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抗结核药物致肝损害64例诊治分析
目前结核病治疗是采用以异烟肼(INH,H)、利福平(RFP,R)、吡嗪酰胺(PZA,Z)、乙胺丁醇(EMB,E)等联合应用为主的方案,这些药均具有肝脏毒性,长时间联合应用更加大了肝毒性,以至有少数患者因肝损害而不能顺利进行治疗,甚至有引起暴发性肝衰竭死亡的病例.
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抗结核药物致肝损害64例诊治分析
目前结核病治疗是采用以异烟肼(INH,H)、利福平(RFP,R)、吡嗪酰胺(PZA,Z)、乙胺丁醇(EMB,E)等联合应用为主的方案,这些药均具有肝脏毒性,长时间联合应用更加大了肝毒性,以至有少数患者因肝损害而不能顺利进行治疗,甚至有引起暴发性肝衰竭死亡的病例.
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双环醇片治疗抗结核药物所致肝损害192例临床分析
双环醇片（商品名百赛诺）是一种有效的肝功能改善剂和肝脏解毒剂，为观察其对抗结核药物引起肝损害的作用，我们将2006年12月至2010年12月我院结核科住院及门诊的结核患者因使用抗结核药物（异烟肼、利福平或利福喷丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星、对氨基水杨酸异烟肼、丙硫异烟胺）而引起的药物性肝损害192例做临床观察，现报告如下。
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百合固金汤联合西药治疗复治肺结核随机平行对照研究
[目的]百合固金汤联合西药治疗复治肺结核疗效.[方法]使用随机平行对照方法,将60例门诊患者按随机数字表法分为两组.对照组30例采用2HBZES/6HBE方案行抗结核治疗,H为异烟肼0.3g/次,1次/d;B为利福布汀600mg/次,1次/d;Z为吡嗪酰胺0.5g/次,3次/d,口服;E为盐酸乙胺丁醇0.5g/次,1次/d,口服;S为链霉素0.75g/次,1次/d,肌注.治疗组30例百合固金汤(百合12g,生地黄、熟地黄各20g,玄参、麦冬、黄精、贝母、桔梗各10g,太子参24g,五味子6g,沙参、丹参、当归各15g,白芍12g,甘草6g).6剂/周,800mL水煎至300mL,2次/d.西药治疗同对照组.连续治疗90d为1疗程.观测临床症状、X线片、细菌、不良反应.连续治疗1疗程,判定疗效.[结果]治疗组显效18例,有效8例,无效4例,总有效率86.67％.对照组显效11例,有效9例,无效10例,总有效率66.67％.治疗组疗效优于对照组(P＜0.05).两组X线片均有改善(P＜0.05),治疗组优于对照组(P＜0.05).[结论]百合固金汤联合西药治疗复治肺结核效果显著,值得推广.
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一贯煎治疗抗结核药物性肝损害与还原型谷胱甘肽等效性随机平行对照研究
[目的]观察一贯煎治疗抗结核药物性肝损害与还原型谷胱甘肽等效性.[方法]使用随机平行对照方法,将118例住院患者按就诊先后顺序简单随机分为两组,常规抗结核,异烟肼0.3g/次,1次/d;利福平0.45g/次,1次/d;吡嗪酰胺0.5g/次,2次/d;乙胺丁醇0.75g/次,1次/d.对照组60例还原型谷胱甘肽1.2g/d.治疗组58例一贯煎(北沙参、麦冬、当归身、生地黄、甘杞子、香附、郁金),1剂/d,水煎200mL,早晚温服;大便秘结加栝蒌仁10g;腹胀,乏力加枳壳、陈皮各10g;食欲下降,恶心加茯苓、砂仁各10g.连续治疗4周为1疗程.观测临床症状、肝功能(谷草转氨酶-AST、血清丙氨酸氨基转移酶-ALT、总胆红素-TBIL)、不良反应.治疗1疗程,判定疗效.[结果]治疗组痊愈4例,显效33例,有效19例,无效4例,总有效率93.33％.对照组痊愈6例,显效36例,有效13例,无效3例,总有效率94.83％.临床疗效两组无显著差异(P＞ 0.05).两组肝功能均有改善(P＜0.05),TBIL改善治疗组优于对照组(P＜0.05),ALT、AST改善两组无明显差异(P＞0.05).[结论]一贯煎治疗抗结核药物性肝损害疗效显著,成本低廉,与还原型谷胱甘肽具有等效性,值得推广.
