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炎症小体NLRP 3在高脂饲料饲喂诱导的NASH大鼠肝、肠中的表达及葛根芩连汤干预研究
目的 探讨葛根芩连汤对高脂饲料饲喂诱导的 NASH大鼠肝脏、小肠中炎症小体NLRP3相关因子的影响.方法 以高脂饮食建立大鼠NASH模型,并于造模同时进行药物干预;实验第8周末留取肝脏、小肠组织,Western blot及RT-PCR法检测炎症小体NLRP3相关因子蛋白及mRNA水平.结果 肝脏炎症小体NLRP3中:与空白组相比,模型组P10 mRNA及蛋白均有升高趋势,药物干预后其蛋白表达降低趋势明显(P<0.05).小肠炎症小体NLRP3中:与空白组相比,模型组P10蛋白表达升高,药物干预后表达下降(P<0.05).结论 高脂饲料饲喂的大鼠,小肠中炎症活化趋势强,炎症小体NLRP3中激活因素与稳定因素的平衡被打破,以炎症小体激活因素活化为主;肝脏中炎症小体亦有活化,但较易形成"高位"新的平衡;葛根芩连汤可减低激活因素活化程度、提高稳定因素活化程度,利于炎症小体内部平衡的恢复.
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白术黄芪汤乙酸乙酯提取物对巨噬细胞NLRP3炎症小体的作用研究
目的:观察白术黄芪汤乙酸乙酯提取物对巨噬细胞NOD样受体-3(NLRP3)炎症小体的影响.方法:用佛波酯(PMA) (10 ng·mL-1)刺激U937细胞48 h,诱导其成为巨噬细胞,观察不同剂量白术黄芪汤乙酸乙酯提取物(0,3.125,6.25,12.5,25,50,100 μg·mL-1)对细胞活力的作用,并选择合适的浓度.采用实时荧光定量(RT-PCR)和免疫印迹法(Western blot)测定细胞中NLRP3,半胱天冬酶-1(caspase-1)的含量,采用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测细胞上清液中白细胞介素(IL)-1β的含量.结果:细胞计数试剂盒(CCK-8)实验表明,当药物浓度低于25 μg· mL-1时,对细胞活力没有影响,当药物浓度高于50 μg· mL-1时,对细胞活力有抑制作用(P＜0.05),选择25 μg·mL-1浓度进行后续实验.与空白组相比,LPS组细胞中NLRP3,caspase-1表达明显增加(P＜0.01),细胞培养上清中的IL-1β浓度也明显增高(P＜0.01).白术黄芪汤乙酸乙酯提取物作用后,NLRP3,caspase-1,IL-1β表达均明显下降(P＜0.05).结论:白术黄芪汤乙酸乙酯提取物对LPS刺激的巨噬细胞NLRP3炎症小体有抑制作用.
关键词： 炎症小体 白术黄芪汤乙酸乙酯提取物 NLRP3 Caspase-1 IL-1β -
掌叶半夏凝集素蛋白刺激巨噬细胞的致炎作用研究
为探索掌叶半夏凝集素蛋白(PPL)刺激巨噬细胞诱导炎症的作用与炎症小体NLRP3的相关性.采用凝胶色谱纯化掌叶半夏凝集素蛋白并采用SDS-PAGE凝胶电泳分析其纯度;采用ELISA法以IL-1β为指标考察PPL刺激巨噬细胞释放炎症因子的影响;采用荧光探针DCFH-DA荧光酶标仪检测PPL刺激巨噬细胞后活性氧ROS的水平变化;以ROS抑制剂NAC(N-乙酰半胱氨酸)预处理巨噬细胞,考察PPL刺激ROS的过量生成与炎症因子IL-1β大量释放的相关性;采用Western Blot方法检测PPL对炎症小体生成相关的Caspase-1 p20,NLRP3,TXNIP,ASC等蛋白的表达水平变化.结果显示分离纯化的PPL达到电泳纯;PPL刺激巨噬细胞后引起ROS过量释放,引起强烈的氧化应激反应,胞内炎症因子IL-1β含量显著升高;NAC可抑制PPL导致的ROS过量生成,且IL-1β释放也显著降低.同时PPL可诱导胞内Caspase-1 p20,NLRP3,ASC蛋白表达升高,TXNIP表达显著降低.研究结果表明,PPL刺激巨噬细胞可导致强烈的氧化应激反应,同时能够激活炎症小体NLRP3,导致IL-1β大量生成释放,即PPL能够通过ROS-TXNIP-NLRP3-IL-1β信号通路促进IL-1β的成熟和分泌,导致炎症级联反应.
