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Rho/Rho激酶信号通路与缺氧性肺动脉高压
本文简要综述了近年来Rho/Rho激酶信号通路的研究进展,对缺氧性肺动脉高压( hypoxia induced pulmo?nary hypertension,HPH)的发病机制,对发病过程中肺血管收缩( HPV)和肺血管重建( HPSR)进行分析和总结,重点讨论了Rho/Rho激酶信号通路与HPH的关系并进行简要概述。
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硝酸酯类药物对预防缺氧性肺动脉高压的研究
缺氧性肺动脉高压(HPH)是慢性肺心病的重要发病环节,其主要特点是肺血管收缩反应增强和肺血管结构重建.本研究通过观察大鼠急性缺氧时及硝酸甘油治疗后平均肺动脉压(mPAP)、血中内皮素-1(ET-1)和一氧化氮(NO)水平的变化,进一步探讨缺氧性肺动脉高压的发生机制及硝酸酯类药物降低肺动脉压的作用机理.
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异甘草素对低氧诱导的大鼠肺动脉结构重建的影响
目的 观察异甘草素对缺氧性肺动脉高压(HPH)大鼠模型的肺动脉压力的变化,右心室肥厚程度及肺血管结构重建的影响,探讨异甘草素对HPH的抑制作用及其可能机制.方法 雄性SD大鼠30只随机分为对照组、HPH组、异甘草素组,每组各10只.HPH组和异甘草素组大鼠置于缺氧箱中建立大鼠HPH模型.异甘草素组中,每只大鼠腹腔注射异甘草素剂量为10 mg/(kg·d),从缺氧前1周开始给药直到缺氧结束.对照组和HPH组大鼠腹腔注射等体积0.5% DMSO.测定各组大鼠平均右心室压力(RVSP);称重法测得各组大鼠右心室游离壁(RV)及左心室加室间隔(LV+S)质量,以及RV/(LV+S);HE染色观察肺动脉病理形态改变,计算血管厚度百分比(WT%)及面积百分比(WA%);ELISA法检测各组大鼠血清及肺组织中的超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)的含量.Real-time PCR检测各组大鼠肺组织中的NADPH氧化酶4(NOX4) mRNA的表达.结果 HPH组大鼠RVSP、RV/LV+S、WT%,以及WA%明显高于对照组大鼠(P<0.01),然而异甘草素组大鼠RVSP、RV/LV+S、WT%,以及WA%均明显低于HPH组大鼠(P<0.01).HPH组大鼠肺组织及血清中的SOD含量较对照组明显降低,而MDA含量则明显增高(P<0.01).异甘草素组大鼠肺组织及血清中的SOD含量较HPH组大鼠明显增高,而MDA含量则明显降低(P<0.01).Real-time PCR结果显示,异甘草素有效抑制了低氧诱导的大鼠肺组织中NOX4 mRNA的高表达(P<0.01).结论 异甘草素抑制由低氧诱导的HPH大鼠肺动脉压力升高、右心室肥厚,以及肺动脉管壁的增厚,可能与异甘草素抑制HPH大鼠体内的氧化损伤有关.
关键词: 异甘草素 缺氧性肺动脉高压 活性氧 实时定量聚合酶链反应 大鼠 -
缺氧性肺动脉高压新生儿右心室Tei指数与肺动脉压力及血气分析指标的相关性研究
目的 探讨缺氧性肺动脉高压(HPH)新生儿右心室Tei指数与肺动脉压力及血气分析指标的关系.方法 对80例HPH患儿(轻度30例、中度30例、重度20例)及对照组30例于生后1、3、7 d以超声心动图估测肺动脉收缩压(PASP),测右室Tei指数(RV-Tei),测定血氧分压(PaO_2)、PaO_2/FiO_2,FiO_2为吸氧浓度.结果 生后1 d HPH三组PaO_2、PaO2_/FiO_2降低,PASP及RV-Tei升高;生后3 d轻、中度组PaO_2、PaO_2/FiO_2恢复;生后7 d轻、中度组以上指标均恢复,重度组PASP及RV-Tei仍高.结论 HPH新生儿血气指标恢复快,肺动脉压力及右心室功能恢复慢,Tei指数可以敏感地发现其右心室功能改变.
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缺氧性肺动脉高压大鼠肺血管内皮损伤机理的实验研究
缺氧性肺动脉高压是缺氧引起的肺循环功能障碍.近年来,内皮细胞在肺动脉高压中的作用逐渐引起重视,而循环内皮细胞(CEC)被确认为反映血管内皮损伤的特异性指标.本实验通过观察电镜下血管内皮的病理变化,血CEC数量、形态变化、血和组织脂质过氧化物(LPO)的变化,探讨缺氧性肺动脉高压时血管内皮损伤的变化.