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主要抗结核药物肝脏毒性的动物实验研究
目的探讨肝脏脂质过氧化反应和肝药酶活性改变与抗结核药物肝毒性的关系.方法健康成年SD大鼠56只,随机分为7组:INH(isoniazid,H)组、RFP(rifampicin,R)组、PZA(pyrazinamide,Z)组、HR组、RZ组、HRZ组和生理盐水对照组.分别灌药10 d后处死大鼠,取肝脏切片,电子显微镜下观察肝脏病理变化,制备肝匀浆测定MDA(Maleic Dialdehyde)、SOD(Superoxide Dismutase)、GSH(reduced glutathione)和P450含量.结果各实验组MDA和P450均有不同程度升高,SOD和GSH有不同程度降低,肝脏病理变化与脂质过氧化反应、肝药酶有相关性.结论异烟肼、利福平、吡嗪酰胺均可引起大鼠的脂质过氧化指标的改变及肝脏细胞的病理损害,多种药物联用比单用改变明显;抗结核药物肝脏毒性与脂质过氧化反应程度关系密切,吡嗪酰胺组比其他单用药组肝脏毒性大.利福平有明显肝药酶诱导活性.
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吡嗪酰胺每日一次与三次给药在小鼠体内的药代动力学比较及其对异烟肼-利福平的影响
目的 在小鼠体内,探讨吡嗪酰胺每日给药1次与给药3次在药代动力学上的差别,为吡嗪酰胺的合理应用提供依据.方法 将平均体质量(18±2)g的6周龄BAlB/c小鼠分为5组,每组30只.分别为单独使用吡嗪酰胺1次/d和3次/d给药组(1组和2组)、单独使用异烟肼-利福平组(3组)、异烟肼利福平联用吡嗪酰胺1次/d和3次/d给药组(4组和5组).给药后不同时间点取血,液相色谱-质谱联合检测血药浓度,并计算药代动力学参数血药浓度时间曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)和半衰期(T12).结果 吡嗪酰胺单独给药时,1次/d给药组Cmax为(155.3±5.1) μg/ml,AUC0～8h(8h内药时曲线下面积)为269.5 mg·h/L,分别是3次/d给药组Cmax(43.2±2.6)μg/ml,AUC0～8 h 70.9 mg·h/L的3.5倍以上(t=27.71,P＜0.01);当吡嗪酰胺联用异烟肼、利福平给药时,1次/d给药组Cmax为(151.8±17.3) μg/ml,AUC0～8h383.1 mg·h/L也远远高于3次/d给药组Cmax(45.1±1.0)μg/ml,AUG0～8h 81.0 mg·h/L(t=8.718,P＜0.05).而且,当联用异烟肼、利福平并3次/d给药时,吡嗪酰胺对异烟肼有拮抗作用,使异烟肼的Cmax和AUC0～8 h分别由(6.1±0.9)μg/ml和6.6mg·h/L下降为(0.05±0.001)μg/ml和0.2mg·h/L.结论 小鼠体内,吡嗪酰胺1次/d给药药代动力学参数优于3次/d给药,尤其是和异烟肼-利福平联用时.