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PM2.5暴露诱发动脉粥样硬化斑块失稳定发病机制及应对策略思考
近年来我国环境污染问题日益严重,针对可吸入颗粒物particulate matter2.5(PM2.5)造成的健康风险进行有效的干预已成为医药研究领域亟需解决的重大科学问题.NOD样受体(NLRs)是在先天免疫中发挥关键作用的细胞内模式识别受体家族.该文基于国际上“细颗粒物暴露为心血管疾病发病和死亡可改变危险因素”的研究进展,结合目前对PM2.5导致急性冠脉综合征中肺源性炎症和氧化应激反应的认识,从PM2.5-炎症-As斑块稳定性角度,思考PM2.5作为颗粒状异物入血后诱发血管炎症的初始环节,深入探讨PM2.5诱发心血管急性事件的深层机制,提出NOD受体家族NLRP3可能是感知PM血管损伤信号,诱发炎症反应,终导致As斑块失稳定的关键分子.同时分析PM2.5暴露诱发As斑块失稳定致急性冠脉综合征的中医病机,探讨中医药干预可能的策略,为积极应对社会公共卫生焦点问题提供科学依据,也为PM2.5诱发心血管疾病的相关研究工作提供参考.
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NLRP3炎性小体研究进展
炎性小体是一种多蛋白复合体，它能够识别多种病原微生物及应激相关内源性信号分子，在固有免疫中发挥重要作用。炎性小体可通过活化半胱氨酸天冬氨酸酶-1（caspase-1）诱导促炎因子IL-1β和IL-18的成熟、释放，引起炎性反应，参与多种疾病如家族性周期性自身炎性反应、缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化等的发生发展过程。
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细胞焦亡在肾脏炎性损伤中的作用研究进展
细胞焦亡(pyroptoysis)是由活化的caspase-1触发的一种特殊的细胞程序性死亡.肾脏细胞焦亡在肾损伤中发挥着重要的作用.GSDMD切割焦亡关键蛋白caspase-1引起下游炎性反应因子IL-18,IL-1β的成熟和释放引起肾脏炎性反应和细胞焦亡发生.本文从NLRP3激活导致肾脏炎性反应、GSDMD裂解引发细胞焦亡等角度,阐释NLRP3-caspase-1-GSDMD介导的细胞焦亡在肾脏炎性反应中的作用.
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NLRP3/IL-1β和IL-18在哮喘小鼠肺组织中的表达及与呼吸道炎症的关系
目的 探讨NLRP3(nucleotide-binding oligomerization domain-leucine-rich repeats containing pyrin domain 3)/IL-1β、IL-18通路在哮喘小鼠肺支气管炎症的关系.方法 C57BL/6小鼠随机分为正常对照组、NLRP3抑制剂格列本脲组和哮喘组,每组7只；格列本脲组和哮喘组采用卵蛋白致敏、诱导建立哮喘小鼠模型,格列本脲组每次雾化激发前30 min腹腔注射格列本脲500 mg/kg;造模后检测小鼠气道反应性、苏木精-伊红(HE)染色观察小鼠肺组织病理改变、计数支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞总数及嗜酸细胞百分比、淋巴细胞百分比以了解各组小鼠的支气管炎症程度；采用Western blot和RT-PCR检测小鼠肺组织NLRP3蛋白和mRNA的表达；酶联免疫吸附试验(ELISA)检测小鼠肺组织匀浆上清IL-1β、IL-18含量；并分别对IL-1β、IL-18与BALF中嗜酸性粒细胞百分比进行相关性分析.结果 哮喘组、格列本脲组气道反应性均高于对照组(P＜0.05).哮喘组BALF中白细胞总数、嗜酸粒细胞百分比及淋巴细胞百分比[(29.88±4.97) ×104/ml、(21.67±4.83)％、(31.87±5.31)％]均明显高于格列本脲组[(17.30±1.19) ×104/ml、(12.45±1.12)％、(17.16±0.97)％,P均＜0.05]及对照组[(9.74 ±2.88)×104/ml、(1.15±0.26)％、(10.66±1.83)％,P均＜0.05],而格列本脲组比对照组高(P均＜0.05).