中国药科大学学报杂志
Journal of China Pharmaceutical University 중국약과대학학보
- 主管单位： 中华人民共和国教育部
- 主办单位： 中国药科大学
- 影响因子： 0.65
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 1000-5048
- 国内刊号： 32-1157/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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磷酸化蛋白质组学富集策略进展及其在疾病研究中的应用
蛋白质磷酸化是生物体内重要的翻译后修饰，几乎参与调节着细胞增殖、信号转导、新陈代谢、肿瘤发生等过程在内的所有生命活动。然而，磷酸化蛋白丰度低等问题限制了磷酸化蛋白质组学的发展。为了全面分析磷酸化蛋白质组，深入了解磷酸化蛋白在生命过程中的作用，发现生物标志物，帮助疾病的诊疗，高效的富集策略不断被开发出来，包括设计新型纳米材料提高检测灵敏度和特异性，合并多种分析方法增大富集容量等。本文回顾了近年来磷酸化蛋白质组学研究策略中的富集策略进展及其在疾病研究中的应用。
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PD-1／PD-Ls 信号通路及其抗体在肿瘤治疗中的应用
程序性死亡受体-1（PD-1）是 T 细胞上主要存在的一种抑制性受体，与其配体 PD-L1、PD-L2相互作用，可抑制 T 细胞增殖、活化和细胞因子的分泌。在正常机体中，PD-1／PD-Ls 信号通路对维持机体的免疫耐受具有重要作用；而在肿瘤发生时，PD-1／PD-Ls 信号通路能抑制 T 细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生。本文从 PD-1／PD-Ls 的结构与表达、信号通路的作用机制、PD-1／PD-L1的可溶性分子（sPD-1／sPD-L1）的表达特性及其对 PD-1／PD-Ls 途径的作用等方面简述了PD-1／PD-Ls 信号通路的研究现状，综述了抗 PD-1／PD-Ls 抗体及其在肿瘤免疫治疗中的临床应用。
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作用于 Polo-box 结构域的 Polo 样激酶1抑制剂的研究进展
Polo 样激酶1（Plk1）的过度表达在多种肿瘤的发生及发展过程中起着关键作用，目前已有多个不同结构的作用于ATP 结合口袋和底物结合位点的小分子 Plk1抑制剂进入临床研究。Polo-box 结构域（PBD）是 Plks 特有的结构域，对 Plk1在细胞中的定位及其与底物的结合有重要作用，被认为是另一个靶向型 Plk1抑制剂研究的潜在靶点。本文介绍了 Plk1的PBD 的 PBD 功能，从小分子化合物和含有磷酸化的丝氨酸／苏氨酸短肽及其衍生物两个方面综述了作用于 PBD 的 Plk1抑制剂的新研究进展，并对这类抑制剂的研究前景进行了展望。
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基于药效团模型及虚拟筛选方法发现 EphB4全新抑制剂
采用计算机模拟手段，通过建立3D-QSAR 模型、虚拟筛选及分子对接方法发现恶性肿瘤治疗靶标 EphB4潜在的抑制剂。首先，通过 Catalyst／HypoGen 算法建立药效团模型。其中好的模型 Hypo1具有高的科雷尔值（Correl 值）：0．96，低的 RMS 值：0．89，与固定消耗值（fixed cost）：89．20，接近的总消耗值（total cost）：101．26，和高的Δ消耗值（Δcost 值）：89．14。随后，Hypo1经过测试集验证及 Fischer 随机验证，并用于筛选化合物数据库。然后利用类药性筛选及分子对接手段进一步减少分子数量。终，根据预测活性分析、对接得分值及结合模式分析，得到23个具有全新骨架的化合物作为 EphB4的潜在抑制剂可用于后续研究。