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福建省耐多药结核分枝杆菌对吡嗪酰胺的耐药水平与基因型特征分析
目的 了解福建省耐多药结核分枝杆菌(MDR-MTB)对吡嗪酰胺(PZA)的耐药水平及基因型分布情况,分析PZA耐药水平及基因型之间的关系.方法 收集2007-2008年和2010-2011年福建省耐药监测点共119株MDR-MTB临床分离株,采用WHO推荐的方法进行耐药性检测,应用间隔区寡核苷酸分型技术(Spoligoty-ping)进行基因分型,对分型结果上传至SpolDB4.0数据库,并进行聚类分析.结果 119株MDR-MTB菌株对PZA的耐药率为36.97％(44/119).耐PZA菌株对链霉素(Sm)的耐药率为70.45％(31/44),高于PZA敏感菌株对Sm的耐药率[50.67％(38/75)],差异有统计学意义(x2=4.45,P=0.035);耐PZA菌株对乙胺丁醇(EMB)的耐药率为81.82％(36/44),高于PZA敏感菌株对EMB的耐药率[52.00％(39/75)],差异有统计学意义(x2=1.58,P=0.001).北京基因型菌株占67.23％(80/119);非北京基因型菌株占32.77％(39/119),共有16个基因型(含8个新发现的基因型),其中常见的是H家族(含H和H3)和T家族(含T1、T2、T3和T5).北京基因型菌株对PZA的耐药率(38.750,31/80)与非北京基因型菌株对PZA的耐药率(33.33％,13/39)间差异无统计学意义(x2=0.33,P=0.566).结论 福建省耐多药结核病患者临床分离株对PZA耐药的问题应引起重视,对PZA耐药与对Sm和EMB耐药有关;MDR-MTB菌株主要为北京基因型,北京基因型与非北京基因型菌株对PZA的耐药率未见差异.
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颗粒显色指示技术快速检测结核分枝杆菌对吡嗪酰胺耐药性的价值
目的 探讨颗粒显色指示技术快速测定结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)对吡嗪酰胺耐药性的临床应用价值.方法 应用颗粒显色指示法测定102株Mtb对吡嗪酰胺耐药性,并与美国BD公司BACTEC MGIT-960分枝杆菌检测系统结果进行比较.结果 颗粒显色指示法测定102株Mtb临床分离株,结果对吡嗪酰胺敏感70株、耐药32株,BACTEC MGIT-960法测定结果敏感69株、耐药33株；两法测定均敏感67株、均耐药30株.如以BACTEC MGIT-960法药敏结果为判断标准,则颗粒显色指示法测定吡嗪酰胺耐药性的敏感度为90.9%(30/33),特异度为97.1%(67/69),阳性预测值为93.8%(30/32),阴性预测值为95.7%(67/70),准确性为95.1%(97/102).结论 颗粒显色指示技术快速测定Mtb吡嗪酰胺耐药性简便快速,操作不需特殊仪器设备,具有很高的临床应用价值.
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结核分枝杆菌在不同pH值液体培养基中对吡嗪酰胺敏感度的研究
目的 研究结核分枝杆菌在不同pH值液体培养基中对吡嗪酰胺(PZA)敏感度的影响,同时比较不同pH值下结核分枝杆菌对吡嗪酰胺的敏感度与测序结果的一致率,探讨适合对吡嗪酰胺进行药物敏感性试验(简称“药敏试验”)的pH值.方法 本研究采用简单随机抽样法中的直接抽选法,从2007年全国结核病耐药性基线调查的3929株结核分枝杆菌菌株中抽取348株;采用BACTEC MGIT 960系统在液体培养基pH值为5.3、5.5、5.7、5.9和6.1时,分别检测结核分枝杆菌对吡嗪酰胺的敏感度;同时对吡嗪酰胺耐药的结核分枝杆菌相关基因pmcA和rpsA进行测序,分析其突变特征;采用卡方检验统计2种方法检测吡嗪酰胺耐药率的差别,以P＜0.05为差异有统计学意义.结果 在348株结核分枝杆菌中,用MGITTM 960 PZA试剂盒(pH值为5.9)检测的吡嗪酰胺总耐药率为14.4％ (50/348),DNA测序结果有43株耐药,其中有30(69.8％)株检测到吡嗪酰胺药物耐药相关基因pncA发生突变,1株(2.3％)耐药分离株仅在rpsA有突变.在液体培养基pH值为6.1、5.9、5.7、5.5和5.3时,DNA测序结果与所有菌株表型药敏试验结果的一致率分别为94.8％ (330/348)、95.1％ (331/348)、96.8％(337/348)、95.2％ (316/332)和93.5％ (287/307).并且pH值为5.7时2种方法的耐药一致率(92.1％,35/38)明显高于pH值为5.9(76.0％,38/50)时(x2=3.961,P=0.047);而pH值为6.1 (72.7％,40/55)、pH值为5.5(93.3％,28/30)和pH值为5.3(95.0％,19/20)时的耐药一致率与pH值为5.9时的耐药一致率相比,差异无统计学意义(x2 =0.147,P=0.702;x2 =0.366,P=0.545;x2 =3.410,P=o.065).结论 液体培养基pH值为5.7时,结核分枝杆菌对吡嗪酰胺耐药与遗传突变检测结果有较好的相关性.
