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与学习记忆相关的脑内cGMP的表达及其与一氧化氮的关系
本文用学习记忆行为试验和免疫组化方法进行研究.结果发现,大鼠空间变换作业或主动回避反应训练后,其额叶皮层和海马内cGMP阳性反应明显增加,与本组以前报告学习记忆相关的一氧化氮合酶(NOS)向上表达的部位基本一致.但二者并不共存在一个细胞内.NOS抑制剂(L-NAME 70mg/kg)腹腔注射后,主动回避反应成绩下降,同时额叶皮层和海马内cGMP表达亦显著减弱.结果提示:正常学习记忆过程可能有一氧化氮/cGMP信号通路的参与.
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施万细胞和一氧化氮合酶抑制剂对大鼠脊髓损伤后背核神经元存活及其轴突再生的影响
目的探讨施万细胞(SCs)和一氧化氮合酶(NOS)抑制剂L-NNA联合应用能否促进脊髓损伤后背核神经元存活及其轴突再生. 方法20只成年大鼠分为对照组、SCs组、L-NNA组和SCs+L-NNA组.在SCs+L-NNA组动物T11脊髓段半横断后在损伤处植入施万细胞,术后腹腔内注射L-NNA.结果脊髓半横断后30d,对照组L1脊髓段损伤侧背核神经元数量减少,其胞体皱缩,NOS表达阳性.SCs组存活的神经元增加的同时其NOS表达增强,胞体也发生皱缩.L-NNA组和SCs+L-NNA组存活的神经元也增加,但NOS表达降低,其胞体皱缩得到改善.各组中仅在SCs+L-NNA组L1脊髓损伤侧背核观察到有被FG标记的神经元胞体,提示其再生轴突穿越损伤区到达头端脊髓组织.结论SCs和L-NNA都可促进脊髓半横断背核受损伤神经元的存活;两者联合应用能更好地促进受损伤背核神经元存活及其轴突再生.
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硝基精氨酸-赖氨酸三肽对感染性休克大鼠血压的影响并机制探讨
目的用合成的硝基精氨酸-赖氨酸三肽(以下简称新化合物)在大鼠感染性休克模型上检测其对血压的影响,并对其作用机制作一探讨.方法:1.盲肠结扎穿孔法(CLP)建立大鼠感染性休克模型,检测新化合物对血压、血清一氧化氮(NO)的影响.2.大鼠腹腔巨噬细胞培养,检测新化合物对诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的抑制程度.3.大鼠离体主动脉条孵育,检测新化合物对结构型一氧化氮合酶(cNOS)的抑制程度.结果:1.新化合物(0.01mmol/kg)明显升高感染性休克大鼠血压至接近假手术组水平;注射新化合物、NG-硝基-左旋精氨酸(L-NNA)可使大鼠血清NO水平下降,新化合物较L-NNA作用更明显.2.新化合物(10-4mol/L)可显著抑制大鼠腹腔巨噬细胞产生NO(P＜0.01),较L-NNA作用增强(P＜0.01).3.与L-NNA相比,新化合物(1.5×10-4mol/L)对大鼠主动脉壁cNOS的抑制程度减小(P＜0.05).结论:硝基精氨酸-赖氨酸三肽对感染性休克大鼠血压有优越的升高作用,其机制在于选择性地抑制iNOS.
