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一氧化碳:新的神经递质
早在60年代Coburn等就发现人类能产生内源性一氧化碳(carbon monoxide,CO).然而,CO的生物学作用和地位长期未受到重视,既往研究仅局限于它的生物学毒性.直至90年代初期,国外有关CO的生物学研究才取得重要的进展.CO与一氧化氮(NO)有许多相似的功能,如二者都是小分子气体,都能在胞浆中与可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylyl cyclase,sGC)结合并使之激活,继而使细胞浆环磷酸鸟苷(cGMP)水平上升,在调节细胞功能和信息传递方面发挥着很重要的作用,并且其发挥作用的方式亦类似于NO.目前大量的研究证实CO是体内重要的细胞间信使,在心、脑和血管系统中起着重要的生物学效应,参与调节体内许多生理和病理过程.同时,CO作为一种新的神经递质也引起人们的关注,其在神经系统中的作用及其临床意义的研究,已成为神经科学一个新的研究热点.
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一氧化氮对下尿路作用的研究进展
在体内有多种组织存在一氧化氮(NO).以往认为NO的作用有:使血管平滑肌舒张,抑制血小板积聚,细胞毒性及介导勃起.近来研究认为NO还是一种神经递质,与以往的神经递质不同的是它不是从突触颗粒中释放出来,而是通过扩散达到靶细胞,激活鸟苷酸环化酶,使环磷酸鸟苷(cGMP)增多,从而激活多种蛋白激酶并发挥各种生理效应.在中枢神经系统中,NO参与神经传导;在周围神经系统中,NO作为非胆碱能、非肾上腺素能(NANC)的抑制性神经递质参与神经功能的调节.在泌尿系统,有许多关于NO对下尿路调节作用的研究报道,现将有关的研究进展综述如下.
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左旋精氨酸对慢性缺氧性肺动脉高压大鼠一氧化氮合成的影响
目的探讨慢性缺氧性肺动脉高压形成过程中内源性一氧化氮(nitric oxide,NO)代谢的变化以及补充左旋精氨酸(L-arginine,L-Arg)对NO合成的影响.方法55只雄性Wistar大鼠随机分为5组:1.正常对照组;2.缺氧(每天间断低压缺氧8 h)1周组;3.缺氧2周组;4.缺氧3周组;5.左旋精氨酸给药3周组,该组自缺氧第一天起腹腔注射左旋精氨酸,500mg/kg,每日一次.到达实验终点,用右心导管法测定各组大鼠肺动脉平均压(mPAP),然后从颈动脉取血测定血浆环磷酸鸟苷(cGMP)含量.处死大鼠计算右室与左室加室间隔重量之比(RV/LV+S),以RV/LV+S反映右室肥厚程度.结果缺氧l周使mPAP由2.8土0.4 kPa升至3.5±0.70 kPa(P<0.05),RV/LV+S由0.274士0.024增至0.368±0.026(P<0.001),至缺氧第3周两者升高更为明显.缺氧使cGMP含量显著降低,缺氧第3周时cGMP由13.94±2.60 pmol/L降至6.29±1.50pmol/L(P<0.001).左旋精氨酸给药组mPAP、RV/LV+S和血浆cGMP含量分别为4.4土1.0 kPa、0.394±0.057、6.91±2.20 pmol/L.与缺氧组相比无显著差异性. 本研究表明,随缺氧时间延长肺动脉压力和右室肥厚程度呈显著增加趋势,而血浆cGMP含量则呈显著下降趋势.血浆cGMP含量与mPAP呈明显负相关.表明慢性缺氧导致NO合成和释放减少可能是慢性缺氧性肺动脉高压形成的重要机制之一.L-Arg是合成NO的重要底物,在缺氧等病理情况下,细胞内L-Arg是否减少,补充L-Arg能否促进NO的合成和释放,目前看法不一致.本实验在给大鼠慢性缺氧的同时,给予L-Arg3周,血浆cGMP浓度无明显升高,mPAP和右室肥厚也无明显变化,表明补充L-Arg并不能促进NO的合成,对缺氧性肺动脉高压也无防治作用,这与Xuan等报道的结果一致.提示缺氧损伤肺血管内皮功能导致NO合成减少可能并非NO合成底物L-Arg不足所致.