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天津市城区肺结核患者对吡嗪酰胺耐药的现状及特征
目的 了解天津市城区肺结核患者对吡嗪酰胺(PZA)耐药的现状及特征.方法 应用Bactec MGIT 960系统,对2011-2013年天津市结核病控制中心门诊部确诊的痰培养阳性肺结核患者进行一线抗结核药物的药敏试验,以812例有药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果的患者为研究对象,分析PZA耐药情况.结果 初治肺结核患者PZA耐药率为2.8％(20/706),复治患者为7.5％(8/106),差异有统计学意义(x2=6.15,P=0.01).MDR-TB患者的PZA耐药率为32.0％(16/50),高于非MDR-TB患者的1.6％ (12/762)(x2 =130.46,P＜0.01).INH、RFP、EMB、Sm耐药和敏感患者的PZA耐药率分别为18.7％ (26/139)、0.3％ (2/673)、32.7％ (17/52)、1.4％(11/760)和60.9％(14/23)、1.8％(14/789)、14.8％(18/122)、1.4％(10/690),差异均有统计学意义(x2值分别为117.25、142.71、234.40和55.12,P值均＜0.01).经多因素分析,外地人口(Wald x2 =6.31,P=0.01,OR=5.02,95％CI=1.43～17.68)、INH耐药(Wald x2=10.90,P＜0.01,OR=18.25,95％CI=3.26～102.26)、RFP耐药(Wald x2 =3.76,P=0.05,OR=3.28,95％CI=0.99～10.91)、EMB耐药(Wald x2 =22.87,P＜0.01,OR=24.60,95％CI=6.62～91.41)是PZA耐药危险因素.结论 PZA耐药与其他一线药耐药性有关联,PZA耐药率在MDR患者中较高,应重视对MDR-TB患者进行PZA药敏试验.
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909例结核病患者一线抗结核药物血药浓度监测结果分析
目的 分析结核病患者一线抗结核药物血药浓度监测情况.方法 选取2010年1月至2016年11月于首都医科大学附属北京胸科医院住院并进行一线抗结核药物血药浓度测定者作为研究对象,共909例;其中,服用INH者909例,服用EMB者783例,服用PZA者587例,服用RFP者503例.患者服药剂量:INH 300 mg/d、RFP 450 mg/d或600 mg/d、PZA 1500 mg/d、EMB 750 mg/d.收集研究对象性别、年龄、并发糖尿病情况,以及血药浓度监测结果,并进行分析.结果 服用INH、EMB、PZA和RFP(450 mg/d和600mg/d)2 h后,患者血药浓度低于目标浓度范围者分别占57.3％(521/909)、82.2％(644/783)、29.8％(175/587)、51.6％(190/368)和36.3％(49/135).其中,男性患者中INH、EMB、PZA、RFP (450 mg/d)出现低血药浓度者分别占67.2％(396/589)、85.9％(451/525)、39.9％(153/383)、60.0％(135/225),均高于女性患者[39.1％(125/320)、74.8％(193/258)、10.8％(22/204)、38.5％(55/143)],差异均有统计学意义(x2值分别为67.26、14.59、54.10、16.24,P值均＜0.01).体质量≥50 kg的患者,INH、EMB、PZA、RFP(450 mg/d)出现低血药浓度者分别占61.7％(428/694)、83.3％(513/616)、35.3％(159/451)、55.6％(154/277),均高于体质量＜50 kg者[30.3％(40/132)、72.4％(76/105)、4.7％(4/86)、37.1％(23/62)],差异均有统计学意义(x2值分别为44.44、7.12、32.00、6.95,P值均＜0.05).结核病并发糖尿病患者,INH和PZA出现低血药浓度者分别占72.6％(143/197)和53.8％(71/132),高于未并发糖尿病者[53.1％(378/712)和22.9％(104/455)],差异均有统计学意义(x2值分别为23.98和46.78,P值均＜0.01).结论 结核病患者服用一线抗结核药物后出现低血药浓度情况较为普遍,患者性别、体质量、并发症等因素均会影响其血药浓度水平;提示开展一线抗结核药物血药浓度监测工作,并根据患者个体情况调整治疗方案对结核病治疗是必要的.