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一氧化碳中毒时小鼠脑内自由基及其清除系统的变化
目的观察小鼠脑内自由基及自由基清除系统在一氧化碳(CO)中毒和高压氧治疗后的变化,L-硝基精氨酸甲酯(L-NAME)在CO中毒血-脑脊液屏障损伤中的作用,探讨这些变化与 CO致脑损伤的关系. 方法分光光度计法分别测定各组小鼠脑内NO、NOS、 MDA、SOD、GSH-Px、CAT以及L-NAME干预治疗的小鼠脑组织内伊文思蓝的含量. 结果①中毒后NO含量和NOS活性降低,HBO使NOS活性明显恢复,有一定的NO恢复作用.②CO中毒后,MDA明显增多,SOD活性下降,HBO治疗抑制了MDA的增多,有助于 SOD活性恢复;③GSH-Px和CAT活性在CO中毒后增强,HBO使GSH-Px活性进一步增强,而C AT活性回到基线;④CO使小鼠血-脑脊液屏障通透性增高,L-NAME可减轻其损伤. 结论 CO中毒后脑内氧自由基生成明显增多,HBO有助于减轻其损伤.三种抗氧化酶在CO中毒时出现的变化有利于清除自由基,而HBO推动了这一作用.CO中毒后早期应用NOS抑制剂可减轻对血-脑脊液屏障的损害,对急性CO中毒所致脑水肿有防治作用.
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一氧化氮缺乏在高血压及心血管重构中的作用
目的:探讨一氧化氮(NO)缺乏所致高血压、心血管重构的作用及机理.方法:Wistar大鼠,经饮水给予不同药物,如下分组:对照组(C组):仅给予饮水;NO合酶抑制剂组(L组):L-NAME 50 mg/kg.d-1;大剂量培哚普利组(L+HA组):L-NAME 50 mg/kg.d-1+培哚普利4 mg/kg.d-1 ;小剂量培哚普利组(L+LA组):L-NAME 50 mg/kg.d-1+培哚普利0.4 mg/kg.d-1.每两周监测血压一次(尾袖法).8周后,颈动脉插管测定动脉压、采血样、摘取心脏,测定心脏湿重及室壁厚度,用病理及体视学方法测定心肌细胞大小、血管中膜厚度、血管周围纤维化程度、管壁厚度/腔径比、管壁面积/腔径等心血管重构指标.测定血浆及组织中NO、内皮素-1(ET-1)、血管紧张素AngⅠ、 AngⅡ、血管紧张素转换酶(ACE)含量或活性.结果:L组大鼠血压明显升高、心血管系统出现明显重构改变,血浆中NO含量降低,ET、Ang I 含量增高;心肌组织中NO含量降低,ACE活性、AngⅡ、AngⅠ含量增高.经大剂量培哚普利(4 mg/kg.d-1)干预后,血压得到控制,心血管重构及血液、心肌中的生化指标得到改善,与对照组相比无明显差异.小剂量培哚普利(0.4 mg/kg.d-1)对血压无明显影响,但心室重构得到一定程度的改善.结论:本研究证实,抑制NO合成可引起血压升高和心血管重构.血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)能使心血管重构得到改善,说明在该模型中,心肌局部组织中的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)参与了心血管重构的形成过程.
关键词： 一氧化氮合酶抑制剂 高血压 心血管重构 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素转化酶抑制剂 -
一氧化氮合酶抑制剂对实验性自身免疫性重症肌无力的作用
实验证明,一氧化氮合酶/一氧化氮(NOS/NO)参与了自身免疫反应的多个环节,但关于它们在自身免疫性疾病发病中的作用,目前仍存在争议.Brenner等发现,NOS抑制剂治疗实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(EAE)大鼠可以取得肯定的疗效,而Gold等[1]的研究却认为,NOS抑制剂可使主动免疫的EAE大鼠发病明显加重.关于NOS/NO对自身抗体介导的实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)的影响,目前尚未见报道.我们应用选择性NOS抑制剂6N-(1-乙基氨)-L-赖氨酸(L-nil)研究其对EAMG的作用及机制,希望为MG的防治提供新的思路.
