盐酸苯环壬酯及其衍生物抗胆碱作用比较研究

目的:比较新型抗胆碱化合物盐酸苯环壬酯(CPG)及其衍生物去甲基苯环壬酯(DMCPG)、噻环壬酯(CTG)的抗胆碱作用特点.方法:运用放射性配体受体结合实验,比较研究CPG、DMCPG、CTG与大鼠大脑皮层M受体的亲和性.抗胆碱药效学作用特点用3个实验进行评价:(1)抑制氨甲酰胆碱(carbachol)对豚鼠离体回肠平滑肌的收缩作用;(2)对小鼠阈下剂量戊巴比妥镇静催眠的协同作用;(3)抑制氧化震颤素致小鼠唾液分泌作用.结果:CPG(Ki=271.37±72.30 nmol/L),CTG(Ki=540.52±124.43nmol/L)和DMCPG(Ki=1310±263 nmol/L)均能抑制[3H]QNB与M受体的结合.中枢抗戊巴比妥镇静催眠作用从强至弱大小顺序依次为:CTG,CPG,DMCPG;抑制氧化震颤素致腺体分泌能力大小依次为:DMCPG,CPG,CTG;抑制氨甲酰胆碱对豚鼠离体回肠平滑肌收缩的作用强度大小依次为:DMCPG,CPG,CTG.结论:CPG及其衍生物CTG和DMCPG均具有较强的抗胆碱作用,但在不同组织、器官存在着药效学差异.

青霉素V钾片的人体药物动力学和生物等效性研究

目的:建立人血浆中青霉素V钾浓度的LC-MS/MS测定法,研究健康受试者单剂量口服青霉素V钾受试或参比片后的药动学和生物等效性.方法:以青霉素钠为内标,血浆样品经甲醇沉淀蛋白,以Waters Symmetry C18色谱柱甲醇-pH5.1醋酸铵缓冲溶液(50:50)流动相分离,LC-MS/MS法SRM测定青霉素V钾的浓度.20名健康受试者进行随机双交叉试验.结果:青霉素V钾的线性范围为0.05～20μg/mL(r=0.999 8),低定量限为50ng/mL,萃取绝对回收率大于90%.受试片和参比片的主要药动学参数:cmax分别为(10.36±3.67)μg/mL和(11.70±4.67)μg/mL;tmax分别为(0.8±0.4)h和(0.6±0.3)h;t1/2(λz)分别为(0.92±0.25)h和(0.92±0.25)h;AUC0-8分别为(13.58±2.22)μg·h/mL和(13.17±2.70)μg·h/mL;AUC0-∞分别为(13.62±2.21)μg·h/mL和(13.22±2.70)μg·h/mL.由两种制剂的AUC0-8计算,受试片的相对生物利用度为(107.1±27.7)%.结论:建立的LC-MS/MS测定法专属准确,灵敏度适宜,测得青霉素V钾试验片与参比片生物等效.

腺苷A1受体阻断剂对学习记忆的影响与胆碱能神经的关系

目的:研究腺苷A1受体阻断剂对学习记忆的影响与中枢胆碱能神经的关系.方法:采用离体蟾蜍腹直肌生物测定法,通过离体器官测定仪,观察腺苷A1受体特异性阻断剂8-环戊-1,3-二丙基黄嘌呤(DPCPX)对小鼠脑内乙酰胆碱含量的影响;采用在体记录麻醉大鼠LTP的电生理学方法,观察DPCPX与东莨菪碱在海马齿状回基础突触传递活动和高频刺激诱导的LTP中作用的相关性.结果:DPCPX(0.3μg,icv)可显著增加小鼠脑内ACh含量,使蟾蜍腹直肌收缩幅度增强,该作用可被预先给予筒箭毒碱所桔抗;DPCPX(0.03μg)不影响大鼠海马齿状回突触传递活动,但可拮抗或取消东莨菪碱对高频刺激诱导LTP的抑制作用.结论:腺苷A1受体特异性阻断剂DPCPX可影响中枢胆碱能神经递质水平并改善东莨菪碱所致的记忆障碍.