哮喘组、格列本脲组肺组织病理检查可见支气管周围较多炎症细胞浸润,但格列本脲组较哮喘组炎症浸润少,而对照组肺组织基本无炎症细胞浸润.哮喘组肺组织NLRP3蛋白及mRNA表达均高于格列本脲组、对照组(P均＜0.05).哮喘组肺组织匀浆上清IL-1β(74.81±17.45) pg/mg及IL-18(426.94±76.05) pg/mg含量均高于对照组[(37.54±5.53) pg/mg,P＜0.05；(249.62±161.20) pg/mg,P＜0.05].IL-1β、IL-18与嗜酸性粒细胞百分比正相关(r=0.833,P=0.02; r=0.856,P=0.014).结论 NLRP3及其下游因子IL-1β、IL-18在哮喘小鼠肺组织中高表达,采用格列本脲进行干预后哮喘小鼠支气管炎症减轻,提示NLRP3/IL-1β、IL-18通路可能在支气管-炎症的形成中发挥着重要作用.
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T2DM患者外周血单个核细胞中NLRP3－mRNA表达与并发颈动脉粥样硬化的相关性研究
目的：研究炎性小体中含热蛋白结构域3的NOD样受体（NLR family， pyrin domain con-taining 3， NLRP3）在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）合并颈动脉粥样硬化（carotid artery atherosclerosis， CAS）患者外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells， PBMCs）中的表达水平及其与疾病发生和发展的相关性。方法收集2013年6月至12月期间于我院就诊的T2DM患者107例、单纯CAS患者35例和健康体检者35例；其中T2DM患者根据CAS斑块情况分为单纯T2DM组26例、T2DM轻度斑块组32例、T2DM中度斑块组38例、T2DM重度斑块组11例。采用实时荧光定量聚合酶链反应技术检测各组患者PBMCs中NLRP3－mRNA的表达水平，并对检测结果进行统计学分析。结果正常对照组、单纯T2DM组、T2DM合并CAS组、单纯CAS组中NLRP3－mRNA的相对表达量差异有统计学意义（P＜0.01）。单纯T2DM组、T2DM合并CAS组、单纯CAS组中NLRP3－mRNA的相对表达量均高于正常对照组，且差异均有统计学意义（P均＜0.05）；T2DM合并CAS组中NLRP3－mRNA的相对表达量高于单纯T2DM组和单纯CAS组，且差异均有统计学意义（P均＜0.05）。在T2DM合并CAS各组中NLRP3－mRNA的相对表达量差异有统计学意义（P＜0.01）。 T2DM中度和重度斑块组中NLRP3－mRNA的相对表达量均低于T2DM轻度斑块组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。 T2DM合并CAS组中NLRP3－mRNA的相对表达量与斑块成熟程度呈负相关（r＝－0.70， P＜0.01）。结论 NLRP3－mRNA与T2DM合并CAS的发生和发展密切相关。
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NLRP1和NLRP3炎性体的研究进展
炎性体作为一种新近发现的蛋白质复合物，其活化后可促进炎性因子的成熟与释放，在先天性免疫中发挥着重要的作用。本文就核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白1（NLRP1）和3（NLRP3）炎性体的构成、激活机制及信号传导通路和相关的疾病做出综述，并对NLRP1和NLRP3炎性体与早产的关系做出推测。
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端粒保护蛋白复合体在原发性痛风性关节炎患者转录水平的变化及其意义