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尾吊对大鼠离体肺循环的影响及NOS抑制剂的对抗作用
目的 研究尾吊模拟失重对大鼠离体肺循环的影响和NOS抑制剂的对抗作用,为模拟失重对肺循环局部调节和立位耐力和运动能力降低机制研究积累资料.方法 -30°尾吊(TS)模拟失重的生理效应,Wistar雄性大鼠被随机分成3组:对照组(Con,n=8)、7 d尾吊组(TS7,n=10)和14 d尾吊组(TS14,n=11).在人工胸腔内,采用离体肺灌流技术,超声流量计和恒流蠕动泵将肺循环流量控制在13.58 mL/min.PowerLab/4SP生理记录系统检测模拟失重对大鼠大肺动脉压、静脉压和阻力影响和10-5mol/L L-NAME的对抗作用.结果 TS7,TS14组大鼠离体灌流的肺动脉压大值显著降低(P<0.01).肺动脉端阻力和肺循环阻力显著降低(P<0.01),10-5mol/L L-NAME能较好对抗模拟失重对肺循环的影响.结论 NOS抑制剂对抗立位耐力和运动能力降低有应用前景.
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几类非甾体抗炎药物的研究进展(二)
磷酸二酯酶抑制剂、趋化因子拮抗剂、粘附分子拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、速激肽受体拮抗剂、NO合酶抑制剂和腺苷受体拮抗剂均具有抗炎作用,其中不少对哮喘的发病有预防和治疗作用,.本文综述了它们近年的研究进展.
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N-[4-(苯并咪唑-2-硫基)苯基]-N'-烷基胍类衍生物的合成和生物活性
为了寻找对诱生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)有抑制活性的新型化合物,设计合成了一系列N-[4-(苯并咪唑-2-硫基)苯基]-N'-烷基胍类衍生物(I1～I12).以2-巯基苯并咪唑(1)为原料,经缩合和还原得到2-(4-氨基苯硫基)苯并咪唑(3),再与异硫氰酸苯甲酰酯反应得双取代硫脲(4),4经水解和S-烷基化得到关键中间体S-乙基-N-[4-(苯并咪唑-2-硫基)苯基]异硫脲氢碘酸盐(6),6与伯胺或仲胺反应得目标化合物I1～I12.这些化合物的结构经IR,1H NMR,MS和元素分析得到确证.初步的iNOS抑制活性测定结果显示,3个化合物(I1,I8和I10)的活性强于阳性对照药氨基胍,其中化合物I1的活性是氨基胍的5.5倍.
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钩藤碱抑制麻醉大鼠颈动脉窦压力感受性反射的研究
目的 研究钩藤碱(Rhy)对颈动脉窦压力感受性反射(CSB)的作用并探讨其作用机制.方法 利用隔离灌流大鼠颈动脉窦技术,确定各项功能参数,如阈压(TP)、饱和压(SP)、平衡压(EP)、工作范围(OR)、大斜率(PS)和平均动脉压反射性下降幅度(RD)等.Rhy(10、50、100 μmol/L)溶于K-H液后灌流窦区,以斜坡方式升降窦内压来观察Rhy对CSB的影响.分别预先灌流一氧化氮合酶抑制剂L-NAME,钾通道阻断剂四乙铵(TEA)和L-型钙通道开放剂Bay K8644后再给予Rhy,观察它们对Rhy作用的影响.结果 Rhy浓度依赖性地抑制了CSB, 使其各功能参数改变, TP和SP增大,PS和RD均减小.Rhy的抑制作用不能被L-NAME(300 μmol/L)和 TEA(1 mmol/L)预处理所取消,而可被Bay K8644 (500 nmol/L)明显减弱.结论 Rhy抑制了CSB,此作用可能是通过减弱压力感受器的牵张敏感性离子通道的钙内流来实现,而与NO和钾通道无关.
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一氧化氮合酶抑制剂对缺血性海马神经元凋亡的抑制作用
目的:观察非选择性一氧化氮合酶抑制剂NG硝基左旋精氨酸(LNNA)对缺血性海马神经元凋亡的影响,探讨一氧化氮(NO)在缺血性神经元凋亡中的作用.方法:27只雄性Wistar大鼠分为假手术组、生理盐水治疗组和 LNNA治疗组.采用4血管关闭法制成全脑缺血模型,利用DNA10%聚丙烯酰胺凝胶电泳法和原位末端标记技术,观察计数全脑缺血10分钟再灌注72小时海马区神经元凋亡情况 .结果:全脑缺血10分钟再灌注72小时海马区神经元出现凋亡[凋亡细胞(3 9.00±2.74)个],LNNA可抑制缺血性神经元凋亡[凋亡细胞(31.80±3.71)个,P<0.05].结论:NO能诱导缺血性神经元凋亡,小剂量反复使用LNNA能有效抑制缺血性海马区神经元凋亡.