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一氧化氮对缺氧诱导因子1表达的影响
缺氧是导致缺氧性肺动脉高压(HPH)的直接原因,缺氧诱导因子1α( HIF-1α)是目前所发现的介导细胞缺氧反应关键的特异性中介因子[1].我们以前的研究提示,HIF-1α和内皮素1(ET-1)基因的表达增高与HPH的发生有密切关系[2].众多研究证明,一氧化氮(NO)可通过调节血管张力和血管平滑肌细胞的增殖而影响HPH的发生、发展. 近的研究表明,NO可调节HIF-1蛋白的稳定性来影响细胞的缺氧反应[3].但在缺氧大鼠的肺动脉中,NO对HIF-1α基因表达的影响还尚少见报道.我们通过对此研究,旨在阐明NO影响HPH发生的机制,为HPH的防治提供有价值的理论依据.
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洛沙坦对大鼠缺氧性肺动脉高压的治疗效应
血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可引起肺血管收缩和肺血管重建而参与肺动脉高压的形成,应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能阻断AngⅡ的合成或作用的发挥,可减轻和延缓肺动脉高压及右室肥厚[1,2].洛沙坦 (商品名:科素亚)是一种AngⅡ受体拮抗剂,我们采用缺氧复制肺动脉高压模型,以洛沙坦对缺氧大鼠进行治疗,观察其对缺氧大鼠肺血管重建的影响,评价洛沙坦在缺氧性肺动脉高压治疗中的价值.
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克罗卡林对缺氧性肺动脉高压的影响及其机制探讨
肺血管上存在的多种钾通道可能是重要的氧感受器,缺氧时钾通道的抑制是缺氧性肺动脉高压(HPH)发生、发展的重要机制[1,2].ATP敏感钾通道(KATP)在缺氧时开放,可减轻HPH ,成为缺氧时的调节机制之一,具有重要的病理生理意义.目前长期应用KATP开放剂克罗卡林(cro)对HPH的影响及其机制的研究国内、外尚少报道,我们的实验对此进行了初步的探讨.
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缺氧大鼠血清和肺内fractalkine的变化
Fractalkine(FK)是新近发现的CX3C趋化因子家族中的惟一成员,不仅能够诱导淋巴细胞的活化和定向迁移,还能通过与其特异性受体CX3CR1结合介导T淋巴细胞、单核细胞和自然杀伤(NK)细胞与血管内皮紧密黏附[1,2].有报道FK介入了肺动脉高压的调控[3],但FK在缺氧性肺动脉高压形成过程中的表达及其与缺氧性肺血管重建的关系目前尚不清楚,我们的实验对此进行了初步的探讨.
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蛋白激酶C对慢性缺氧大鼠肺动脉平滑肌细胞电压门控钾通道的作用
蛋白激酶C(PKC)在缺氧性肺动脉高压的发病机制中起着重要的作用.但PKC对正常和慢性缺氧肺动脉平滑肌细胞(PASMC)上电压门控钾离子通道(Kv通道)的影响尚少报道.我们的研究旨在探讨PKC对慢性缺氧PASMC膜上Kv通道的作用,以进一步阐明缺氧性肺动脉高压的发病机制.
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肾上腺髓质素与缺氧性肺动脉高压的研究进展
肾上腺髓质素(ADM)是Kitamura等[1]日本学者1993年首先从肾上腺嗜铬细胞瘤中提取出的一种生物活性肽,具有快速而持久的降压作用.近年来研究发现,ADM还有增强心肌收缩力、解除支气管痉挛、促进尿钠排泄及肺泡表面活性物质分泌、保护上皮、调节炎症等多种生物学作用,与原发性高血压、充血性心力衰竭、肝硬化、慢性肾功能衰竭、败血症休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)及肿瘤等[2-8]多种疾病的关系已受到国内、外众多学者的关注,我们仅就ADM与缺氧性肺动脉高压的研究做一综述.
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生存素抑制缺氧性人肺动脉平滑肌细胞线粒体凋亡机制初探
在缺氧性肺动脉高压( hypoxic pulmonary hypertension , HPH)发生发展过程中,肺动脉平滑肌细胞( pulmonary arterial smooth muscle cells ,PASMCs)过度增殖,凋亡受抑制。目前的研究结果表明,在缺氧条件下PASMCs线粒体膜电位升高,导致线粒体膜的通透性降低,抑制线粒体细胞色素C的释放及Caspase的级联反应,线粒体依赖的凋亡途径受到抑制[1]。生存素在凋亡抑制蛋白( inhibitor of apoptosis proteins, IAP)家族中效应强,参与调控生命周期的2个基本过程,即抑制凋亡和促进细胞增殖[2]。我们前期的研究结果表明生存素在常氧(21%O2)培养的人肺动脉平滑肌细胞( human pulmonary arterial smooth muscle cells , HPASMCs )中不表达,而在缺氧(2.5%O2)培养的HPASMCs中表达,并且促进HPASMCs 增殖,抑制其凋亡[3]。但生存素抑制缺氧HPAMSCs凋亡的机制目前仍不清楚,本研究旨在探讨生存素抑制缺氧HPAMSCs凋亡的机制,为探索预防和治疗缺氧肺动脉高压提供实验基础。
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缺氧大鼠肺动脉平滑肌细胞活性氧与缺氧诱导因子1α在细胞增殖中的作用
活性氧可介导基因转录激活的启动和转录因子活性的调节.缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是一种核转录因子,在缺氧性肺动脉高压(HPH)形成中起关键作用[1].我们观察缺氧大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMC)的活性氧变化,探讨其与HIF-1α和细胞增殖的关系.