目的探讨端粒保护蛋白在痛风性关节炎（ GA）炎症及免疫中可能的作用。方法应用实时荧光定量聚合酶链反应检测42例GA患者（ GA组）及38名健康体检者（ NC组）外周血单个核细胞端粒保护蛋白复合体（ TRF1、TRF2、TPP1、POT1、TIN2和hRAP1）、NLRP3炎性体（ NLRP3、ASC和Caspase1）及凋亡相关蛋白（ BCL2和BAX ） mRNA水平，并且与GA患者临床指标进行相关性分析。结果 TPP1、POT1及TIN2 mRNA在GA组的表达显著低于NC组（P均＜0.05），TRF1、TRF2显著高于NC组（P均＜0.05）；炎性体成分ASC mRNA在GA组显著高于NC组（ P＜0.01），NLRP3、Caspase1 mRNA则低于NC组（ P均＜0.05）；hRAP1、BCL2及BAX mRNA在两组表达的差异均无统计学意义（ P均＞0.05）。 GA患者TRF1 mRNA与ASC，TPP1 mRNA与ASC，TIN2 mRNA与中性粒细胞计数，TRF2 mRNA与GLOB，NLRP3 mRNA与BCL2、BAX mRNA均呈正相关（ P均＜0.05）；而TPP1 mRNA与NLRP3、BCL2、BAX mRNA，TRF2 mRNA与NLRP3 mR-NA，POT1 mRNA与UA、apoA1，TIN2 mRNA与apoA1，TRF2 mRNA与apoA1均呈负相关（P均＜0.05）；其余临床及实验室指标间均无相关性（ P均＞0.05）。结论端粒保护蛋白相关成分的异常表达可能参与了痛风免疫、炎症及代谢过程。 TPP1、TIN2、TRF1和TRF2同时参与了痛风炎症与免疫调节，且相互影响、相互制约；TPP1与NLRP3可能同时参与了痛风促凋亡与抗凋亡平衡的调节；POT1、TIN2和TRF2则可能在痛风患者的尿酸及脂代谢中发挥作用。
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炎性体与动脉粥样硬化
炎性机制在动脉粥样硬化中起核心作用,各种炎性因子的活化可引起炎性细胞的募集,从而终导致动脉粥样硬化斑块形成[1].传统观点认为,内皮损伤是动脉粥样硬化的始动环节.近研究发现,胆固醇结晶在动脉病变早期即已出现,几乎与炎性细胞的聚集同时出现.内皮细胞和巨噬细胞摄取胆固醇并形成微小胆固醇结晶可能参与了动脉粥样硬化的发生与发展,而炎性体在介导这一过程中起重要作用[2].
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格列本脲抑制NLRP3炎性小体活化对肺动脉平滑肌细胞增殖与迁移的影响
目的 探讨格列本脲是否通过抑制NLRP3炎性小体活化缓解肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增殖与迁移.方法 传代培养人PASMCs并分为4组:对照组、格列本脲组、血小板源性生长因子(PDGF)组和PDGF+格列本脲组,实验组分别给予格列本脲干预和PDGF诱导PASMCs增殖和迁移.采用Western blot法检测各组细胞中NLRP3炎性小体的活化状况,噻唑蓝法检测细胞增殖率,Transwell法检测细胞迁移能力.结果 PDGF组与对照组相比NLRP3表达升高至(1.38±0.09,t=3.998, P<0.001);半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)表达增加到(1.32±0.10,t=3.268, P<0.01);IL-1β表达上调为(1.43±0.19,t=2.096, P<0.05).与对照组相比,格列本脲不影响NLRP3、caspase-1和IL-1β表达;PDGF+格列本脲组与PDGF组相比NLRP3的表达降低(20.5±7.6)% (t=2.862, P<0.01),caspase-1表达减少(32.9±3.4)% (t=4.154, P<0.001),IL-1β表达下调(24.7±5.3)% (t=2.335, P<0.05).与对照组相比,PDGF组PASMCs增殖升高至(1.74±0.23,t=4.717, P<0.001),迁移增加到(3.12±0.8,t=5.249, P<0.001).与对照组相比,格列本脲不影响PASMCs的增殖与迁移;但可明显抑制PDGF诱导的PASMCs的增殖(50.5±4.3)% (t=4.462, P<0.001)和迁移(42.77±2.84)% (t=3.716, P<0.001).结论 格列本脲可通过抑制NLRP3炎性小体的活化缓解PDGF诱导的PASMCs增殖与迁移.