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硝基精氨酸-赖氨酸三肽对大鼠一氧化氮合酶抑制作用的研究
目的:研究硝基精氨酸赖氨酸三肽对组成型一氧化氮合酶(cNOS)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS )的抑制程度.方法:①用大鼠腹腔巨噬细胞作培养,检测硝基精氨酸赖氨酸三肽对iNOS的抑制程度.②用大鼠离体主动脉条孵育,检测硝基精氨酸赖氨酸三肽对cNOS的抑制程度.结果:①硝基精氨酸赖氨酸三肽(1×10-4 mol/L )可显著抑制大鼠腹腔巨噬细胞产生一氧化氮(NO,P<0.01),较NG硝基 L精氨酸(LNNA)作用增强(P<0.0 1).②硝基精氨酸赖氨酸三肽(1×10-4 mol/L)可显著减少大鼠腹腔巨噬细胞内环磷酸鸟苷 (cGMP)水平(P<0.01),较LNNA 作用增强(P<0.05).③与LNNA相比,硝基精氨酸赖氨酸三肽(1.5×10-4 mol/L)对大鼠主动脉壁cNOS的抑制程度减小(P<0.05).结论:①硝基精氨酸赖氨酸三肽抑制大鼠腹腔巨噬细胞内iNO S活性显著强于LNNA,而抑制大鼠血管壁cNOS活性显著弱于LNNA .
关键词： 一氧化氮 一氧化氮合酶 一氧化氮合酶抑制剂 硝基精氨酸赖氨酸三肽 -
一氧化氮合酶抑制剂对大鼠创伤性休克的治疗作用
目的:评价选择性诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂氨基胍(AG)和非选择性一氧化氮合酶抑制剂L-硝基精氨酸甲酯(L-NAME)对创伤性休克的治疗效果.方法:30只SD大鼠制作创伤性休克动物模型.双侧股骨干砸伤后并经股动脉放血至平均动脉压(MAP)35～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),维持30 min,然后回输失血和等量的林格氏液.随机分为休克组(10只)、AG组(10只,复苏时静脉注射AG 8 mg/kg)、L-NAME组(10只,复苏时静脉注射LNAME 8 mg/kg),观察休克前后血浆一氧化氮(NO)浓度的动态变化,观察24 h大鼠存活率,24 h后留取肺、肝、肾、小肠组织,观察病理改变.结果:大鼠创伤性休克后,血浆NO水平明显高于休克前;AG组动物复苏后血浆NO的水平明显降低,各脏器的病理损害亦显著减轻,存活率明显提高;LNAME组动物复苏后血浆NO的水平也明显降低,各脏器的病理损害无明显变化,存活率无明显提高.结论:NO在创伤性休克的病理发展过程中起着重要作用,应用AG有助于创伤性休克的纠正,而L-NAME能降低NO的水平,但对休克的预后无明显改善.