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重庆地区耐多药结核分枝杆菌吡嗪酰胺耐药基因突变的特征分析
目的 分析重庆地区分离的耐多药结核分枝杆菌(MDR-MTB)菌株pncA和rpsA基因突变特征及其与吡嗪酰胺(PZA)耐药的相关性.方法 收集2014年11月至2016年2月重庆市结核病防治所“MTB耐多药项目”中所属39个区(县)的133株MDR-MTB临床分离菌株.应用BACTEC MGIT 960系统作PZA药物敏感性试验(简称“药敏试验”),再通过PCR-DNA测序技术,分析菌株pncA和rpsA基因突变类型及其与PZA耐药的相关性.结果 133株MDR-MTB中PZA耐药83株,耐药率为62.4％.83株PZA耐药株中73株pncA基因突变,突变率为87.9％;50株PZA敏感株中,4株pncA基因突变,突变率为8.0％;PZA耐药株pncA基因突变率明显高于PZA敏感株(x2=81.82,P=0.000).PZA耐药株pncA基因改变以碱基置换为主,碱基位点G395A的改变多见(9株).突变位点随机散布在整个pncA以基因,位于核苷酸-11～515位.碱基突变的区域集中在位点20～40、136～146、185～226、392～408.pncA基因序列分析发现18种新的突变位点:T2C、T37G、T94G、C206T、G319A、C437T、T488C、52插入GCC、130插入C、139插入CA、232插入C、243插入T、288插入A、393插入GGT、408插入CA、341缺失ACGCC、342缺失GCCAC、376缺失GATGAGGTC.PZA敏感株pncA基因改变均为碱基置换,且突变位点与耐药株突变位点均不相同.133株MDR-TB均无rpsA基因突变.结论 重庆地区MDR-MTB中PZA耐药率较高.pncA基因突变是重庆地区MDR-MTB中PZA耐药的主要机制之一.
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抗结核固定剂量复合制剂的抗结核活性研究
目的 对不同配方的抗结核固定剂量复合制剂的体内外抗结核活性进行研究并对其抗结核作用进行评估.方法 体外活性用2倍稀释法检测低抑菌浓度(MIC),体内活性以半数动物存活时间为指标观察药物对实验性结核病的疗效.结果 2药或3药复合中的各药物对结核分枝杆菌H37Rv、牛型结核杆菌(Ravenal)和草分枝结核杆菌(M.phlei)的MIC绝大多数都低于药物单独应用时的MIC;体内抗结核作用显示,2药复合和3药复合及其复合制剂对实验性结核病均表现出显著的治疗作用,并明显优于各配方中相应药物单独应用时的作用.结论 2药复合和3药复合及其制剂在体内外均具有显著抗结核作用,且不同厂家的同一产品的抗结核作用未见显著差异.
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应用噬菌体裂解法测定吡嗪酰胺药物敏感性试验的方法学研究
目的 探索利用噬菌体裂解法测定吡嗪酰胺药物敏感性试验的更佳实验条件、时间及其临床应用价值.方法 应用已建立的PhaB法;但在Middlebrook 7H9酸性液体培养基中加入0.4%的丙酮酸钠作为探索实验对照组.然后观察原已建立的PhaB法与加入丙酮酸钠后实验对照组这两者间的空白管溶菌斑数量以及药物佳作用时间,并以此对86例结核分枝杆菌临床分离株进行吡嗪酰胺药物敏感性试验,后与比例法的药物敏感性试验结果进行比较.结果 在Middlebrook 7H9酸性液体培养基中加入丙酮酸钠后的实验对照组,其空白管溶菌斑平均有71个,而PhaB法空白管溶菌斑平均只有53个,两者间平均有18个溶菌斑的差异;药物与细菌的作用:实验对照组1 d时间与比例法药物敏感性试验结果有90.7%的符合率,2 d时间为87.2%,PhaB法的符合率是88.4%.结论 在已建立的PhaB法基础上,于Middlebrook 7H9酸性液体培养基中加入丙酮酸钠,可以提高实验的准确性以及缩短药物与细菌的作用时间.