应激加高热量膳食致代谢综合征大鼠模型的建立

目的:通过多因素致病刺激方法,建立一种具有代谢综合征(MS)特征的动物模型,为这类疾病发病机理及治疗药物研究提供适合的动物模型.方法:选用Wistar雄性大鼠,高脂高糖喂养同时结合应激刺激(足底电击+噪声刺激)建立MS模型.动物随机分为4组:普通全价鼠饲料喂养组(A组)、单纯高脂高糖饲料喂养组(B组)、普通饲料喂养+应激组(C组)和高脂高糖喂养+应激组(D组).C、D组每天上、下午应激刺激1次,每次2 h,连续刺激55 d.试验期间每周记录动物体重及食耗量,每周测量血压1次,45 d后检测血脂、血糖,继续刺激10 d后进行糖耐量试验.结果:在连续6周的训练过程中,D组血压明显升高,与C组血压升高相当;进食量明显增加;至第5、6周D组体重增长有所下降,而训练期间C组体重增长明显减慢.训练6周后D组血糖升高,而B、C组血糖均未见明显升高;D组血脂指标:TC、LDL、VLDL、TC/HDL、(LDL+VLDL)/HDL均显著升高,且升高幅度明显大于B组,HDL明显下降,但TG升高幅度不及B组.至连续刺激55 d后,D组糖耐量异常严重.结论:应激伴高热量膳食喂养的大鼠可引起脂质异常、高血压、轻微高血糖及明显糖耐量异常,具备MS特征的动物模型.这种模型不是单因素致病模型的简单相加,而具有多因素的协同作用特点.

2-芳香酰氨基蝶啶类化合物的合成及其对NOS活性的调节作用

目的:合成新的2-芳香酰氨基蝶啶类化合物,寻找具有NOS调节功能的化合物.方法:以2-氨基-4-二乙胺基-6-芳基蝶啶为母核,对其2位氨基进行芳香酰化并测定目标化合物对iNOS活性的影响.结果与结论:合成了16个2位氨基芳香酰化的蝶啶类化合物(P-1～P-16),所有化合物均未见文献报道,其结构经IR、UV、1H NMR、MS和元素分析鉴定.初步药理实验表明:母核(5a-c)2位氨基芳香酰化后,对iNOS活性具有抑制或激活作用,其中P-2、P-7和P-9在一定浓度下可以替代BH4的功能,它们的小有效浓度分别达到83.32μmol/L,81.98 μmol/L和79.70 μmol/L.

大豆黄素衍生物的合成及其与雌激素受体亲和力的研究

目的:以大豆黄素为先导物,设计并合成其衍生物,检测它们与雌激素受体的相对亲和力.方法:以间苯二酚为原料,经多步反应合成目标化合物,并进行与ERα和ERβ的结合竞争抑制实验.结果和结论:合成了8个新化合物(6a～6d,7a～7d)并经波谱测试确证其结构;4个化合物(6a,6b,7a,7b)与ERα的亲和力优于大豆黄素,5个化合物(6a,6b,7a,7b,7c)与ERβ的亲和力优于大豆黄素.7-羟基衍生物与ERα和ERβ的亲和力优于相应的7-甲氧基衍生物.化合物7a对ERβ的IC50值为2.26 nmol/L,对ERβ的选择性亲和力优于大豆黄素和雷洛昔芬.