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应用一氧化氮合酶抑制剂NG-甲基-L-盐酸精氨酸可促进严重脓毒性休克患者康复
本研究旨在评估一氧化氮合酶抑制剂546C88对脓毒性休克患者应用的安全性和有效性.采用多中心、随机、双盲对照法选取欧洲、南北美洲和大洋洲48个ICU病房中确诊脓毒性休克(确诊时间<24 h)的312例患者进行研究.实验预期目标是72 h治疗期结束后,观察患者血液动力效应,即达到休克缓解、平均动脉压≥70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa).患者分为两组,常规血管治疗药物限用去甲肾上腺素和多巴胺,并维持平均动脉压>70 mm Hg,于72 h内分别静脉注射546C88(5 mg*kg-1*h-1)和对照剂质量分数为5%的葡萄糖0.1 ml*kg-1*h-1.测定全身和肺的血流动力学指标、器官功能指数和28 d内的存活情况.实验结果显示,应用546C88治疗和对照剂5%葡萄糖的两组患者休克缓解率分别为40%和24%(P=0.004),当休克指数维持不变时,应用546C88治疗可降低心排指数,且未发现肺、肝、肾功能有较大不良影响,两组患者28 d内的存活率基本一致.此项研究表明,应用一氧化氮合酶抑制剂546C88可促进严重脓毒性休克患者的康复,并对全身安全不会造成负面影响.
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诱导型一氧化氮合酶抑制剂与软骨修复的研究进展
随着社会的老龄化，关节软骨的损伤和退变日益成为骨科普遍、重要的问题，而关节软骨的自我修复作用非常有限。因此，怎样促进关节软骨修复重建一直是骨科工作者不断追求，渴望解决的难题。然而，无论是自体或异体软骨移植、软骨膜或骨膜移植、软骨细胞移植，还是三维立体细胞培养及组织工程技术的应用，都仅能在早期生成透明和类透明软骨组织，且随后不可避免会发生退变[1]。而这些再生的软骨组织，无论是其结构、生物化学或者生物力学特性都与正常透明软骨不同[2]。因此怎样提高再生软骨质量和防止其发生退变就成为亟待解决的问题。自1993年Stefanovic阐述一氧化氮(nitricoxide，NO)在关节软骨损伤退变中的作用以来，一系列研究证实诱导型一氧化氮合酶抑制剂的应用有助于炎性软骨代谢的恢复。一、生物学特性目前，已经确定的一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase，NOS)有神经元型(neuronalNOS,nNOS)、内皮型(endothelialNOS,eNOS)和诱导型(inducibleNOS，iNOS)三种，它们作用于精氨酸生成NO而发挥生物学效应。iNOS在正常软骨组织中没有表达，但细胞因子如白介素1，γ－干扰素，肿瘤坏死因子和细菌脂多糖均能刺激iNOS的表达，一旦iNOS蛋白合成，它的活性是非Ca2＋依赖性的，可持续表达，使NO水平升高，并可协同各种细胞因子增加软骨损害[3]。而NO可通过抑制多种与线粒体电荷传递及柠檬酸循环有关的酶；与血红蛋白基因中的铁结合，激活鸟苷酸环化酶，导致细胞内环磷酸鸟苷增多，造成细胞损伤。激活还氧化酶、蛋白激酶C和铁结合蛋白,与核糖核苷酸还原酶中的铁结合，以抑制DNA的合成[4]。另外，NOS在L－精氨酸缺乏时，可生成超氧离子，造成组织损伤。
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神经元型一氧化氮合酶与先天性肥厚性幽门狭窄发病关系的研究
[目的]本实验旨在探讨神经元型一氧化氮合酶在幽门区的表达减少与先天性肥厚性幽门狭窄发病之间的相互关系.[方法]Wistar大鼠受孕后随机分为对照组和实验组.对照组为正常喂养；实验组母鼠孕14d开始口服NOS抑制剂至子鼠生后21d断奶,后继续对子鼠进行相同喂养,将NOS抑制剂溶解于饮用水中至相同浓度进行喂养,所有子鼠的液入量无显著性差异.子鼠出生后42 d称重,取胃及10 cm小肠分别称重,幽门组织切片测量幽门肌肉厚度,免疫组织化学染色后计数幽门肌肉内神经元型一氧化氮合酶染色阳性的细胞数量.[结果](1)体质量:实验组与对照组比较,子鼠体质量减低(t=4.12,P＜ 0.05).(2)肌肉厚度:实验组与对照组比较,肌肉厚度增加(t=5.94,P＜ 0.05).(3)nNOS染色阳性的细胞数量:实验组与对照组比较,nNOS染色阳性的细胞数量减少(t=17.84,P＜ 0.05).(4)两组子鼠胃重量无显著性差异(t=0.19,P＞ 0.05).(5)小肠重量:实验组与对照组比较小肠重量增加(t=4.85,P＜ 0.05).[结论]神经元型一氧化氮合酶在幽门区表达的下降是引起先天性肥厚性幽门狭窄发病的重要原因.
