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房颤患者华法林抗凝治疗177例
目的 回顾性分析心房颤动(房颤)患者的抗凝治疗与卒中情况.方法 调查2015年8月1日至2017年6月30日苏北人民医院住院房颤患者301例的病例资料,记录性别、年龄、主要诊断、合并疾病情况、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、INR值、华法林剂量、新型口服抗凝剂(NOAC)、阿司匹林使用情况、血栓栓塞事件、出血事件情况,分析抗凝治疗的规范性及其与临床后果的关系.结果 住院房颤患者平均年龄(72±11)岁,房颤类型以非瓣膜型房颤为主,占93.7％(282/301),58.8％的房颤患者采用口服华法林抗凝治疗,4％接受NOAC抗凝治疗.华法林抗凝治疗组缺血性卒中发生率显著低于未抗凝治疗组差异具有统计学意义(13.0％vs20.5％,P=0.025).瓣膜型和非瓣膜型房颤患者华法林抗凝治疗后INR达标(INR 2.0～3.0)的比率分别为15.8％和7.1％.结论 为了达到更好的房颤患者卒中预防效果,需进一步加强华法林抗凝治疗的教育和监测.
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VKORC1-1639 G/A基因多态性与华法林应用剂量关系的研究
目的 探讨维生素K环氧化物还原酶复合物1基因(VKORC1)-1639 G/A多态性对中国汉族人华法林应用剂量的影响.方法 应用PCR-RFLP法检测129例长期口服华法林的患者和198例健康对照者VKORC1-1639 G/A多态性,比较VKORC1不同基因型间平均华法林剂量.结果 病例组VKORC1-1639 AA、AG、GG基因型频率分别为74.4%(96/129)、23.3%(30/129)、2.3%(3/129),等位基因A和G频率分别为86%和14%.病例组与健康对照者VKORC1-1639 G/A多态性分布差异无统计学意义(P＞0.05).VKORC1-1639不同基因型患者所需华法林平均剂量差异有显著统计学意义(P<0.001),AA型剂量[(1.444±0.282 )mg/INR]显著低于AG型[(1.629±0.258)mg/INR,P=0.002]和GG型患者[(2.031±0.087)mg/INR,P=0.017].结论 中国人华法林应用剂量偏低可能与VKORC1-1639 AA型占多数有关.
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新型抗凝药预防非瓣膜性房颤脑卒中作用研究进展
心房颤动简称“房颤”，是临床上常见的心律失常，房颤可能导致多种不良后果，卒中是严重的并发症之一，房颤可使卒中发生的风险至少增高4～5倍[1]。抗凝治疗是降低心房颤动相关卒中死亡率的关键，《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》指出，CHADS2评分≥2分的房颤患者，均应积极进行抗凝治疗。华法林目前是房颤患者应用广泛的抗凝药物，但由于其药代动力学特点和临床用药的复杂性，严重影响了华法林的使用率和患者的依从性。近年来新型抗凝药物经过多项大型临床随机对照试验的历练，在临床上逐渐获得了认可，主要包括凝血酶抑制剂达比加群酯，直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班、阿派沙班、依度沙班。下面就新型抗凝药物从循证医学到指南推荐作一综述。
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CYP2C9和VKORC1基因检测指导急性肺血栓栓塞症患者个体化华法林抗凝治疗的临床研究
目的：评价CYP2C9和VKORC1基因检测指导急性肺血栓栓塞症患者个体化华法林抗凝治疗的临床价值。方法选择2014年7月至2015年6月天津医科大学总医院的72例急性肺血栓栓塞患者，用PCR及基因芯片技术检测患者CYP2C9和VKORC1基因型。将患者分为基因指导组（34例）和常规对照组（38例）。基因指导组根据国际华法林药物基因组联合会（IWPC）模型和基因型计算华法林预测量，连续给药该剂量3 d，对照组予以3 mg/d华法林持续3 d，于第4天开始两组患者根据INR及临床经验调整华法林药量。所有患者随访12周，在第1，4，6，8，10，12，14，21，28、42、56和84天测INR值，并记录随访期间患者每日服药量。结果两组患者在VKORCl和CYP2C9基因型分布方面比较，差异没有统计学意义（χ2＝0.941，P＝0.919）。与对照组相比，基因指导组INR首次达目标范围时间[（8.8±3.6）d vs.（10.7±2.9）d；t＝2.481，P＝0.016]及达稳定剂量时间较短[（14.3±6.1）d vs.（19.2±6.5）d；t＝3.252，P＝0.002]，2周内达稳定剂量比例较高（19/34 vs.12/38，χ2＝4.323，P＝0.038）。同时两组患者INR均值随时间变化差异有统计学意义（F＝42.016，P＜0.001），且在第4、6、8、10、12、14、19、21、28天两组INR值比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。结论 CYP2C9和VKORC1基因检测指导急性肺血栓栓塞症患者个体化华法林抗凝治疗能更快达INR目标范围及华法林稳定剂量，在抗凝治疗早期具有指导作用。