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NLRP3炎症小体与呼吸系统疾病
NLRP3炎症小体是一种存在于细胞胞浆中的多蛋白复合物,主要是由NLRP3、ASC和Caspase-1相互结合形成的,是天然免疫系统的重要组成部分.近来发现其在呼吸系统炎症的发生、发展过程中发挥着巨大的作用.本篇文章旨在讨论NLRP3炎症小体及其相关的炎症介质(IL-1β和IL-18)在哮喘和慢性阻塞性肺疾病发病机制中的重要作用.
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噪声引起小型猪耳蜗炎症复合体的激活 及蛋白质组学研究
目的 通过研究炎症复合体及相关通路在猪耳蜗中的激活,探讨噪声介导炎症复合体激活的关键分子机制,为噪声性耳聋的预防和治疗提供新靶点.方法 采用小型猪为研究对象,建立噪声性耳聋模型,测试噪声暴露前后动物的ABR阈值,应用蛋白质组学iTRAQ、生物信息学、western blot、荧光实时定量PCR等技术,研究噪声刺激引起耳蜗炎症复合体的激活以及作用机制.结果 正常小型猪ABR阈值为35.4±2.6 dB SPL,噪声后一天ABR阈值平均提高到72.1±4.1dB SPL,在4k Hz处听力损失严重,高频听力损失较低频严重;噪声后七天平均ABR阈值恢复至52.8±4.7dB SPL,4k Hz以上听力恢复较低频稍差.iTRAQ实验共鉴定到蛋白质2158种,噪声暴露后较正常组具有显著差异表达的蛋白质共227个,富集在免疫过程的差异表达蛋白包括:ASC,caspase-1,IL-1 beta,CD59等.富集的KEGG pathway包括:阿尔兹海默病信号通路,帕金森病信号通路,MAPK信号通路,,氧化磷酸化通路等.结论 噪声暴露后可能激活耳蜗内NLRP3受体介导的炎症复合体,通过caspase-1活化IL-1β、IL-18,并间接促进TNF-α等炎症因子上调,加剧耳蜗内炎症反应,导致耳蜗内重要结构的损伤,这一机制可能是噪声引起听力损失的重要原因.
关键词： 噪声性耳聋 炎症复合体 蛋白质组学iTRAQ 白介素-1β NLRP3 -
NLRP3及其在口腔疾病中的研究进展
NLRP3受体是天然免疫系统细胞浆型模式识别受体中核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLR)家族的-个重要成员,在机体固有免疫应答中发挥独特的功能,其特点是可以通过形成复杂的蛋白质复合体--炎性体,介导炎症反应和细胞死亡.NLRP3炎性体在多种疾病和炎症反应中发挥重要作用,下面就NLRP3受体的结构、功能及其在口腔疾病中的作用作一综述.