福多司坦片在健康志愿者中的药代动力学研究

目的:研究福多司坦的人体药代动力学.方法:36名健康受试者随机分为600,400,200 mg 3个剂量组,每组12人,口服福多司坦片600,400,200 mg后,用高效液相色谱-荧光检测法测定血浆中福多司坦浓度.结果:单次口服福多司坦高、中、低剂量组的cmax分别为(22.44±7.61),(12.91±2.93),(6.53±1.61)μg/mL;tmax分别为(0.52±0.37),(0.44±0.15),(0.40±0.21)h.中剂量组多次口服福多司坦后所测cmax和tmax分别为(13.64±4.39)μg/mL、(0.55±0.50)h,平均稳态血药浓度为(3.67±0.95)μg/mL.低剂量组饮食后口服福多司坦后所测cmax和tmax分别为(3.37±0.68)μg/mL、(1.40±0.78)h.结论:健康受试者单次口服高、中、低3个剂量的福多司坦后,药代动力学参数tmax、K、t1/2、MRT相近,cmax、AUC0-τ与剂量呈依赖性.对3个剂量的AUC0-τ进行方差分析,结果表明消除体重因素后,男性和女性健康受试者的AUC0-τ之间没有显著性差异(P＞0.05),多次给药后福多司坦的人体药动学参数与单次给药的药代动力学参数基本一致,饮食组与空腹组的cmax及tmax差异有极显著性意义(P＜0.01).

羟丙基-β-环糊精对酮洛芬的包合作用

目的:制备和鉴定酮洛芬(KPF)/羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合物,研究KPF在不同温度、不同浓度HP-β-CD水溶液中的溶解度、包合比及包合过程中的热力学参数变化.方法:采用溶液搅拌法制备KPF-HP-β-CD包合物,摩尔连续递变法测定包合物的组成比例,相溶解度法测定KPF在25,37,45℃恒温条件下在不同浓度HP-β-CD水溶液中的包合稳定常数及相关的热力学常数,差示扫描量热法(DSC)和红外光谱法(IR)对包合物进行鉴定.结果:包舍物的摩尔包合比为1:2,相溶解度曲线为AN型,表观稳定常数Kc随着温度的升高而下降,表征结果表明形成了包合物,KPF与HP-β-CD在水溶液中的包合过程可自发进行,且为放热反应.结论:KPF与HP-β-CD可以自发形成包合物,且低温有利于包合物的形成和稳定,形成的包合物能够显著地增加药物的溶解度和稳定性.

乙酰肝素酶稳定表达细胞株的建立

目的:在真核细胞中表达人乙酰肝素酶(HPA)并建立该酶的稳定表达细胞株.方法:构建包含人乙酰肝素酶全长编码序列的真核表达载体pcDNA-hpaFL,转染CHO-K1细胞,G418筛选稳定表达细胞株.通过RT-PCR,Western-blot分析与鉴定蛋白的表达;用荧光HPLC法检测蛋白的活性.结果:在CHO-K1细胞中成功地表达出有活性的人乙酰肝素酶,并获得该酶的稳定表达细胞株.结论:成功地建立了人乙酰肝素酶稳定表达细胞株,为其抑制剂的筛选及其功能的研究奠定了基础.

茶碱微乳经皮吸收及药代动力学研究

目的:研究荼碱微乳在家兔不同皮肤部位给药后的经皮吸收及药代动力学.方法:采用HPLC测定血浆中茶碱的浓度,应用基于Guass-Newton-Zhu原理设计的NLFTZ计算机程序对实验数据进行解析.结果:茶碱微乳经背部肺腧穴给药后的血药浓度高于非穴位给药,有极显著性差异(P＜0.01);茶碱经皮吸收符合两个独立的具不同时滞的零级吸收、一级消除的一室模型迭加形成的复合模型,血药浓度平稳,可以维持24h以上.结论:茶碱微乳经皮吸收均具有双通道、双过程复合的特征;穴位经皮给药的两种通道中存在特殊的加速通道,而药物经穴位周围皮肤的穿透表现为慢吸收过程.