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一氧化氮在新斯的明抗福尔马林伤害中的作用
本实验拟对福尔马林致痛大鼠蛛网膜下腔注射新斯的明、一氧化氦(NO)前体L-精氨酸(L-arg)、一氧化氮合酶抑制剂L-NG-硝基精氨酸甲酯(L-NAME),通过观察大鼠行为学反应及脊髓背角一氧化氮合酶(NOS)的变化,从组织化学及行为学角度探讨一氧化氮在新斯的明抗福尔马林伤害中作用.
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一氧化氮合酶抑制剂的抗心律失常作用
目的报道作者在大鼠冠状动脉缺血适应(CIP)的L-精氨酸--一氧化氮机制的研究中的意外发现,提醒同道引以为戒.方法雄性健康SD大鼠80只,随机分为4组,CIP组先给予反复2次的左冠状动脉前降支(LAD)结扎5 min后放开5 min的预处置,然后进行与对照(NIP)组相同的LAD结扎10 min继之放开10 min的较长时间的缺血-再灌注(I-R)处置.其他两组则于I-R处置前分别静脉注射10 mg/kg的L-NNA(NIPLN组)或L-NAME(NIPLM组).多道生理记录仪联接微处理系统全程记录I-R期间Ⅱ导联心电图.结果CIP组冠状动脉I-R期的室性早搏(VPBs)次数、阵发性室性心动过速(VT)发作阵数(TVT)和累计持续时间(CDVT)、心室颤动(Vf)发作阵数(TVf)和累计持续时间(CDVf)均较NIP组明显减少或缩短(P＜0.01),动物死亡率由NIP组的50%下降为0(P＜0.05).NIPLN组和NIPLM组冠状动脉缺血期的TVT、CDVT、TVf、CDVf也较NIP组明显减少或缩短(P＜0.05);再灌注期的TVT、TVf、CDVf也较NIP组明显减少或缩短(P＜0.05);动物死亡率从NIP组的50%下降为10%(P=NS).结论大剂量非选择性NOS抑制剂L-NNA和L-NAME本身也有抗大鼠I-R心律失常作用,作为工具用于大鼠I-R心律失常保护作用有无L-arg-NO机制参与的研究需慎重.
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氨基胍对炎症性痛大鼠痛阈的影响
目的:氨基胍对炎症性痛大鼠痛阈的影响.方法:用热板法观测鞘内注射诱导型NOS抑制剂氨基胍(AG)对大鼠右后掌皮下注射甲醛诱发的炎症性痛及痛过敏过程中不同时段痛阈的影响.结果:抑制剂对皮下注射甲醛后第一期痛阈(5分钟内)并无显著变化,而第二期(10-75分钟)痛阈均明显升高.结论:在大鼠后掌注射甲醛所引起的痛及痛过敏过程中,诱导型NOS对二期痛阈影响显著.
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一氧化氮合酶抑制剂对体外培养神经细胞损伤作用的研究
一氧化氮(NO)作为一种新型信使,在正常生理条件下发挥有利作用,但是内源性或外源性NO的产生和过量释放则会直接导致神经毒性.研究表明,NO参与了缺血性脑血管疾病发生发展的诸多环节,但其详细机制并不明确.本实验在体外培养大鼠原代神经细胞的基础上,制成NO毒性模型和神经细胞缺血损伤模型,观察选择性诱导型一氧化氮合酶(NOS)抑制剂氨基胍(AG)和非选择性NOS抑制剂L-硝基精氨酸(L-NA)对体外培养神经细胞损伤作用,为治疗脑缺血疾病提供依据.