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DNA测序法检测华法林用药剂量相关基因多态性的应用价值
目的 评估分析DNA测序法检测华法林用药剂量相关基因——细胞色素氧化酶P4502C9(CYP2C9)和维生素K环氧化物还原酶(VKORC1)多态性指导华法林临床用药的价值.方法 选取2011年7月至2012年7月武汉大学人民医院肿瘤科使用华法林经影像学和病理学检查确诊为肺癌患者140例,按检测CYP2C9和VKORC1基因且使用华法林(试验组70例)和不检测2个基因采取经验用药(对照组70例)分为2组,根据已知CYP2C9和VKORC1基因序列,设计针对CYP2C9和VKORC1基因多态性位点的特异性引物,PCR扩增包含CYP2C9和VKORC1基因多态性位点的DNA片段,并用DNA测序法验证；同时用DNA测序法检测试验组70例肺癌患者不同CYP2C9和VKORC1基因型的分布频率,且与对照组70例肺癌患者比较,以评价两组患者在使用华法林2周和4周后国际标准化比率(INR)的差异.结果 PCR产物凝胶电泳和DNA测序检测结果显示,针对CYP2C9和VKORC1基因的特异性引物可鉴别不同的基因型(CYP2C9*1、CYP2C9*2和CYP2C9*3；VKORC1-1639GG、VKORC1-1639AG和VKORC1-1639AA),其检测的特异度和敏感度均为100％.除CYP2C9*1/*1患者INR为100％外,CYP2C9*1/*2、CYP2C9*1/*3、CYP2C9*2/*2、CYP2C9*3/*3和CYP2C9* 2/*3均为0％.VKORC1-1639AG、VKORC1-1639AA和VKORC1-1639GG患者的INR分别为10％、90％和0％.采用基因型检测指导用药患者的INR值85.7％在第2周达到目标治疗范围,且明显高于对照组(48.6％,x2=21.9,P＜0.01)；第4周试验组患者的INR值均达到目标治疗范围(100％),对照组65例患者INR值达到目标治疗范围(92.9％)；但两组患者均未发生出血和血栓形成事件.结论 设计针对肺癌患者华法林相关基因多态性的特异性引物,通过PCR扩增及DNA测序分析能快速、准确有效检测CYP2C9和VKORC1基因多态性,可靠地指导华法林在临床安全有效的使用.
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CYP2C9 1075A＞C和VKORC1-1639 G＞A基因多态性与华法林用药剂量差异的相关性及检测方法研究
目的 建立基于实时定量PCR检测细胞色素P450 2C9(CYP2C9) 1075A＞C、维生素K环氧化物还原酶(VKOR) C1-1639 G＞A的方法；初步探讨CYP2C9 1075A＞C和VKORC1-1639 G＞A在北京汉族人中的分布状况；并评价CYP2C9和VKORC1多态性与华法林用量个体间差异的相关性,为临床合理应用华法林提供理论依据.方法 用等位基因特异性(ARMS)-PCR结合荧光定量PCR技术(TaqMan Prob),建立ARMS-TaqMan PCR检测CYP2C9 1075A＞C和VKORC1-1639 G＞A点突变方法,并评价其灵敏度、重复性和与直接测序法的符合率.同时,用自建ARMS-TaqMan PCR法检测2011年5月至9月于北京大学人民医院因房颤、血栓栓塞以及心脏手术就诊的145例需长期口服华法林北京汉族患者CYP2C9 1075A＞C和VKORC1-1639 G＞A点突变基因型,并分别分析患者性别、年龄、体表面积(BSA)与华法林稳定剂量的相关性,以及突变位点与华法林用药剂量的关系.结果 用自建ARMS-TaqMan PCR法检测CYP2C9 1075A＞C和VKORC1-1639 G＞A点突变的低DNA检测量为105拷贝/ml,批内及批间变异系数(CV)值分别＜5.5％和9.0％,自建ARMS-TaqMan PCR法与直接测序法平行检测50例患者标本的符合率100％.在145例患者中CYP2C9 1075 AA、AC、CC 基因型频率分别为93.8％(136/145)、6.2％ (9/145)、0(0/145),VKORC1-1639 GG、GA、AA基因型频率分别为0.7％ (1/145)、21.4％ (31/145)、77.9％(113/145),分布符合Hardy-Weinberg平衡；以国际标准化比值(INR) 2.0 ～ 3.0为靶剂量,145例长期口服华法林的CYP2C9 1075 AA基因型患者华法林用量明显高于AC基因型(F=0.199,P＜0.05),VKORC1-1639 GA基因型患者华法林用量明显高于AA基因型(F=1.745,P＜0.001).经单因素回归分析,年龄、BSA、CYP2C9 1075和VKORC1-1639基因型可分别解释华法林稳定剂量个体差异11.9％、12.9％、4.4％、16.7％的原因.采用多元逐步回归得出华法林稳定剂量方程,可解释华法林稳定剂量个体差异40.4％的原因.结论 自建ARMS-TaqMan PCR定性检测CYP2C9 1075A＞C和VKORC1-1639 G＞A基因点突变法灵敏、准确,可满足临床需求.基于年龄、BSA、CYP2C9 1075和VKORC1基因型的回归方程可提高华法林剂量调整效率,并可为临床合理应用华法林提供参考.
