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芍药苷对血虚肝郁证大鼠海马CA1区sGCβ1和5种PDE亚型蛋白表达的影响
目的:研究芍药苷对血虚肝郁证大鼠海马环磷酸鸟苷( cyclic guanosinc monophosphate,cGMP)含量及 CA1区 cGMP 合成酶即可溶性鸟苷酸环化酶( soluble guanylyl cyclaseβ1,sGCβ1)和水解酶即磷酸二酯酶( phosphodiesterase, PDE)不同亚型( PDE1A、PDE2A、PDE5A、PDE9A、PDE10A)蛋白表达的干预作用。方法56只SD大鼠随机分为空白组、模型组、芍药苷高剂量组、芍药苷低剂量组,每组14只。采用辐射结合束缚法建立血虚肝郁证模型,空白组、模型组灌胃等量蒸馏水,给药组分别灌以40 mg/kg、20 mg/kg的芍药苷,共造模21天。治疗结束后,采用放射免疫法测定cGMP含量;免疫组化法检测sGCβ1、PDE1A、PDE2A、PDE5A、PDE9A、PDE10A的蛋白表达。结果与模型组相比,芍药苷高剂量组可降低cGMP含量(P<0.01),并下调PDE1A、PDE2A、PDE5A、PDE9A的蛋白表达(P<0.05),且上调PDE10A的蛋白表达(P<0.05)。结论芍药苷对于cGMP水解酶不同亚型存在双向调控,与抑制合成酶发挥协同作用,降低cGMP的含量,下调NO/cGMP通路,从而改善血虚肝郁证引起的大脑功能损伤。
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一氧化氮信号通路与血管功能
一氧化氮-环磷鸟苷-依赖蛋白激酶信号通路是血管功能调制的关键机制之一,本文对这一机制近年来来研究进展,特别是相关信号分子二聚体化的氧化还原调节及生理意义,及可溶性鸟苷酸环化酶催化产生的环磷肌苷作为一个新的血管收缩信使分子作简要介绍.
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可溶性鸟苷酸环化酶表达变化在低氧高二氧化碳大鼠肺血管结构重建中的作用
一氧化氮(NO)在肺血管张力调节及结构重建的调控中起着重要作用.可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)是介导NO信息调控的关键酶,它由α、β两亚基共同组成的异源二聚体,肺组织主要同时表达α1和β1亚基.对离体低氧大鼠肺的研究表明,抑制sGC酶活性能促进低氧性肺血管收缩[1].慢性阻塞性肺疾病等呼气流量限制性呼吸系统疾病并发肺动脉高压的形成与发展不仅存在肺动脉血管收缩,而且表现肺血管结构的重建.我们复制与慢性阻塞性肺疾病的病理生理改变相似的低氧高二氧化碳大鼠模型,观察肺组织sGC基因表达及其酶活性的变化,结合肺血管显微、超微结构检查,旨在探讨sGC变化在低氧高二氧化碳性肺动脉高压大鼠肺血管结构重建中的作用.
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新型可溶性鸟苷酸环化酶激动剂sGC003对内皮素诱导的心肌细胞肥大的作用
目的:研究可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂sGC003对内皮素1(ET-1)诱导的心肌细胞肥大的作用。方法通过复合酶消化法及差速贴壁法培养SD乳大鼠原代心肌细胞,以ET-110 nmol·L-1刺激其发生肥大,同时给予sGC0030.01,0.1和1.0μmol·L-1,48 h后在倒置显微镜下观察心肌细胞形态,图像分析软件(Image-Pro Plus6.0)对心肌细胞表面积进行测量分析,BCA法检测心肌细胞总蛋白质含量,实时定量PCR法检测心房利钠肽基因(ANP)mRNA表达。结果与正常对照组相比,ET-110 nmol·L-1刺激心肌细胞48 h,可使心肌细胞表面积增加80%(P<0.01),总蛋白质含量增加120%(P<0.01),ANP mRNA水平升高140%(P<0.01)。给予sGC0030.01~1.0μmol·L-1能对抗ET-1引起的心肌细胞表面积增大(P<0.01)和总蛋白质含量升高(P<0.05),对于ET-1诱导的ANP mRNA表达增加也有一定抑制作用(P<0.05)。结论sGC003可改善ET-1诱导的心肌细胞肥大,对心肌细胞具有保护作用。
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一氧化碳:新的神经递质
早在60年代Coburn等就发现人类能产生内源性一氧化碳(carbon monoxide,CO).然而,CO的生物学作用和地位长期未受到重视,既往研究仅局限于它的生物学毒性.直至90年代初期,国外有关CO的生物学研究才取得重要的进展.CO与一氧化氮(NO)有许多相似的功能,如二者都是小分子气体,都能在胞浆中与可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylyl cyclase,sGC)结合并使之激活,继而使细胞浆环磷酸鸟苷(cGMP)水平上升,在调节细胞功能和信息传递方面发挥着很重要的作用,并且其发挥作用的方式亦类似于NO.目前大量的研究证实CO是体内重要的细胞间信使,在心、脑和血管系统中起着重要的生物学效应,参与调节体内许多生理和病理过程.同时,CO作为一种新的神经递质也引起人们的关注,其在神经系统中的作用及其临床意义的研究,已成为神经科学一个新的研究热点.