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血管外膜慢性损伤通过CNP影响大鼠颈动脉舒缩功能的实验研究
目的：探讨血管外膜慢性损伤对动脉血管舒缩反应性影响的可能机制。方法以硅胶管为实验研究工具，将大鼠颈动脉进行包裹，构建血管外膜慢性损伤介导早期动脉硬化动物模型以及血管收缩性增强动物模型，详细观察正常组与模型组血管组织中，CNP、cGMP、PKGⅠα和PKGⅠβ这四项指标之间的表达变化。结果就包管侧右颈动脉血管组织来讲，在CNP、cGMP、PKGⅠα表达上，模型组较正常组双侧颈动脉明显减少，有显著的统计学差异（P＜0.01）；对于模型组中的包管侧右颈动脉血管组织而言，其中PKGⅠβ这项表达与其他组比较呈下降趋势，但是组间对比差异无显著统计学意义（P=0.254）。结论血管外膜慢性损伤早期阶段可以引起血管慢性痉挛，血流量下降，血管对5-HT的反应敏感性增加，局部血管组织中CNP的蛋白表达下调是血管外膜慢性损伤引起血管收缩反应性增强的重要机制之一，并且CNP的降低血管收缩反应性的作用同局部血管组织中PKGⅠα的表达密切相关，同局部血管组织中PKGⅠβ的表达关系不密切。
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西地那非治疗肺动脉高压
西地那非作为一种磷酸二酯酶5抑制剂,可以调节鸟苷酸环化酶/环磷酸鸟苷途径,从而治疗各种类型的肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH).目前,美国FDA已批准该药治疗PAH.本文回顾了近年来大量动物和临床试验进行综述.
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新癀片对牛奶致家兔发热模型的解热作用机制研究
目的 探讨新癀片对牛奶致家兔发热模型的解热作用机制.方法 制备牛奶致家兔发热模型,测定给药后1、4h体温,并取下丘脑测定与体温相关的白细胞介素1α (IL-1α)、-p、IL-6、前列腺素E2 (PGE2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、精氨酸加压素(AVP)、环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(cGMP)、Na+,K+-ATP等指标.结果 新癀片给药1、4h后均能显著降低家兔体温,显著降低家兔下丘脑IL-1α、IL-1β、IL-6、PGE2、TNF-α、cAMP水平及cAMP/cGMP值,降低Na+,K+-ATP活力;给药后4h能显著升高AVP水平.与吲哚美辛比较,新癀片给药后4h能进一步降低家兔下丘脑IL-1β、IL-6、cAMP水平及cAMP/cGMP值,差异显著(P＜0.05),进一步降低PGE2水平,给药后1h能显著降低IL-1α水平.结论 新癀片的解热作用机制与调节下丘脑中体温调控相关因子IL-1α、IL-1p、IL-6、PGE2、TNF-α、cAMP、cAMP/cGMP、Na+,K+-ATP、AVP有关;其中药成分与吲哚美辛发挥协同作用,从而延长吲哚美辛解热作用时间并且增强吲哚美辛的解热效果.
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一氧化碳在低氧性肺血管收缩反应中的作用
目的和方法:观察外源性一氧化碳(CO)对大鼠离体肺动脉环低氧性收缩反应(HPV)的影响,并通过观察血红素氧化酶抑制剂ZnPPIX对HPV的影响,探讨内源性一氧化碳在HPV中的作用及机制.结果:低氧可使苯肾上腺素(PE)预收缩的肺动脉环出现明显的收缩反应,肺动脉cGMP含量下降;用ZnPPIX孵育后,低氧后的肺动脉cGMP含量增加,低氧性肺血管收缩反应(HPV)受抑;外源性CO可明显增加肺动脉cGMP含量,HPV明显受抑.结论:外源性CO及ZnPPIX可增加低氧后的肺动脉cGMP含量,抑制HPV,内源性CO减少导致cGMP含量下降可能是HPV的原因之一.