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固定剂量复合剂治疗肺结核疗效观察
异福酰胺片是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的复合制剂,每片含异烟肼0.08 g、利福平0.12 g、吡嗪酰胺0.25 g;异福片是异烟肼、利福平的复合制剂,每片含异烟肼0.15 g、利福平0.3 g.我们从2001年10月起应用上述药物并进行了临床观察,现将结果报告如下.
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环丝氨酸治疗耐多药结核病的血药浓度及不良反应监测
近年来,由于耐多药结核病(MDR TB)患者日趋增多和新抗结核药物的缺乏,为结核病的控制造成了很大的障碍.环丝氨酸(cycloserine,Cs)是在1952年发现并应用于临床抗结核治疗的一种抗生素.但随着抗结核作用强大的吡嗪酰胺、利福平的上市,且Cs导致精神系统不良反应报道的出现,使Cs逐渐淡出临床抗结核病治疗领域.但随着时间的推移,异烟肼、利福平耐药菌株的出现,使得Cs被再次启用,与其他抗结核药物联合用于耐药、耐多药和广泛耐药结核病患者的治疗.
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28例肺结核合并乙型肝炎病毒感染者重型药物性肝炎预后分析
药物性肝炎是临床常见的肝病类型之一,病死率相对较低,且药物治疗效果理想.以异烟肼、利福平和吡嗪酰胺为基础的一线化疗方案是现阶段治疗结核病的基本方法,这些药物均具有潜在的肝脏毒性,联合应用会导致发生肝损害的概率增加,部分患者合并有乙型肝炎(简称"乙肝")病毒(HBV)感染,更易发生药物性肝炎,甚至可导致药物性肝衰竭,危及患者生命.笔者对本院肺结核合并HBV感染且因抗结核治疗出现重型药物性肝炎患者的预后进行分析.
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在BACTEC TB 460测定仪上对有关药物药敏试验浓度的初步探索
Bactec 460法能快速报告分支杆菌药物敏感试验结果,通常报告时间为5.2～7.1天,平均为5.7天,比传统的分支杆菌药敏试验方法缩短了22.3天,可以尽快地为临床提供药物敏感试验的结果,及时正确地为病人治疗.但目前实验室在Bactec TB 460测定仪上能够进行药物敏感试验的只限于常用的4种抗结核药物,即链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇,远远不能满足临床需要.为此,本实验室在Bactec TB 460测定仪上对吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠,丁氨卡那霉素药敏试验浓度进行探索.
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抗结核药物致肝损害127例分析
抗结核药物所致肝损害临床较为常见,是结核病人停止化疗的常见原因之一.我院1998～2000年住院肺结核病人中,因抗结核药物所致肝损害127例.本文对病人出现肝损害的时间、程度、保肝治疗效果进行分析,总结出抗结核药物致肝损害的佳治疗方案.临床资料1998～2000年住院肺结核病人因抗结核药物致肝损害资料完整者127例,男82例,女45例年龄17～69岁,平均48岁,初治86例,复治41例,用药前无肝炎病史,无转氨酶升高史,未用过潜在性肝损害药物,无酗酒史,乙肝表面抗原阴性,抗结核治疗统一采用2HRS(E)Z/4HR方案,每日剂量异烟肼(H)300mg,复合利福平(R)450mg,吡嗪酰胺(Z)1500mg,乙胺丁醇(H)750mg,链霉素(S)750mg,常规肝功能检测:用药前抽空腹静脉血检测肝功能,其转氨酶作为基础值,以后每周检查1次,连续4周后改为有症状随时查或每月查1次.