左旋和右旋奥硝唑在大鼠体内的药代动力学

目的:研究大鼠口服和静注左旋、右旋奥硝唑,比较两者药代动力学行为差异.方法:大鼠分别口服和静注左旋、右旋奥硝唑后,用HPLC法测定血浆中药物的浓度.色谱柱为Lichrospher C18柱,流动相为甲醇-0.4%HOAc(30:70),流速0.8 mL/min,柱温40℃,紫外检测波长316 am.结果:口服给药后,左旋、右旋奥硝唑的t1/2分别为2.49和3.42h,AUC分别为168.21和207.19μg·h/mL,CI/F分别为0.11和0.09 L/h.静脉注射给药后,左旋、右旋奥硝唑的t1/2分别为2.19和3.23h,AUC分别为138.40和203.09μg·h/mL,CL分别为0.08和0.05L/h.结论:左旋、右旋奥硝唑在大鼠体内的药代动力学行为存在一定的差异.

非甾体抗炎药ZLR-8喷雾干燥乳剂的处方研究

目的:对极难溶性的氮氧供体型非甾体抗炎药ZLR-8喷雾干燥乳剂进行处方研究.方法:根据ZLR-8的溶解性筛选油及非水溶剂;根据乳化性能及喷雾干燥的可操作性筛选羟丙甲纤维素(HPMC)的规格、浓度和其他适宜的固体载体;采用喷雾干燥法制备ZLR-8干乳剂.结果:以Labrafac CC作油相,PEG 400作非水溶剂,联用9%HPMC(3 mpa·s)和麦芽糖糊精作固体载体,可制成稳定的喷雾干燥乳剂.结论:确定了氮氧供体型非甾体抗炎药ZLR-8喷雾干燥乳剂的处方.

基于折叠识别法的蛋白质天然构象的一致性预测法Pcons2与聚类分析的理论研究

在蛋白质天然构象预测中,折叠识别法中一致性预测Pcons2和从头预测法中的Rosetta在CASP5中获得了很大的成功.在Rosetta法中,先用Monte Carlo搜索法产生大量低能量的预测模型,然后依据模型之间相似性分数,用聚类分析法选择质量好的模型.而Pcons2则是基于线性回归来预测模型的质量.人们通常认为Pcons2和聚类分析是两个完全不同的方法.本文通过理论研究和实际数据计算发现:在聚类分析中,模型之间的相似性分数与模型质量存在着较强的线性关系,这也是聚类分析的工作基础.因此,如果不考虑预测模型的来源,聚类分析和Pcons2的基本原理和算法是相同的.据此可以将Pcons2中的优势转移到聚类分析中,为从头预测终选择较高质量的模型提供一些新途径.

复方氯雷他定缓释微丸胶囊的药代动力学与相对生物利用度

目的:研究复方氯雷他定缓释微丸胶囊中氯雷他定和硫酸伪麻黄碱在中国健康志愿者体内的药代动力学行为及相对生物利用度.方法:20名健康受试者单剂量及多剂量交叉服用受试制剂和参比制剂后,采用LC-MS法分别测定氯雷他定和硫酸伪麻黄碱在血浆中的浓度,估算其药代动力学参数.结果:试验胶囊中的缓释成分硫酸伪麻黄碱与参比片中硫酸伪麻黄碱相比,cmax降低,tmax延长,波动度(DF)较小.单剂量时氯雷他定的相对生物利用度为(97.6±17.4)%,硫酸伪麻黄碱为(98.8±15.5)%.多剂量时氯雷他定的相对生物利用度为(94.6±16.0)%,硫酸伪麻黄碱为(94.4±13.9)%.结论:两成分测定结果经方差分析及双单侧t检验,证明两制剂生物等效.

以糖代谢干预为基础的新药研究与开发

糖代谢是能量代谢的核心组成部分,糖代谢异常与许多疾病,如糖尿病、缺血性心脑损伤和肿瘤等重大疾病有密切的关联.因此,通过对各种糖代谢通路进行有针对性的干预,有望开发出新型治疗药物.本文从糖尿病、缺血性心脑损伤、中风、肿瘤等4个方面,综述了近年来以糖代谢干预为基础的新药研究进展.