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可溶性鸟苷酸环化酶在低氧高二氧化碳大鼠肺组织中的表达
目的:探讨慢性低氧高二氧化碳对大鼠肺动脉及支气管可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)蛋白表达的影响.方法:雄性SD大鼠于低氧高二氧化碳饲养舱复制动物模型,免疫组织化学技术观察低氧高二氧化碳组及对照组肺组织sGCα1、β1亚基蛋白的表达.结果:sGC在正常大鼠肺动脉、支气管平滑肌上阳性表达并呈梯度现象,低氧高二氧化碳组肺细小动脉及支气管平滑肌sGC蛋白与对照组相比逐渐减弱(均P<0.01).结论:低氧高二氧化碳抑制肺细小动脉及支气管平滑肌sGC蛋白的表达.
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可溶性鸟苷酸环化酶基因突变与盐敏感性高血压
长期以来,一氧化氮(NO)一直被认为是高血压发生发展中的一个重要因素.大量研究表明一氧化氮合酶(NOS)的缺陷,可能与盐敏感高血压的发生有关.但是人们却忽略了一氧化氮-环磷酸岛苷信息通路中的一个关键酶-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC).随着对sGC研究的深入,发现其基因的突变可能参与盐敏感高血压的发生发展[1~3].
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瑞司瓜特临床应用进展
瑞司瓜特为首创可溶性鸟苷酸环化酶( sGC)激动剂,获批用于治疗肺动脉高压( PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压( CTEPH). 本文综述了口服瑞司瓜特的作用机理及其对成人PAH 或CTEPH的临床效果与耐受性. 结果表明,瑞司瓜特对PAH和不能手术或做过肺动脉内膜切除术后顽固、复发的CTEPH患者有效,且耐受性良好,可以改善患者运动能力、肺血液动力学参数、WHO功能分级.
关键词: 瑞司瓜特 可溶性鸟苷酸环化酶 肺动脉高压 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 -
肺动脉高压治疗药riociguat的合成
目的 合成肺动脉高压治疗药物riociguat.方法 以2-氟溴苄为起始原料合成2-氟苄肼(2);以草酸二乙酯为起始原料合成氰基丙酮酸乙酯的钠盐(3);2和3关环后再经过5步反应合成1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐(9);以苯胺和丙二腈为起始原料合成苯偶氮丙二腈(10);9和10关环后再经过催化氢化、烷氧酰基化、甲基化得到目标化合物dociguat.结果与结论 目标化合物和中间体的结构经MS、1H-NMR和13C-NMR确认,总收率为7.64%.
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一氧化氮对脊髓背角疼痛的调制作用
NO对脊髓背角疼痛调节的机制一氧化氮(NO)作为信息传递物质,在周围及中枢伤害性感受传递中发挥着重要作用[1].研究表明,伤害性刺激引起脊髓背角神经元释放NO;NO在脊髓水平主要参与痛觉过敏的形成和发展,在一些伤害性刺激条件下,NO可作为第二信使诱导c-fos表达.NO是一种广泛存在的信息传递分子,是细胞内重要的第二信使.其作用的具体过程是:神经元突触前膜去极化使谷氨酸(Glu)等释放到突触间隙与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)等受体结合,受体通道开放,Ca2+内流与钙调蛋白(CaM)偶联,在还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的协助下激活一氧化氮合酶(NOS),催化L-精氨酸(LArg),生成NO,激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC),促进环鸟苷酸(cGMP)合成,作用于cGMP门控离子通道,cGMP调节的磷酸二酯酶(PDE),cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)等效应靶分子,参与中枢神经系统(CNS)伤害性刺激信息传递,神经元兴奋性维持等生理过程.