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萝卜硫素对小鼠放射性肺损伤的防护作用机制
目的 探讨萝卜硫素(sulforaphane,SF)对小鼠急性放射性肺损伤的防护作用及其机制.方法 40只雌性C57BL/6J小鼠,按随机数字表法分为健康对照组、单纯照射组、照射+SF3 mg/kg组、照射+SF 5 mg/kg组、照射+SF 10 mg/kg组,每组8只.以6MVX射线全肺单次12 Gy照射,各给药组自照射前7d开始至照射后7d,隔天腹腔注射不同浓度的SF,健康对照组和单纯照射组注射同等剂量的二甲基亚砜溶剂(DMSO+生理盐水).照后14 d,留取小鼠肺组织标本,HE染色观察病理改变,免疫组织化学法观察NLRP3的定位与表达,ELISA法检测支气管肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α、TGF-β1表达水平,实时荧光定量反转录聚合酶链反应(qRT-PCR)检测肺组织中NLRP3、IL-1β mRNA的表达,Western blot检测NF-κB p65、NLRP3、IL-1β蛋白表达,凝胶迁移实验(EMSA)检测NF-κB活性.结果 HE染色结果显示,各照射+SF组与单纯照射组比较,肺组织急性炎性反应减轻.肺组织中NLRP3表达下降,照射+SF 10 mg/kg组NLRP3降低显著(F=42.750,P ＜0.05).支气管肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α、TGF-β1水平下降(tIL-6=-62.65 ～-21.00,tTNF-α=-32.18～-16.57,tTGF-β1=-58.22～-46.11,P＜0.05).肺组织NLRP3和IL-1β mRNA表达显著下降(tNLRP3=-6.56 ～-5.68,tIL-1β=-29.75 ～-21.20,P＜0.05).NF-κB p65、NLRP3、IL-1β蛋白表达下降(tNF-κB p65=-34.00 ～-1.71,tNLRP3=-25.01～-16.91,tIL-1β=-73.70 ～-55.14,P＜0.05),其中NF-κB p65、NLRP3相对表达量和SF呈剂量依赖性降低(r=0.945、0.926).EMSA结果显示,NF-κB活性下降,且和SF呈剂量依赖性降低(tNF-κB=-38.68、-614.82、-2 831.40,P＜0.05).结论 萝卜硫素可通过降低小鼠肺组织NLRP3表达,有效地降低炎性因子的表达,减轻辐射诱导的炎症反应,对放射性肺损伤具有防护作用.
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高糖腹膜透析液对人腹膜间皮细胞NLRP3-IL-1β的影响
目的:观察高糖腹膜透析液对人腹膜间皮细胞NLRP3-IL-1β的影响.方法:体外培养人腹膜间皮细胞株第5 ～10代[HMrSV5,DMEM/F12培养基含10％(体积分数)胎牛血清],观察1.5％、2.5％、4.25％(质量分数)葡萄糖腹膜透析液(dextrose)及线粒体呼吸链复合酶Ⅰ抑制剂鱼藤酮(rotenone),线粒体呼吸链复合酶Ⅱ抑制剂噻吩甲酰三氟丙酮(thenoyltrifluoroacetone,TTFA),线粒体呼吸链复合酶Ⅲ抑制剂抗霉素A(antimycin A)对细胞IL-1β表达的影响(免疫印迹);通过小RNA干扰技术下调NLRP3的表达,免疫印迹分析4.25％高糖腹膜透析液作用下细胞IL-1β的表达;通过白藜芦醇(resveratrol,RSV)诱导自噬,3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)、自噬相关蛋白5(autophagy related gene 5,ATG5) siRNA、自噬相关蛋白(Beclin1) siRNA抑制自噬,流式细胞仪分析细胞活性氧(reactive oxygen species,ROS),免疫印迹分析IL-1β的表达.结果:对照组、1.5％高糖腹膜透析液、2.5％高糖腹膜透析液、4.25％高糖腹膜透析液、鱼藤酮(10 μmol/L)、抗霉素A(50 mg/L)、噻吩甲酰三氟丙酮(10μmol/L)各组细胞上清IL-1β的相对表达依次为0、0.175±0.082、0.418±0.163、2.357±0.288、2.642±0.358、3.271±0.462、0.123 ±0.091,提示2.5％高糖腹膜透析液、4.25％高糖腹膜透析液、鱼藤酮、抗霉素A作用细胞IL-1β表达明显升高,应用NLRP3 siRNA可阻断上述效应;此外,对照组、阴性对照siRNA(negative control,NC siRNA)、RSV(50 μmol/L,诱导自噬)、3-MA(10 mmol/L,抑制自噬)、ATG5 siRNA(抑制自噬)、Beclin1 siRNA(抑制自噬)各组总线粒体荧光强度分别为1.76 ±0.42、1.83±0.55、1.85 ±0.62、7.36 ±0.92、5.35 ±0.77、5.06±0.62,超氧化线粒体荧光强度分别为821.68±95.12、868.15±102.82、723.39±92.56、1 660.08±113.65、1 433.01±107.24、1 562.36±112.88,结合免疫印迹结果,提示抑制自噬可增强线粒体ROS产生和提高IL-1β表达,诱导自噬对ROS、IL-1β无明显影响.结论:长期应用高糖腹膜透析液,腹膜间皮细胞NLRP3-IL-1β持续激活,实时启动自噬可能成为干预NLRP3-IL-1β持续激活、延缓腹膜透析腹腔慢性炎症及腹膜纤维化的治疗靶点.