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CYP2C9基因1300A＞T突变对体外药物代谢活性的影响
华法林是目前临床常用的抗凝药物，自20世纪40年代合成以来，该药广泛应用于临床抗凝和抗血栓治疗，至今仍无有效的替代品出现。华法林的有效治疗范围较窄，不同个体间维持剂量存在很大的差异，用药不当会导致出血或血栓形成等严重不良事件的发生［1-2］。近年来研究发现，基因多态性、药物相互作用及饮食等因素都会影响到华法林的临床药效，其中基因多态性是重要的因素之一［1-4］。我们在临床日常工作中发现1例华法林高敏感患者，其日常稳定服药量仅为常规剂量的1／2，本研究对该患者进行了细胞色素P4502C9（ cytochrome P4502C9，CYP2C9）、维生素K环氧化物还原酶复合物1（vitamin K epoxide reductase complex 1，VKORC1）及细胞色素P4504F2（cytochrome P4504F2，CYP4F2）基因测序分析，发现其CYP2 C9基因携带一种全新的突变类型1300A＞T，并将突变型CYP2C9蛋白在昆虫细胞微粒体中重组表达，体外添加探针底物药，以研究其主要体外药物代谢特性是否发生改变，为临床个体化用药提供理论支持。
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部分草药和食物对华法林抗凝治疗患者INR的影响
华法林是一种用于预防血栓栓塞性疾病的抗凝药。服用华法林期间对于用量的监测非常重要，凝血酶原时间是外源性凝血途径的筛选性实验，也是口服华法林抗凝治疗监测的首选实验室指标。临床上习惯使用标准化的凝血酶原时间，即国际标准化比值来调整华法林剂量。多种草药与食物可以增强华法林的抗凝效果，而有些草药与食物可以降低华法林的抗凝效果。抗凝过度或者抗凝不足均可引起严重的临床症状。
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双硫仑样反应伴急性心肌损伤一例
双硫仑样反应又称戒酒硫样反应，多发生在使用可引起双硫仑反应的药物7d内使用乙醇及乙醇制品者。引起双硫仑反应的常见药物有头孢菌素类、硝基咪唑类、磺胺类抗生素，华法林、异烟肼、格列齐特等药物也有发生。现报告双硫仑样反应伴急性心肌损伤一例。
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心房颤动患者抗栓治疗中血管内皮功能的变化
目的 了解阿司匹林和华法林抗栓治疗对非瓣膜病心房颤动(房颤)患者的内皮功能的影响.方法 选择45～80岁的非瓣膜病持续性房颤患者106例,随机分为阿司匹林组和华法林组,分别给予阿司匹林150mg/d和调整剂量华法林(INR 1.5～2.5)治疗并随访1年.于治疗前、治疗后6月和12月,采用放射免疫分析法(RIA法)测定内皮素(ET-1)和6-酮-前列腺素F1α(6-k-PGF1α)水平,采用酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA法)测定血管性血友病因子(vWF)水平,进行前后比较分析.对可能影响ET-1、vWF和6-k-PGF1α水平变化的因素,包括年龄、性别、体质量指数、合并疾病、合并用药、血小板数、肌酐、尿酸、血糖、胆固醇、三酰甘油、内皮功能指标治疗前水平和抗栓药物等因素进行Pearson相关分析和多元线性回归分析.随访中观察有无脑血管和外周血管血栓栓塞和出血并发症发生.结果 (1)治疗后阿司匹林降低ET-1[(111.2±79.3)比(56.7±14.6)ng/L],华法林也有同样降低ET-1作用[(128.2±78.8)比(65.4±30.8)ng/L](P均＜0.05),并保持到12月.治疗后两组的vWF水平均无显著变化.阿司匹林降低6-k-PGF1α[(193.0±106.2)VS(144.6±101.1)ng/L](P＜0.05),华法林对6-k-PGF1α水平无影响.(2)Pearson相关分析发现,治疗前后ET-1和vWF的变化幅度均与各自治疗前水平呈正相关(P均＜0.01).多元线性回归分析发现,治疗前ET-1水平(P=0.001)和vWF 水平(P=0.004)是影响治疗后该指标变化的主要因素.(3)随访期间无血栓栓塞和严重出血并发症发生.结论 阿司匹林150 mg/d和调整剂量华法林(INR 1.5～2.5)抗栓治疗能不同程度地改善非瓣膜病房颤患者的内皮功能.华法林低强度抗凝治疗安全有效.