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顺铂通过激活 p53信号通路抑制人食管癌细胞的生存
研究顺铂抑制人食管癌细胞生存的作用及其机制。细胞活力实验检测顺铂对食管癌亲代细胞 EC109及耐药细胞EC109／CDDP 的杀伤作用。Western blot 检测顺铂处理后食管癌亲代细胞 EC109及耐药细胞 EC109／CDDP 的 p53和 Phos-pho-p53（Ser15）的蛋白表达。克隆存活实验检测顺铂单独及联合 p53抑制剂 Pifithrin-α对食管癌亲代细胞 EC109及耐药细胞 EC109／CDDP 生存的影响。实验结果显示，与亲代细胞 EC109比较，耐药细胞 EC109／CDDP 保持了对顺铂的耐药性，IC50分别是（20．4±4．4）μmol／L 和（5．7±0．1）μmol／L。在亲代和耐药人食管癌癌细胞，顺铂不改变 p53蛋白的表达，但增加了p53蛋白在 Ser15位磷酸化水平。顺铂抑制了 EC109及耐药细胞 EC109／CDDP 细胞的生存能力，而 p53抑制剂 Pifithrin-α在亲代细胞和耐药细胞不同程度的拮抗了顺铂的这一作用。顺铂通过激活 p53信号通路，抑制了人食管癌细胞的生存。
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抗甲胎蛋白单链抗体与阿霉素联合对人肝癌细胞 Huh7增殖的抑制作用
探讨抗人甲胎蛋白（AFP）单链抗体和阿霉素（DOX）单用或联用对人肝癌细胞 Huh7细胞增殖的抑制作用。采用MTT 法检测抗 AFP 单链抗体、阿霉素单用及联合作用对 Huh7细胞增殖的影响；采用 Annexin V ／PI 荧光双染法检测抗 AFP单链抗体、阿霉素单用及联合作用对 Huh7细胞凋亡的影响；采用 PI 单染法检测抗 AFP 单链抗体、阿霉素单用及联合作用对 Huh7细胞周期分布的影响。结果表明，抗 AFP 单链抗体、阿霉素单药组与联用组均能有效抑制 Huh7细胞增殖，呈剂量依赖性，且两药联用具有协同效应；抗 AFP 单链抗体、阿霉素单用及联用均可诱导细胞凋亡且抗 AFP 单链抗体（40μg／mL）与阿霉素（0．25μg／mL）联合组凋亡率明显高于单独给药组，具有统计学意义（P ＜0．05）；抗 AFP 单链抗体（40μg／mL）单独作用后，Huh7的细胞周期阻滞于 G0／G1期，阿霉素（0．25μg／mL）单独作用 Huh7的细胞周期阻滞于 S 期，而当两种药物联用时，Huh7的细胞周期被阻滞于 G2／M期，抑制细胞增殖。
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磷酸二甲啡烷在中国我健康人体的口服药代动力学
采用LC-MS／MS研究单次及多次口服给药后磷酸二甲啡烷在中国健康受试者体内药代动力学特征。单剂量试验的12例受试者采用两周期、交叉设计，分别口服本品10 mg、40 mg，以及其余12例受试者单次口服20 mg后的药动学参数：AUC0－48 h（11．81±14．46）、（52．60±96．01）、（34．70±29．59）ng·h／mL；t1／2（12．11±2．54）、（12．16±2．01）、（12．77±1．27）h；cmax（0．9653±0．8178）、（3．150±3．451）、（2．167±1．650）ng／mL。多剂量试验的12例受试者接受单剂量20 mg后，开始每天3次服用磷酸二甲啡烷20 mg，连服至第8天晨采集血样的药代动力学参数：AUC0－48 h（115．9 ±135．2）ng·h／mL；t1／2（11．22±1．61）h；cmax（7．418±7．010）ng／mL；累积常数Rcmax为（3．14±1．34），RAUC为（3．38±1．22）。置信区间法表明磷酸二甲啡烷在10～40 mg范围内，药代动力学参数与剂量无线性关系；多次给药后在体内存在蓄积；磷酸二甲啡烷在中国健康受试者中存在显著的个体差异。