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内毒素休克新生大鼠血清一氧化氮对心肌细胞第二信使的调节作用
目的:观察新生大鼠内毒素休克时血清一氧化氮(NO)与心肌环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(cGMP)的关系,探讨NO在地塞米松(Dex)治疗新生儿感染性休克中对细胞第二信使的介导作用.方法:健康7日龄Wistar大鼠117只,随机取9只为实验前基础值组,余108 只按腹腔注射的药物不同,分成对照组(生理盐水)、休克组[精制内毒素(LPS)5 mg /kg] 及治疗组(LPS 5 mg/kg加Dex 5 mg/kg),每组9只.各组于实验后2、4、6和24小时分别断头取血测定血气及血清NO变化,并留取心脏组织,用放射免疫法测定心肌cAMP及cGMP浓度.结果:①与对照组比较,休克组血清NO于2小时开始显著升高(P<0. 01),24小时达到高峰,浓度约为0时的12倍;Dex组血清NO于4小时开始升高(P<0 .0 5),24小时达到高峰(P<0.01),但升高程度低于休克组(P<0.01).②与对照组比较,休克组心肌cAMP、cGMP 2小时开始升高(P均<0.05),随时间延长逐渐增高,于24小时浓度高(P均<0.01);Dex组心肌cAMP 、cGMP于2小时显著升高,显著高于休克组(P均<0.01),为基础值的2倍(P均<0.01),此后逐渐下降, 至24小时接近对照组.③休克组血气在24小时出现显著代谢性酸中毒、呼吸性碱中毒伴低氧血症.结论:内毒素休克新生大鼠血清NO与心肌cAMP、cGMP浓度随休克加重而逐渐升高,而在Dex组明显降低,说明Dex通过调节此信号系统,稳定机体内环境,对心肌起部分保护作用.
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诱导型一氧化氮合酶抑制剂与软骨修复的研究进展
随着社会的老龄化，关节软骨的损伤和退变日益成为骨科普遍、重要的问题，而关节软骨的自我修复作用非常有限。因此，怎样促进关节软骨修复重建一直是骨科工作者不断追求，渴望解决的难题。然而，无论是自体或异体软骨移植、软骨膜或骨膜移植、软骨细胞移植，还是三维立体细胞培养及组织工程技术的应用，都仅能在早期生成透明和类透明软骨组织，且随后不可避免会发生退变[1]。而这些再生的软骨组织，无论是其结构、生物化学或者生物力学特性都与正常透明软骨不同[2]。因此怎样提高再生软骨质量和防止其发生退变就成为亟待解决的问题。自1993年Stefanovic阐述一氧化氮(nitricoxide，NO)在关节软骨损伤退变中的作用以来，一系列研究证实诱导型一氧化氮合酶抑制剂的应用有助于炎性软骨代谢的恢复。一、生物学特性目前，已经确定的一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase，NOS)有神经元型(neuronalNOS,nNOS)、内皮型(endothelialNOS,eNOS)和诱导型(inducibleNOS，iNOS)三种，它们作用于精氨酸生成NO而发挥生物学效应。iNOS在正常软骨组织中没有表达，但细胞因子如白介素1，γ－干扰素，肿瘤坏死因子和细菌脂多糖均能刺激iNOS的表达，一旦iNOS蛋白合成，它的活性是非Ca2＋依赖性的，可持续表达，使NO水平升高，并可协同各种细胞因子增加软骨损害[3]。而NO可通过抑制多种与线粒体电荷传递及柠檬酸循环有关的酶；与血红蛋白基因中的铁结合，激活鸟苷酸环化酶，导致细胞内环磷酸鸟苷增多，造成细胞损伤。激活还氧化酶、蛋白激酶C和铁结合蛋白,与核糖核苷酸还原酶中的铁结合，以抑制DNA的合成[4]。另外，NOS在L－精氨酸缺乏时，可生成超氧离子，造成组织损伤。
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磷酸二酯酶抑制剂在哮喘治疗中的新进展
1 PDE的结构与功能环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内重要的第二信使,介导许多生理过程.高浓度的cAMP与特异性蛋白激酶结合,进一步活化这些激酶,导致各种底物磷酸化,调节细胞反应.