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一个冠心病、房颤患者,是否合用华法林和阿司匹林?国际标准化比值多少合适?
陈慧(福建省心血管病研究所内科，福建 福州 350001)对于冠心病合关房颤(CHD+AF)患者应首先进行卒中危险分层,然后选择阿司匹林或华法林.
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华法林过量致小肠黏膜下出血1例
华法林过量引起自发性小肠壁内血肿是抗凝过程中较为少见的并发症之一,其导致亚急性肠梗阻.患者可表现为腹痛、凝血功能明显异常,可同时伴随恶心、呕吐、贫血,在临床工作中易被误认为肠系膜血栓形成或外科急腹症而给以溶栓或外科手术治疗.
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新型抗凝剂对糖尿病房颤患者中风的预防作用
房颤是发生缺血性中风和全身性栓塞的一个危险因素,在糖尿病患者中的发生率更高.新的CHA2DS2VASc风险分级评分被认为能把低危患者与中危、高危患者区别开来,后两者口服抗凝剂能从中获益.除了传统的维生素K拮抗剂和阿司匹林,一类无需强调凝血功能监测的新型抗凝剂近些年来已经出现.本文旨在评估临床试验中有房颤的糖尿病患者使用这类新型抗凝药或华法林和阿司匹林在临床收益和安全性上的差异及其可能的潜在影响.
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老人去急诊多因两类药
老年人不但容易得病,一旦用药过量,对身体的伤害也会很明显.老年人用药多达上千种,因药物副作用或不良反应而急诊住院的主要就是血液稀释剂和糖尿病用药两大类.具体地说是四种药,其中,33％的患者因华法林等血液稀释剂急诊住院,这类药常被用于治疗血栓性疾病;用于治疗糖尿病的胰岛素,占14％;常用于预防血栓性疾病的抗血小板聚集药如阿司匹林、氯吡格雷,占13％;口服降糖药为11％.
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达比加群酯与华法林对糖尿病合并心房颤动患者血栓发生情况的影响
目的 讨论达比加群与华法林对2型糖尿病合并心房颤动患者血栓发生情况的影响.方法 选取该院2013年5月-2017年6月收治的2型糖尿病合并心房颤动患者82例,按照患者入院时间随机分为两组,每组41例;在常规治疗的基础上,对照组采用华法林治疗,观察组采用达比加群治疗;比较两组患者治疗期间血栓发生情况、出血发生情况.结果 治疗期间,观察组血栓栓塞发生率(5.0％)明显低于对照组(20.0％),观察组出血事件发生率(5.0％)明显低于对照组(22.5％),差异有统计学意义(P＜0.05).结论 达比加群用于治疗2型糖尿病合并心房颤动,能够显著降低患者血栓栓塞发生率,且患者治疗期间出血事件发生风险较低,在2型糖尿病合并心房颤动的临床治疗上推广价值高.