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参麦注射液对脓毒症小鼠炎症的抑制作用
基于脓毒症全身炎症反应综合征的特点，探讨参麦注射液（Shenmai injection,SMI)对脂多糖（LPS)诱导的脓毒症小鼠的炎症干预作用并考察雌雄差异。分别将雌、雄鼠按体重随机分为空白对照组、LPS 诱导的脓毒症模型组和 SMI 干预组。干预组腹腔注射 SMI 14 d,再给予10 mg／kg LPS 诱导脓毒症，考察小鼠生存率、血清炎症因子、小鼠体内重要脏器中炎症因子的 mRNA 表达以及脏器组织干湿比评价 SMI 的干预效果，并对比雌雄差异。结果表明，注射 SMI 可以明显抑制 LPS诱导的小鼠脓毒症，并有显著的雌雄差异，表现为对雌鼠保护作用更显著；SMI 可以不同程度的抑制雄鼠和雌鼠体内重要脏器中主要促炎因子 IL-6、IL-1β、TNF-αmRNA 的表达，表现为 IL-6 mRNA 下调显著，并与血清 ELISA 结果一致；通过考察组织干湿比发现，SMI 对肝脏保护作用显著。由此得出：SMI 可通过不同程度调控 LPS 诱导的脓毒症小鼠体内主要脏器组织中炎症因子的表达，从而抑制血清中炎症因子分泌，进而显著降低其死亡率，且雌性小鼠保护作用更显著。
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RP-HPLC 法同时测定原花青素中儿茶素、表儿茶素、没食子酸、原花青素 B2的含量
建立同时测定原花青素中儿茶素（C）、表儿茶素（EC）、没食子酸（GA）、原花青素 B2（PCB2）含量的方法，比较不同厂家的原花青素中这4种物质含量的差异。采用 RP-HPLC 法，利用 Waters 高效液相色谱仪，色谱柱为 Hypersil ODS2（4．0 mm ×200 mm，5μm），以2％冰醋酸溶液和甲醇为流动相，梯度洗脱，检测波长280 nm。结果显示：C、EC、GA 和 PCB2的质量浓度分别在0．1～50μg／mL（r ＝0．9986），0．1～50μg／mL（r ＝0．9945），0．05～50μg／mL（r ＝0．9999）和0．1～50μg／mL（r ＝0．9922）范围内与峰面积呈良好的线性关系；C、EC、GA、PCB2的平均加样回收率（％）分别为98．36、98．21、89．60、98．47，RSD（％）分别为1．39、0．84、2．12、2．46。该方法简便、准确、重复性好，可用于同时测定原花青素中 C、EC、GA、PCB2的含量，不同厂家不同批号的原花青素中这4种物质的含量差异较显著。
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过氧化物酶6对紫外线致大鼠角膜损伤的治疗作用及机制
研究过氧化物酶6（PRDX6）对紫外线照射导致大鼠角膜损伤的治疗作用及其可能的机制。Wister 雄性大鼠，紫外线照射法建立大鼠角膜损伤模型，将动物随机分为对照组、PRDX6组和地塞米松（DXM）组，连续给药12 d。通过裂隙灯显微镜检查角膜浑浊度，光学显微镜下观察角膜组织病理学改变，应用硫代巴比妥酸法及化学比色法检测角膜组织丙二醛（MDA）及总抗氧化能力（TAOC）。Western blot 检测 p38 MAPK 信号通路的表达情况，RT-PCR 法检测细胞因子基因的表达情况。结果显示，与对照组比较，PRDX6组角膜浑浊度明显降低，病理损伤得到改善，角膜 MDA 含量减少，TAOC 增加，p38 MAPK 磷酸化蛋白水平降低，对照组与 PRDX6组细胞因子基因的表达有差异（P ＜0．05）。结果提示 PRDX6对紫外照射后导致的角膜损伤有一定的治疗作用，这可能与其减轻氧化损伤程度，抑制 p38 MAPK 磷酸化及调节细胞因子基因表达有关。