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电针对大鼠全脑组织中cAMP和cGMP含量的影响
①目的探讨针刺镇痛与全脑cAMP和cGMP含量变化之间的关系.②方法运用放射免疫分析法(RIA)测定大鼠电针前后,全脑组织中cAMP和cGMP含量的变化.③结果电针30min提高大鼠痛阈的同时,使全脑cAMP含量显著降低(P＜0.05).④结论中枢环核苷酸可能参与针刺镇痛.
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环磷酸鸟苷及其相关信号通路在骨代谢过程中的作用
成骨细胞由骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells,BMSCs)分化而来,并参与破骨细胞生物活性的调节,是骨形成过程中的重要细胞.成骨细胞主要负责合成和分泌骨基质[1].骨形成是多种因素参与协调的过程.这些物质通过与Ca2+、环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(cGMP)和三磷酸肌醇(IP3)等多种信号分子相互作用而参与调节骨代谢[2].其中NO/cGMP及相关信号通路在成骨细胞成熟矿化过程中的作用,已成为研究热点.
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再现“性福”生理保健很关键
性能力逐渐减弱别焦虑中年人的心理状态是不稳定的,容易出现各种问题.很多男人会因一次性事不佳而感到焦虑不安,焦虑反过来又加重性功能障碍.实际上,男人的勃起需要有足够强度和持久的性刺激来维持.在外界的性刺激下,阴茎的神经末梢和内皮细胞释放一氧化氮(NO),NO可促进阴茎海绵体平滑肌不断产生“性爱信使”——环磷酸鸟苷(cGMP),当环磷酸鸟苷的蓄积达到一定程度时,即可引起阴茎坚硬和持久勃起.与此同时,细胞内存在着能够破坏cGMP的酶——磷酸二酯酶5型(PDE5),可以随时破坏cGMP,使男人的阴茎不至于稍微碰到一点性刺激就发生勃起状态,只有在性刺激足够强烈时才会使“性爱信使”cGMP大量蓄积,并诱发阴茎勃起.
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大鼠蛛网膜下腔出血后NO-cGMP变化与迟发性脑血管痉挛的关系研究
目的探讨蛛网膜下腔出血(SAH)NO-cGMP血管舒张通路受损与迟发性脑血管痉挛之间的关系.方法采用自体动脉血注入大鼠枕大池的方法制备SAH模型.将18只雄性Wister大鼠随机分为两组,A组为正常组,B组为SAH组,每组9只.利用多普勒观察各组模型的脑动脉血流量,检测大鼠脑动脉组织匀浆内的一氧化氮浓度(NO)、一氧化氮合酶(NOS)的含量、环磷酸鸟苷(cGMP)的含量.结果大鼠脑动脉匀浆cGMP B组为(107.55±30.86)pmol/L,A组为(211.00±45)pmol/L,两组相比颅底动脉cGMP含量B组降低(P<0.05).结论脑动脉内cGMP含量降低易导致迟发性脑血管痉挛.
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培土生金对脾虚哮喘大鼠气道环核苷酸水平的影响
为探讨培土生金法对哮喘治疗的作用机制.建立大鼠哮喘的脾气虚病证结合模型,对其支气管肺泡灌洗液中细胞总数(Tot)、嗜酸性粒细胞数(Eos)及环核苷酸(cAMP和cGMP)含量及二者比值变化进行了观察.结果,培土生金中药对脾虚哮喘和哮喘动物均可降低其Tot、Eos(P＜0.01或P＜0.05),降低cGMP含量,升高cAMP含量和cAMP/cGMP比值(P＜0.01或P＜0.05).结论,培土生金中药可能通过调整cAMP/cGMP比值而对哮喘起到防治作用.