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良性前列腺增生与勃起功能障碍的机制联系及相关药物研发进展
良性前列腺增生与勃起功能障碍是困扰中老年男性的两大疾病,随着年龄增大,两种疾病的并发率也在不断增大.多项流行病学研究显示,两者存在显著的相关性,因此从病理生理机制入手寻找两者联系具有重要意义.本文综述了近年来在NO-cGMP通路信号的下调、Rho激酶信号通路活性增强、α1肾上腺素受体的激活以及半胱氨酸与H2S信号调节等机制上的研究进展,总结了PDE5抑制剂、sGC调节剂及Rho激酶抑制剂的相关研发进展,为两种疾病的病理生理基础的阐明提供了有益信息,也为疾病潜在靶标的寻找及新药研发提供新的启发.
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肺动脉高压治疗药Riociguat
肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一种临床常见病症,病因复杂,可由多种心、肺或肺血管疾病引起,其发生时肺动脉压增加,从而导致血管重构、右心负荷增大以及心脏衰竭.目前的治疗方法有限,患者的生存率较低.
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可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的研究进展
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)在体内是一种非常重要的信号转导酶,其活化后既可以激活NO-sGC-cGMP信号通路,又可以抑制TGF-β信号通路.cGMP是体内一种非常重要的第二信使,可以通过调节一些下游相关效应分子,如蛋白激酶G、cGMP依赖的磷酸二酯酶及cGMP门控离子通道,从而参与一系列的生理或病理反应,包括舒张血管、抑制血小板聚集,抑制细胞增殖等多种生理调节;TGF-β信号通路受到抑制后,可产生抑制组织纤维化与细胞增殖的生理作用.近年研究表明,通过直接激活sGC可治疗多种疾病.sGC激动剂作为一类新型药物,表现出了许多独特的优势.本文就sGC激动剂的作用机制及其新研究进展做一综述,旨在为sGC激动剂类药物的研发提供参考.
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慢性低O2高CO2时NO-sGC-cGMP细胞信号转导通路变化及与肺动脉高压的关系
目的:探讨慢性低O2高CO2性肺动脉高压发生与发展中NO-sGC-cGMP细胞信号转导通路的变化和作用.方法:雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为对照组与低O2高CO2肺动脉高压1 w、2 w及4 w组.用比色法测定血浆NO含量,酶动力学法测定肺组织sGC活性,125 I-放射免疫法检测肺组织cGMP含量.结果:低O2高CO2 1 w、2 w、4 w组mPAP较对照组均明显升高(P均<0.01).而血浆NO含量、肺组织sGC活性和肺组织cGMP含量均显著降低(分别P<0.05,P<0.01或P<0.001).mPAP与血浆NO含量(r=-0.807, P<0.01)、与肺组织sGC活性(r=-0.754,P<0.01)、与肺组织cGMP含量(r=-0.621,P<0.01)之间均存在显著负相关.结论:低O2高CO2引起的NO-sGC-cGMP转导通路的遏制性变化导致肺动脉舒张性降低是形成肺动脉高压的重要机制.
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大鼠细支气管可溶性鸟苷酸环化酶的分布及低氧高二氧化碳对其影响
目的:探讨可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)在大鼠细支气管上的分布情况及低氧高二氧化碳对其表达的影响.方法:用免疫组织化学法检测细支气管sGC的定位表达.结果:sGC在正常大鼠细支气管、终末支气管及呼吸性支气管平滑肌上呈不同强度的阳性表达.细支气管平滑肌细胞的sGC在低氧高二氧化碳组中的表达与对照组相比明显降低,差异具显著性(P<0.01).低氧高二氧化碳组及对照组各级气管上皮细胞皆无sGC阳性表达.结论:低氧高二氧化碳削弱大鼠细支气管平滑肌sGC的表达.
