毒性(肝毒性组),152例(67.6%)未发生药物性肝毒性(无肝毒性组).两组患者身体质量指数(BMI)(χ2=0.830、P=0.003)、NAT2基因型(χ2=7.361、P=0.025)、CD4细胞计数(χ2=4.380、P=0.036)以及氟康唑治疗患者数(χ2=9.924、P=0.002)差异均具有统计学意义.BMI、NAT2基因型和氟康唑治疗均为患者抗结核分枝杆菌治疗肝毒性的独立危险因素(P均<0.05).结论 低BMI、慢乙酰型NAT2基因型HIV/AIDS合并肺结核患者抗结核分枝杆菌治疗易发生肝毒性,建议慎重同时使用抗结核分枝杆菌治疗药物和氟康唑.
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吉非替尼致肝毒性后非小细胞肺癌1例并文献复习
1病例资料患者,男性,58岁,于2015年1月因"活动后气促"到广州中医药大学第一附属医院就诊,检查胸部X线正位片提示:左侧中量胸腔积液,详见图1.入院行胸腔穿刺置管引流术,共引流出血性胸腔积液约2400 ml,症状好转后出院.胸膜活检病理提示:中分化腺癌浸润,考虑源于肺.确诊为非小细胞肺癌.免疫组化标记:细胞角蛋白(cytoker-atin,CK)(+)、甲状腺转录因子-1(thyroid transcrip-tion factor-1,TTF-1)(±)、间皮瘤相关抗原MC (-).胸部增强CT诊断:左侧肺上叶前段周围型肺癌且向左侧胸膜转移,左侧胸腔积液,左侧肺部散在多发小结节影.既往无肝炎病史和输血史.血清肝炎病毒感染标志物均为阴性.
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AIDS病人接受奈韦拉平治疗的相关肝毒性
目的 了解艾滋病(AIDS)病人接受奈韦拉平(NVP)治疗的相关肝毒性.方法 采用回顾性分析的方法,对2005-2011年在布拖县接受抗病毒治疗的AIDS病人,出现3～4级肝毒性的临床资料进行总结和分析.结果 接受抗病毒治疗的826例病人中,治疗6个月内出现3～4级肝毒性的22例(2.7％).基线检查:22例中,丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性16例(72.7％),乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性12例(54.5％),抗-HCV和HBsAg均阳性者8例(36.4％)；抗-HCV和HBsAg均阴性者2例(9.1％),分别与抗-HCV阳性、HBsAg阳性者比较差异均有统计学意义(P＜0.05).丙氨酸氨基转移酶(ALT)平均为(48.71±29.93)U/L,总胆红素(TBIL)平均为(14.34±8.24)μmol/L.全部使用含有NVP的治疗方案,治疗6个月内出现ALT和TBIL升高,与治疗前基线相比分别平均升高(281.67±213.99)U/L和(88.89±189.42) μmol/L,差异有统计学意义(P＜0.05).经保肝及用依非韦伦(EFV)或克力芝(LPV/r)替换NVP后,19例(86.4％)治愈,3例(13.6％)好转出院,其中1例(4.5％)出院3个月后死亡.结论 艾滋病毒(HIV)合并HCV或/和HBV感染,是NVP发生严重肝毒性的重要危险因素,尤其是合并HCV感染者危险性大,应避免应用.
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抗HIV治疗的副作用(二)--蛋白酶抑制剂
蛋白酶抑制剂(PI)是基于肽类的化合物,它们或竞争性抑制蛋白酶活性,或作为互补蛋白酶活性点的抑制剂.PI能抑制蛋白酶的功能,使新产生的病毒不成熟.PI具有很强的抗艾滋病病毒(HIV)的作用,多位点的变异才会产生耐药.本文主要就其治疗的主要毒副作用及相关的处理,如脂肪的重新分布、血症代谢异常、肝毒性血糖升高等做一综述.