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液-质联用技术鉴定安立生坦有关物质
采用液相色谱-飞行时间质谱（LC-TOF ／MS）和液相色谱-二级质谱联用（LC-MS ／MS）两种液-质联用技术对安立生坦有关物质进行结构鉴定。采用 XBridge C18（4．6 mm ×150 mm，3．5μm）色谱柱，以乙腈-水溶液（含0．15％甲酸）为流动相线性梯度洗脱，对安立生坦及其有关物质进行分离；通过电喷雾正离子化 TOF ／MS 检测，并结合 MS ／MS 碎片和对照品对照鉴定各有关物质的结构。在建立的色谱条件下安立生坦及其有关物质均分离良好，共检测到10个有关物质，并通过联用技术和有机反应机制解析确证了它们的结构。液-质联用技术能够有效地鉴定安立生坦有关物质，为其质量控制和工艺优化提供参考依据。
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异甜菊醇衍生物的合成及抗肿瘤活性
对异甜菊醇 C-环、D-环进行结构修饰与改造，同时将其 C19-COOH 成酯，设计并合成了9个未见文献报道的新化合物（5～13），所有目标化合物的结构均经 ESI-MS，IR，1 H NMR 确定。采用 MTT 法测试了目标化合物对 HCT116，Huh7， SW620及 HepG2等细胞的抗肿瘤活性。初步研究结果表明，化合物13表现出对人结肠癌 HCT116细胞具有选择性抑制作用（IC50＝3．57μmol／L），与阳性对照舒尼替尼（sunitininb）（IC50＝5．62μmol／L）活性相当，化合物10对 HCT116，Huh7， SW620均有较强抑制作用。
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人 Th17细胞体外诱导分化条件的研究
通过密度梯度离心法从人新鲜血液中分离获得人外周血单核细胞（PBMCs），比较分析加入不同细胞极化因子（IL-1β、IL-6、TGF-β和 IL-23）以及诱导不同时间（1，2，3，4 d）对 Th17细胞分化的影响，利用流式细胞仪、ELISA 方法以及Q-PCR 技术考察相关指标，评估人体外 Th17细胞的分化水平。研究表明，IL-1β、IL-6、TGF-β和 IL-23单独均能对 Th17细胞的分化起到促进作用，联用 IL-1β、IL-6、TGF-β和 IL-23时可使 Th17细胞体外分化效率达到佳。随着诱导时间的延长， Th17细胞分化水平逐渐升高，培养3 d 时达到峰值，继续增加培养时间分化率反而出现降低。终确立人 Th17细胞体外分化的佳诱导条件：在加入 CD3抗体和 CD28抗体的基础上，同时加入 IL-1β、IL-6、TGF-β以及 IL-23共同培养人 PBMCs 3 d 可有效地刺激人 Th17细胞的分化，并且流式细胞检测 Th17细胞分化率达到近10％，ELISA 检测细胞上清液中 IL-17A含量达到近3 ng／mL，Q-PCR 方法分析 IL-17 mRNA 基因表达升高达15倍，此方案具有操作简便、周期短、成本低廉等优点，为 Th17细胞的功能研究及相关疾病治疗药物的研发建立了有效的检测平台。
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亲和毛细管整体柱在牛血清白蛋白与奈福泮对映体相互作用研究中的应用
利用胃蛋白酶键合的有机聚合物整体柱在电色谱中对手性药物奈福泮的拆分能力，采用前沿分析法同时对奈福泮的两个对映体与牛血清白蛋白（BSA）的相互作用情况进行了考察。经过优化后建立的电色谱条件为：胃蛋白酶修饰的聚（甲基丙烯酸环氧丙酯-乙二醇二甲基丙烯酸酯）毛细管整体柱作为分离通道（32 cm ×75μm，有效长度22 cm），运行缓冲液为 pH 5．5的15 mmol／L 醋酸铵，样品溶剂为 pH 7．4的50 mmol／L 醋酸铵，运行电压为5．0 kV，电压进样10 kV ×6 s，检测波长为215 nm。此时奈福泮两个对映体平台峰彼此完全分离，结合体系中 BSA 对对映体在电色谱中的分离和检测均无影响，测得两个对映体与 BSA 的结合常数分别为443和527 L／mol，结合位点数均为1．0，结合位点为 Sudlow site Ⅱ。