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MCC950在野百合碱诱导大鼠肺动脉高压模型中的治疗作用及其机制研究
目的 探讨MCC950是否可缓解野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导的大鼠肺动脉高压.方法 雄性SD大鼠27只,采用数字表法随机分为对照组、MCT组和MCT+ MCC950 3组,MCT+ MCC950组于腹腔注射MCT第16天给予MCC950干预,每2d1次,共7次.至第31天,检测右心室收缩压、右心肥厚指数;观察肺细小动脉结构,计算血管中膜厚度百分比(mediathickness,MT％),检测肺组织中NLRP3、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和相关分子的mRNA及蛋白表达情况.结果 与对照组比较,MCT组RVSP升高显著[(50.72±3.65) mmHg(1 mmHg =0.133 kPa) vs (24.29±1.28)mmHg,P=0.000],而MCT+MCC950组与MCT组相比显著降低[(34.19±1.94) mmHg vs(50.72 ±3.65) mmHg,P＜0.01].对照组右心肥厚指数为0.29±0.01,MCT组(0.61 ±0.04)明显较高,差异有统计学意义(P=0.000),MCT+ MCC950组与MCT组相比降低(0.48 ±0.03 vs0.61±0.04,P＜0.01).与对照组比较,MCT组大鼠各级肺血管MT％均显著增高(P=0.000),MCT+ MCC950组与MCT组相比降低,且差异有统计学意义(P＜0.01).MCT组大鼠肺组织中NLRP3、IL-1β和相关分子的mRNA及蛋白表达较对照组均上调,而MCT+ MCC950组肺组织中NLRP3、IL-1β和相关分子的表达量与MCT组相比均降低.结论 MCC950可能通过抑制NLRP3信号通路明显改善肺血管重塑,延缓肺动脉高压进程,具应用于肺动脉高压治疗的潜在价值.
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格列本脲对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的影响及其可能机制
目的 初步探讨格列本脲对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的作用及其可能机制.方法 将8周雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠采用数字表法随机分为3组:对照组、野百合碱组、野百合碱+格列本脲组.采用经颈静脉右心导管插管术检测大鼠右心室收缩压,计算右心室肥厚指数,HE染色观察肺血管重构,ELISA、Western blotting法检测Nucleotide-binding domain and leucine-rich repeatPYD-containing protein 3 (NLRP3)表达水平及白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)质量浓度.结果 用药4周后,与对照组相比,野百合碱组大鼠右心室收缩压明显升高1.66倍(P＜0.001),右心室肥厚指数显著增加2.15倍(P ＜0.001),肺血管中膜厚度增加1.20倍(P＜0.001),肺组织NLRP3的表达升高1.57倍(P＜0.05),血浆中IL-1β质量浓度明显升高[(1 915.82 ±316.47)pg/mL vs (118.29 ±27.60)pg/mL,P＜0.001].与野百合碱组相比,野百合碱+格列本脲组用药4周后右心室收缩压明显下降(33.60±5.14)％(P＜0.05),右心室肥厚指数降低(18.26±9.23)％(P＜0.05),肺血管中膜厚度减少(21.86±8.64)％ (P ＜0.001),肺组织NLRP3的表达降低(55.96±19.33)％ (P ＜0.01),血中IL-1β质量浓度明显降低[(396.64 ±237.19)pg/mL vs(1 915.82±316.47) pg/mL,P＜0.001].结论 格列本脲可缓解野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压,其机制可能与抑制NLRP3/IL-1β的表达有关.
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炎症小体及其与肾脏疾病的关系
NLRs及其形成的多蛋白水解复合物-炎症小体,作为炎症反应的核心,被各种外源或内源的刺激通过不同的信号通路激活,进而诱导caspase-1分子活化,引起IL-1β、IL-18、IL-33等促炎细胞因子分泌,在肾脏炎症反应过程中发挥重要作用.本文就炎症小体的结构、活化信号、激活通路及对肾脏疾病作用的近期研究作一综述.