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应用FLIVO探测顺铂引起的多器官细胞凋亡
顺铂是一种用于治疗恶性肿瘤的有效铂类化疗药物。然而顺铂对机体许多组织器官，如肾脏、肝脏、神经系统以及内耳等都具有毒性损害作用。FLIVO是一种能够穿越机体组织屏障进入到机体每个细胞并用荧光标记处于凋亡活动状态半胱天冬酶的亲脂性注射用示踪剂。本研究应用袢利尿剂（利尿酸钠，40mg/kg, I.V.）暂时性破坏南美栗鼠的血-迷路屏障，促使顺铂（0.8 mg/kg, I.P.）经蜗管外壁屏障消除处进入耳蜗从而引起耳蜗毛细胞凋亡。受试南美栗鼠在联合应用利尿酸钠和顺铂后6小时和18小时终止实验。为了检测顺铂引起的发生在耳蜗和中枢以及肝肾等器官的细胞凋亡，在终止实验前经颈静脉注入100μlFLIVO探测液体并使之随着血液循环60分钟以探测出现在全身各个脏器的凋亡细胞。终止实验时，对麻醉动物常规施行心脏灌流磷酸盐缓冲液5分钟，再经心脏灌流10%福尔马林磷酸盐固定液，然后分别取出耳蜗、耳蜗核、听皮层、海马以及肝肾组织并浸入上述固定液继续固定6小时。在解剖显微镜下分离取出全耳蜗基底膜并制备成全耳蜗基底膜铺片，耳蜗核、听皮层、海马、肝脏和肾脏则常规制备成冰冻切片。在共聚焦显微镜下，观察FLIVO在上述各个器官标记出的凋亡细胞。在正常南美栗鼠各个组织器官中，均未发现FLI?VO标记的凋亡信号；在用药后6小时，仅在耳蜗外毛细胞及肾组织中检测出凋亡细胞，但在其它器官也未发现FLIVO标记的凋亡细胞；与用药后6小时相比，在用药后18小时，所有的耳蜗外毛细胞和耳蜗底回大部分内毛细胞都呈现出荧光标记的凋亡信号，出乎意料的是，尽管耳蜗腹侧核神经元出现了大量凋亡神经元，但耳蜗背侧核的神经元却未检测到明显的凋亡信号；值得注意的是，凋亡信号还出现在更为核心的中枢海马神经元和听皮层神经元。此外，肾脏组织和肝脏组织在用药后18小时也出现大量的凋亡细胞。这些结果表明，联合应用利尿酸钠和顺铂不仅导致大量耳蜗毛细胞凋亡，而且顺铂的神经毒性作用还造成了耳蜗腹侧核大量神经元的凋亡和耳蜗背侧核和海马及听皮层的部分神经元凋亡，顺铂同样导致大量的肾脏细胞和肝脏细胞凋亡，出现在上述各个脏器的细胞凋亡现象与顺铂的耳毒性作用、神经毒性作用、肾毒性作用及肝毒性作用完全一致。
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肾移植后使用免疫抑制剂所致肝毒性的超声表现
目的探讨同种异体尸肾移植后使用免疫抑制剂引起的肝毒性的声像图特征.方法使用 B型超声诊断仪观察应用环孢素A为主的免疫抑制剂,临床诊断为肝中毒的 29例患者肾移植术前后肝胆的超声表现.结果肝回声不同程度弥漫性增强 23例,脂肪肝表现6例,胆囊壁增厚≥0.3cm 21例.肝中毒69%(20/29)发生在3个月内.结论免疫抑制剂引起的肝毒性的声像图表现以肝回声弥漫性增强、胆囊壁增厚、部分胆囊腔透声差为主,对临床诊断肝中毒有重要辅诊作用,提示肾移植术后尤其3个月内除定期超声观察移植肾外,也应同时观察肝胆的声像图表现以供临床医生参考,结合肝功能检验结果及时调整药物剂量.
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肾移植术后环孢素A肝毒性防治回顾性分析
目的分析肾移植术后环孢素A(CsA)及普乐可复(FK506)等免疫抑制剂的肝毒性以及防治措施.方法分析346例肾移植患者术后90天内静脉血谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(BILT)、直接胆红素(BILD)含量,判定患者肝功能状况;以及相应的治疗措施及其效果,综合判定治疗措施的合理性.结果CsA组肝功能异常发生率为26.90%,术后两周ALT、AST和BILD明显升高(P＜0.01),BILT升高(P＜0.05);FK506组肝功能异常发生率为7.14%,ALT、AST、BILT和BILD略升高(P＞0.05);骁悉(MMF)和布累迪宁(MRZ)组肝功能异常发生率无明显区别.18例转换FK506 1周后,ALT、AST、BILT和BILD均明显降低(P＜0.01).结论CsA肝毒性为肾移植术后常见并发症,FK506肝毒性明显低于CsA;密切检测CsA浓度以及依据CsA浓度下限用药是预防肝毒性的关键;对于严重肝功能障碍患者,转换FK506是有效的治疗途径.
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内毒素对老龄和D-半乳糖致拟衰老大鼠的肝毒性比较
目的:比较内毒素(脂多糖,LPS)对老龄大鼠和D-半乳糖(D-gal)致拟衰老大鼠的肝毒性.方法:给大鼠腹腔内注射(ip)单一剂量LPS(E.coli,O111B4株),复制肝损伤.用自动生化仪测定血浆丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶( AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶(ALP) 和白蛋白(Alb);光镜观察肝脏病理组织学损伤.结果:LPS 10 mg/kg ip 后24 h,老龄大鼠血浆ALT,AST,LDH和ALP活性的升高幅度(与对照组比,分别平均升高24.7,9.0,13.3和4.2倍),显著大于D-gal致拟衰老大鼠(与对照组比,分别平均升高5.6,1.6,4.0和0.2倍);前者肝病理形态学损伤也比后者严重.结论:LPS对两种衰老大鼠的肝毒性存在较大差别,其对老龄大鼠的肝毒性明显大于D-gal致拟衰老大鼠.