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中国人VKORC1基因多态性对华法林维持剂量影响的Meta分析
目的:分析中国人VKROC1基因多态性对华法林维持剂量的影响.方法:检索2000年至2011年6月相关中、英文数据库,用Stata10.0软件进行Meta分析.结果:共纳入22项研究(共3 449人),中国人VKROC1各基因型频率为AA型比例为80.4％,AG型17.8％,GG型1.8％.与AA型相比,AG型华法林维持剂量较AA增加40.8％ (95％ CI 36.5 ～55),纯合GG型较AA型增加84.2％ (95％ CI:47.7～120.8),2种合并AG+ GG型较AA型增加51.7％ (95％ CI:39.6～63.8).按剂量要求GG型＞AG型＞AA型.结论:中国人VKROC1基因多态性频率与其他种族不同,对华法林维持剂量具有重要影响.
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维生素K拮抗剂作用机制与钙化风险
血管钙化与许多疾病相关,包括心肌梗死、脑卒中及糖尿病等.血管钙化的机制比较复杂,如钙化抑制物基质γ-羧基谷氨酸(γ-carboxyglutamic acid,Gla)蛋白等的减少或缺失,血管细胞的成骨样分化,钙磷代谢的失衡,凋亡小体的产生等.基质Gla蛋白(matrix Gla protein,MGP)是一种维生素K依赖性抑制钙化蛋白,其中5个Gla残基与羟基磷灰石具有高度亲和力,可显著抑制钙沉积及羟基磷灰石晶体形成,抑制血管平滑肌细胞向成骨样细胞分化[1].维生素拮抗剂能够干扰维生素K循环,引起Gla生成障碍,从而阻止了MGP抗钙化蛋白功能的正常发挥,加速血管钙化的发生[2].
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华法林抗凝治疗剂量预测的研究进展
1.建立华法林剂量预测模型的意义华法林(Warfarin)是一种双香豆素衍生物,自20世纪40年代发明以来,由于其有效的抗凝作用和低廉的价格,至今仍是临床上使用多的口服抗凝药物.尽管近年来,口服直接凝血酶抑制剂达比加群和直接Xa因子抑制剂利伐沙班,为更便利的口服抗凝治疗带来了新的方案,但目前仍在进行更大规模的Ⅲ期临床试验,尚未在临床上广泛推广[1].
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中国人群瓣膜置换术后患者华法林个体化治疗新研究进展
心脏瓣膜置换术是治疗严重瓣膜疾病的有效手段[1-3],我国每年有近10万名患者接受治疗.我国以风湿性瓣膜疾病为主,人工机械瓣膜的使用率高达70％.由于机械瓣膜表面材料与血液相互作用及血流动力学改变,换瓣术后必需终生抗凝治疗.华法林作为机械瓣膜置换术后临床一线口服抗凝药物,但其治疗窗窄、个体差异大以及出血或血栓等并发症,合理用药已成亟待解决的临床问题.影响华法林疗效的因素很多,目前国内外多项研究显示,遗传因素是造成华法林剂量个体化差异的主要原因,已知与华法林的药效学和药动学相关的基因达30余种[4].2007年,美国食品药品管理局(FDA)要求更新华法林药品说明书,在警示信息中标明患者遗传差异可能影响药物剂量.研究表明,中国人对华法林比西方人更加敏感,所需维持剂量普遍较低[5-8].本文综述了中国瓣膜置换术后患者,华法林个体化用药相关研究的新进展,可望对心脏外科医生更好地开展个体化治疗,减少出血、血栓等并发症的发生提供新线索.
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华法林对心房颤动患者脑卒中严重程度的影响
目的:本研究旨在评价服用华法林与未服用华法林的非瓣膜性心房颤动患者若发生脑卒中,其脑卒中严重程度的差别,为预防心房颤动脑卒中减轻疾病负担提供参考依据.方法:在位于北京市的7家三级医院和2家非三级医院中,回顾性连续入选2012年1月至2014年3月,在神经科住院治疗且主要诊断为脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的心房颤动患者,依据其脑卒中前是否服用华法林分为两组,收集并比较两组患者的人口学特征、合并疾病、检查结果、住院当天的美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)等;通过Logistic单因素及多因素回归校正年龄、性别等资料后,分析服用华法林与脑卒中严重程度的关系.结果:共纳入260例患者,其中服用华法林组51例(19.6％),未服用华法林组209例(80.4％).服用华法林组NIHSS评分小于未服用华法林组(0.52 ±0.36)vs.(0.72±0.46),差异有统计学意义(P＜0.05).多因素分析显示服用华法林且INR≥2可降低NIHSS评分(odds ratio=0.24,95％ CI:0.07～0.85,P=0.027),差异有统计学意义.结论:服用华法林且INR≥2的心房颤动患者若发生脑卒中其严重程度轻于未服用华法林的患者.