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补脾益气中药对脾虚哮喘大鼠环核苷酸水平的影响
目的:探讨补脾益气中药对脾虚哮喘大鼠环核苷酸水平的影响.方法:以中医理论为指导,建立了大鼠脾虚哮喘病证结合模型.观察补脾益气法对模型动物支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞总数、嗜酸细胞数(Eos)及BALF上清液中环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(cGMP)含量及二者的比值的影响,以及补脾益气中药和β2-受体激动剂(β2-AA)对BALF细胞孵育液中cAMP、cGMP含量及二者比值的影响.结果:与正常对照组比较,脾虚哮喘动物和哮喘动物均表现为Tot、Eos升高,cAMP含量降低,cGMP含量升高,cAMP/cGMP比值降低.脾虚哮喘动物的变化更为明显.补脾益气中药对脾虚哮喘和哮喘动物均可降低其Tot、Eos降低cGMP含量,升高cAMP含量和cAMP/cGMP比值.BALF细胞孵育液中,补脾益气中药与β2一从联合应用能更为显著的降低cGMP含量,升高cAMP含量和cAMP/cGMP比值.结论:补脾益气中药可升高cAMP含量,降低cGMP含量,纠正cAMP/cGMP比值.补脾益气中药与β2-从合用药可加强抗哮喘作用.
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白藜芦醇对成纤维细胞分泌心钠素及脑钠素的影响
背景:白藜芦醇是从传统中药中提取的多酚类化合物,具有抑制成纤维细胞增殖作用.目的:观察白藜芦醇对成纤维细胞分泌心钠素和脑钠素的影响,验证白藜芦醇对肌腱瘢痕成纤维细胞增殖的抑制作用.设计、时间及地点:分组对照观察,与2007-03/12在广东医学院实验动物中心完成.材料:雌性健康成年日本大耳白兔6只,体质量2.0～2.5 kg.白藜芦醇,中国药品生物制品鉴定所提供,纯度99%,用二甲基亚砜溶解成50 mmol/L储存液,置-20℃保存.方法:采用差速贴壁法体外分离培养兔肌腱瘢痕成纤维细胞.将培养的细胞分为2组,对照组不加药物;白藜芦醇组又分为4个亚组,分别加入25,50,75,100 μmol/L白藜芦醇作用72 h.主要观察指标:采用放免法及ELISA法检测细胞培养液中心钠素及脑钠素水平;反转录-聚合酶链反应方法检测脑钠素、心钠素mRNA表达;硝酸还原酶法测细胞培养液中一氧化氮水平;化学比色法测细胞上清液中一氧化氮合酶水平;放免法测定细胞内环磷酸鸟苷水平.结果:白藜芦醇25～100 μmol/L作用细胞后一氧化氮、一氧化氮合酶及环磷酸鸟苷水平升高,心钠素、脑钠素水平降低,心钠素、脑钠素mRNA的表达下降,在一定范围内有明显的剂量及时间依赖性.结论:白藜芦醇在一定浓度范围能降低培养液中心钠素及脑钠素水平,并抑制细胞中心钠素及脑钠素mRNA的表达.
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万艾可(Viagra)在我院的使用情况分析
万艾可(Viagra)是治疗勃起功能障碍(Erectile Dysfunction,ED)的口服药物.它是西地那非的枸橼酸盐,一种环磷酸鸟苷(CGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂.它是美国辉瑞(Pfizer)制药厂于1992年开发的一种治疗心绞痛的药物,在临床试验中,原有ED的心绞痛患者服用此药后,发现此药对心绞痛的作用不大,但对ED的患者却有特效.因此,美国FDA于1997年3月27日正式批准该药作为治疗ED的专用药上市.