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青藤碱对吗啡依赖小鼠脊髓与小脑中HO2、sGCα1和sGCα2基因mRNA表达的影响
目的 评价青藤碱治疗前后吗啡依赖与戒断小鼠脊髓和小脑中HO2、sGCα1和sGCα2基因mRNA水平的变化,探讨青藤碱作用于吗啡依赖小鼠的分子机制.方法 采用吗啡剂量递增法,建立小鼠吗啡依赖模型,用青藤碱(40 mg·kg-1,ip)治疗吗啡依赖小鼠后,再用纳洛酮激发急性戒断症状,半定量RT-PCR测脊髓和小脑HO2、sGCα1和sGCα2基因的mRNA水平变化.结果 慢性吗啡用药使小鼠脊髓与小脑中HO2和sGCa1基因的mRNA水平发生异常上凋,sGCα2基因的mRNA水平没有异常上调.单独使用青藤碱,没有引起小鼠脊髓与小脑中这些指标异常升高.青藤碱治疗后,小鼠吗啡依赖与戒断时在脊髓与小脑中异常上调的HO2和sGCa1基因的mRNA水平下降到接近对照组水平.结论 慢性吗啡用药使HO2和sGCα1基因的mRNA水平发生不同程度的异常上调,这种上调在青藤碱治疗后可以恢复到接近正常水平,这可能是青藤碱对吗啡依赖小鼠治疗作用的分子机制之一.
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体内HO-CO、NOS-NO系统的生化学特性
1998年三位美国科学家R F Furchgott、L J Ignarro和F Murad因发现一氧化氮(nitric oxide,NO)是心血管系统中传播信号的分子而获得诺贝尔生理学或医学奖.瑞典卡罗林斯卡医学院指出,这项生理学或医学界高荣誉之所以授予这三位科学家,是因为他们的杰出研究成果第一次揭示出气体分子可在生物体内发挥传播信号的作用,并与已知的化学递质机制完全不同.
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赤芍乙醇提取物对大鼠胸主动脉张力的影响及机制研究
目的:观察赤芍乙醇提取物对大鼠胸主动脉张力的影响,并探讨其可能机制.方法:采用离体血管环张力实验,观察不同浓度赤芍乙醇提取物对SD大鼠胸主动脉环的作用及不同工具药的影响.结果:赤芍乙醇提取物在10-5 ~ 10-3.8 kg·L-1浓度范围内对内皮完整的大鼠离体胸主动脉环具有浓度依赖性舒张作用.可以不同程度地被一氧化氮合酶阻断剂L-NAME(10-4 mol·L-1)和可溶性鸟苷酸环化酶阻断剂ODQ(10-5 mol·L-1)所阻断,但均不能被环氧合酶阻断剂吲哚美辛(10-5mol· L-1)阻断.结论:赤芍乙醇提取物对大鼠胸主动脉具有浓度依赖性和内皮依赖性的舒张作用,其机制可能与NO/sGC/cGMP信号通路有关.
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哺乳动物可溶性鸟苷酸环化酶的表达及其调控
鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GCs)是把GTP转化为cGMP的蛋白酶.第二信使cGMP作用于信号级联反应下游元件:蛋白激酶G(protein kinase G,PKG)、cGMP依赖性磷酸二酯酶(cGMP phosphodiesterase,cGMP-PDEs)及cGMP门控离子通道(cyclic nucleotide-gated ion channels,CNGs),参与血管舒缩、神经信号传递、抑制血小板凝集及细胞增殖与调亡等调节.GCs有两种存在形式:可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)和非可溶性鸟苷酸环化酶(particle guanylate cyclase,pGC).pGC同功酶是尿钠肽的受体,sGC是NO的受体.除了配体与亚细胞分布不同以外,两种GCs存在形式也不同.进一步理解sGC亚单元的结构及其在转录及翻译后水平上的调控,有助于深入认识GCs在cGMP信号通路及生理功能中的作用.
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可溶性鸟苷酸环化酶及其调节
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是迄今所知的一氧化氮(NO)的唯一受体,它启动NO信号转导通路,是NO-cGMP通路中的关键酶,参与细胞信号调节.