磷酸二酯酶4作为抗炎药物靶点的研究现状及未来发展方向

环腺苷酸(cAMP)-特异性磷酸二酯酶4(PDE4)是目前热门的药物靶点之一.PDE4抑制剂在临床已表现出对数种炎症性疾病有效,包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和过敏性皮炎等,在动物模型上对其它多种疾病包括关节炎,败血症等也有效.由于有恶心及呕吐等不良反应,进入临床研究的第1代PDE4抑制剂如咯利普兰(rolipram),吡拉米特(piclamilast)已中止研究,但是有数个第2代PDE4抑制剂(如西洛司特和罗氟司特)正在研究和开发中.由于,它们仍不能避免恶心呕吐的不良反应,因此,它们的临床使用受到限制.PDE4家族包括4种亚型.目前正在研发中的PDe4抑制剂一般都不能区别PDE4的亚型.近,已有一些重要的进展使我们能更好的理解各种亚型的不同作用.PDE4亚型的特异性抑制剂有可能降低药物的不良反应并仍保持药物的抗炎活性,因而有可能开发出比目前正在研制的第2代PDE4抑制剂更好的抗炎药物.

口服固体缓控释制剂研究进展

近年来,口服缓控释技术发展迅速,种类繁多,其中典型的给药系统包括骨架片、渗透泵制剂、多单元给药系统等.这几类制剂是口服固体缓控释制剂的研究热点和主流,也是与实际生产应用结合为紧密的制剂类型.本文综述了这几类口服缓控释制剂的新研究动态.

《中国医科大学学报》投稿须知

HPLC测定盐酸阿奇霉素及其有关物质

阿奇霉素为15元环新型大环内酯类抗生素,结构上与红霉素类似,不同的是内酯环的9α位上有甲基氮.阿奇霉素的作用机理与红霉素相似,通过抑制细菌蛋白质的合成而起作用,且具有抗菌谱广、不良反应小等优点[1].在传统生产工艺中,将阿奇霉素直接与强酸溶液反应生成阿奇霉素盐.而阿奇霉素在强酸(如浓HCl,浓H2SO4)条件下不稳定,因此易使阿奇霉素遭到破坏,而相关物质增加[2].目前国内研制的供静脉给药的四类新药盐酸阿奇霉素,采用新的工艺技术,将阿奇霉素溶解于低级(C1-C4)醇或低级(C3-C6)酮中,低温下通入HCl气体,通过严格控制反应条件获得稳定的阿奇霉素盐酸盐.

米格列奈的合成方法研究

米格列奈(mitiglinide)为降糖药,其降血糖作用的机制是通过与KATP通道的磺脲类受体相结合,关闭KATP通道,开放电位依赖性Ca2+通道,从而促进胰岛素分泌.该药具有见效快、作用时间短的特点.米格列奈的合成方法较多,主要有不对称氢化方法[1]以及化学拆分法.其中不对称氢化方法需要价格昂贵的铑络合物[铑/(2S,4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷],使得生产成本大大提高,不利于工业化生产.

扇贝糖胺聚糖对巨噬细胞氧化修饰低密度脂蛋白的影响

动脉粥样硬化(AS)是缺血性心脑血管疾病的主要病理基础,其形成的确切机制尚未阐明.近年来研究证实氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)通过促进巨噬细胞源性泡沫细胞的形成、诱导调亡、促进血管平滑肌增殖等在AS的形成和发展中发挥着极为重要的作用[1].因此普遍认为减少体内OX-LDL的生成,能抑制AS的形成和发展.

盐酸多巴甲酯对映体的HPCE手性拆分

盐酸左旋多巴甲酯为抗震颤麻痹类神经性药物左旋多巴的前体药物[1].后者是人体内合成去甲肾上腺素及多巴胺等的前体物,能透过血脑屏障进入脑内,经多巴脱羧酶转化成多巴胺,增加大脑纹状体中多巴胺含量,从而成为目前有效的帕金森氏病(PD)的治疗药物.