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3-苯基-3-吡咯基戊烷类化合物的合成及体外生物活性
以非开环甾体类维生素 D 受体（VDR）激动剂 LG190155为先导物，通过结构改造设计合成了一系列3-苯基-3-吡咯基戊烷类化合物。通过测定目标化合物对 HL-60细胞的促分化能力间接测定其对 VDR 的激动能力。结果表明，化合物13a，13c，13d，13h，13i，13j 表现出较好的 HL-60促分化活性（EC50＜50μmol／L），提示这6个化合物具有较好的 VDR 激动能力。其中以化合物13j 的促分化活性高（EC50＝0．10μmol／L），且优于先导化合物 LG190155。采用 MTT 法评价目标化合物对 VDR 高表达的肿瘤细胞（人前列腺癌细胞 PC-3、人乳腺癌细胞 MCF-7、人结肠癌细胞 Caco-2、人肝癌细胞 HepG2）和人肝正常细胞（L02）的增殖抑制活性。结果表明，化合物13a 在 HepG2细胞株中的增殖抑制活性好（IC50＝0．11μmol／L），且对普通肝细胞 L02的抑制作用较低（IC50＝15．24μmol／L），说明化合物13a 对肝肿瘤细胞具有一定选择性。此外还发现所合成化合物的促分化活性与抑制增殖活性成正相关。
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生脉散对失衡人肠道菌群的调节作用
通过建立头孢曲松钠所致人肠道菌群紊乱体外模型，结合菌群的选择性培养、平板计数及短链脂肪酸分析，研究经典名方生脉散对肠道菌群失调的调节作用。研究结果显示，生脉散高中低剂量（16．5，11．2，5．5 mg／mL）组能显著抑制肠杆菌、肠球菌的增殖，促进肠道益生菌乳酸杆菌、梭菌增殖。与模型组相比，给予中剂量生脉散培养24 h 后，肠球菌、肠杆菌增殖分别被抑制了24．9％和19．1％，乳酸杆菌和梭菌的增殖分别提高了22．3％和25．8％。同时生脉散各剂量组均能显著促进肠道菌群产生丙酸和乙酸，抑制潜在致病菌的增殖，促进失衡肠道菌群向正常菌群结构发展。
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1，2-二亚油酸-3-二甲基氨丙烷类阳离子脂质纳米粒的研究进展
阳离子脂质纳米粒具有安全、高效和粒径可控的优点，现已成为核酸药物体内外递送载体的研究热点。该纳米粒的重要组分为阳离子脂质，其中以1，2-二亚油酸-3-二甲基氨丙烷（DLinDMA）及其衍生物为代表的新型材料，因递药效能高，生物相容性好而受到广泛关注。本文介绍了此类阳离子脂质的结构及特点，并对 DlinDMA 纳米粒的构造、药物递送机制和临床应用进行了综述。
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PPARα激动剂降血脂作用的研究进展
PPARα是 PPARs 家族一个重要的亚型，PPARs 是一组核激素受体，属于Ⅱ型核受体超家族。PPARα激动剂临床上用于治疗高脂血症。PPARα激动剂主要包括天然和合成两大类。其中，合成型 PPARα激动剂从结构上可分为苯基并杂环类、酰脲类、酰胺类、苯基噁唑（噻唑）类等。目前已有不少 PPARα激动剂被批准用于临床或处于临床研究阶段。本文从PPARα的结构特点及生理功能出发，根据其结构分类，对上述各类 PPARα激动剂的研究进展进行了综述。
| 年 | 期数 |
| 2019 | 01 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 |