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子痫前期患者血清与胎盘组织中一氧化氮的表达及其意义
目的 探讨子痫前期(PE)患者血清与胎盘组织中一氧化氮(NO)的表达及其意义.方法 选取轻度、重度PE患者各20例,分别作为B组和A组,另选同期行剖宫产的单胎初产健康妊娠妇女20例作为对照组(N组).比较3组患者的平均动脉压(MAP)、24 h尿蛋白量,在入院时(T0)、产前(T1)及产后6 h(T2)的血清NO水平,以及胎盘组织的NO和环磷酸鸟苷(cGMP)水平.结果 A组、B组患者MAP在T0、T1、T2时点均明显高于N组,差异有统计学意义(A组MAP在T0、T1、T2时点与N组比较t=4.126、3.659、2.922;B组MAP在各时点与N组比较t=3.326、2.685、2.227,均P＜0.05),A组和B组T2时点MAP均较T0有明显降低,差异有统计学意义(t=3.243、2.826,均P＜0.05).A组、B组24 h尿蛋白定量值显著高于N组,差异有统计学意义(t=13.462、9.698,均P＜0.05).A组、B组血清NO水平在T0、T1、T2时点均显著低于N组,差异有统计学意义(A组血清NO水平在T0、T1、T2时点与N组比较t=5.686、3.452、2.706;B组血清NO水平在T0、T1、T2时点与N组比较t=3.012、2.842、2.361,均P＜0.05),且A组比B组降低更明显,差异有统计学意义(A组血清NO水平在各时点与B组比较,t=2.546、2.318、2.109,均P＜0.05).A组、B组血清NO水平在T0、T1、T2时点逐渐增加,差异有统计学意义(A组血清NO水平在T2时点与T1比较,T1时点与T0比较,t=3.090、2.142;B组血清NO水平在T2时点与T1比较,T1时点与T0比较,t=3.106、2.329,均P＜0.05).3组患者血清NO水平与MAP(r=-0.681,P＜0.05)和24 h尿蛋白定量(r=-0.358,P＜0.05)均呈负相关关系.A组、B组胎盘组织NO水平和cGMP浓度均显著低于N组,差异有统计学意义(B组、A组NO水平与N组比较,t=2.633、3.857,B组、A组cGMP浓度与N组比较t=2.846、3.824,均P＜0.05).3组患者胎盘组织中cGMP浓度与NO水平呈正相关关系(r=0.572,P＜0.05).结论 孕妇血清与胎盘组织中NO水平与PE发病及病情轻重密切相关.
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ADMA/NOS/NO/cGMP通路系统在子痫前期患者母胎界面的表达及意义
目的：：探讨ADMA/NOS/NO/cGMP通路系统在子痫前期患者母胎界面的表达及意义。方法：分别选取重度子痫前期、轻度子痫前期、妊娠期高血压患者各20例,另选同期行剖宫产的单胎初产健康妊娠妇女20例作为对照。检测并比较各组胎盘组织NO和cGMP水平、总NOS活性,免疫组化SP法检测胎盘组织eNOS和iNOS表达。高效液相色谱法检测各组脐静脉内皮细胞( Human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)内ADMA水平。结果：重度、轻度子痫前期组胎盘组织NO水平分别为(7.6±3.6)μmol/g、(11.4±4.3)μmol/g,均显著低于对照组(均P<0.05)；重度、轻度子痫前期组胎盘组织cGMP水平分别为(3.26±0.31)pmol/g、(4.53±0.42)pmol/g,均显著低于对照组(均P<0.05),且4组胎盘组织cGMP水平与NO水平呈正相关关系(r=0.672)；重度、轻度子痫前期组胎盘组织总NOS活性分别为(10.4±3.0)、(14.8±1.6)U/mg蛋白质,显著低于对照组(均P<0.05),4组胎盘组织总NOS活性与NO水平呈正相关关系(r=0.785)；重度、轻度子痫前期组胎盘组织eNOS表达显著低于对照组(均P<0.05),重度子痫前期组iNOS表达显著高于对照组(P<0.05)；重度子痫前期、轻度子痫前期及妊娠期高血压3组HUVECs内ADMA水平均显著高于对照组(均P<0.05),且4组患者HUVECs内ADMA水平与胎盘组织NO水平呈负相关关系(r=-0.582)。结论：ADMA/NOS/NO/cGMP通路系统可能在子痫前期的发病中起重要作用。