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缺氧性肺动脉高压大鼠肺组织肾上腺髓质素表达及其意义
初步研究表明,肾上腺髓质素 (ADM)具有舒张血管、降低血压、利尿排钠、抑制血管平滑肌细胞迁移等多种生物学作用[1,2].本实验通过观察缺氧性肺动脉高压(HPH)大鼠肺组织ADM及其受体的表达,探讨ADM在HPH发生发展中的作用.
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缺氧肺动脉内皮细胞纤溶系统的变化及卡托普利对其的影响
缺氧性肺动脉高压常有微血栓形成,一般认为与高凝状态有关,但是否同时存在纤溶系统功能紊乱,尚不十分清楚。本实验采用体外培养的方法,观察了缺氧时肺动脉内皮细胞分泌组织型纤溶酶原激活物(tPA)及纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的变化及卡托普利对其分泌功能的影响。 一、材料与方法 1.肺动脉内皮细胞的培养:无菌操作取成年杂种猪肺动脉段(大动脉),清洗后钳夹一端血管,将37℃预温的0.1%胶原酶(Ⅱ型)注入管腔,37℃孵育30 min,收集消化液,离心洗2次,加入含20%小牛血清的M199培养液,按1×105/ml细胞量接种于培养瓶中,37℃,5%CO2孵箱培养,待细胞长满后用0.25%胰蛋白酶消化、传代,2~3代内皮细胞用于实验。
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缺氧性肺动脉高压大鼠血浆肾上腺髓质素等物质含量的变化
目前已知血管内皮有感受环境变化、传导信号、合成和释放多种生物活性物质、调节自身结构和功能,维持机体循环内稳定等多种功能。血管组织可以分泌生长因子、细胞因子和血管活性肽等,它们形成复杂的调节网络[1,2]。通过制备缺氧性肺动脉高压(HPH)大鼠模型,测定不同缺氧时间血浆肾上腺髓质素(ADM)、降钙素基因相关肽(CGRP)、C型利钠肽( CNP)及内皮素(ET)的含量,观察缺氧对它们合成分泌的影响及变化规律,探讨它们与ADM的关系,为阐明调节网络失衡在HPH发病中的作用提供动物实验依据。
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低氧致肺动脉高压新生大鼠TRIP6和cyclinD1表达及其对肺血管重塑的影响
目的:研究低氧致新生鼠缺氧性肺动脉高压( hypoxia induced pulmonary hypertension, HPH)发生发展过程中,肺组织中TRIP6、cyclinD1蛋白动态变化,及其对肺血管重塑的影响。方法采用低氧方法(FiO20.10~0.12)制备新生SD大鼠HPH模型,对照组予正常氧浓度FiO20.21。每组32只于实验后14 d,监测右心室平均压力,采集心脏及肺组织标本,分别用BL420系统监测右心室压力,测定右心室肥厚指数及肺小动脉中膜面积百分比、肺小动脉中膜厚度百分比评估模型是否成功。同时每组大鼠分别于实验后3、7、10、14 d,采集肺组织标本,采用免疫组织化学及Western blot技术观察TRIP6和cyclinD1蛋白表达变化。结果与对照组比较,模型组14 d后,肺小动脉管壁增厚,管腔变狭窄,肺小动脉中膜面积百分比[(42.28±1.64)% vs.(24.12±0.83)%]、中膜厚度百分比[(28.26±1.41)%vs.(16.94±0.90)%]、右心室肥厚指数(0.52±0.02 vs.0.29±0.01)、右心室平均压力[(22.00±0.82)mmHg vs.(12.10±0.48)mmHg,1 mmHg=0.133 kPa]均显著增加(P<0.01);TRIP6在对照组14 d时肺小动脉管壁几乎无表达,模型组明显增强,其表达水平在3、7、10、14 d时明显增高( P<0.05);cyclinD1蛋白表达水平在3 d时两组比较差异无统计学意义( P>0.05),7、10、14 d时明显高于对照组(P<0.05);Pearson相关分析显示,14 d时肺组织TRIP6蛋白与cyclinD1蛋白表达呈明显正相关(r=0.587,P<0.05),中膜厚度百分比、中膜面积百分比与肺组织TRIP6蛋白、cyclinD1蛋白表达均呈明显正相关(r=0.878,P<0.01;r=0.812,P<0.01;r=0.872,P<0.01;r=0.789,P<0.01)。结论在HPH发生中,肺组织中TRIP6蛋白和cyclinD1表达上调,并且增加的TRIP6和cyclinD1蛋白表达可能与肺血管重塑相关,进而影响肺动脉高压的发生发展过程。
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血清缺氧诱导因子-1α、血管内皮生长因子及内皮素-1水平在新生儿缺氧性肺动脉高压中的变化及临床意义
目的 通过分析血清缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)、内皮素-1(ET-1)水平在新生儿缺氧性肺动脉高压(HPH)中的变化,探讨此3种因子在新生儿HPH发病机制中的作用.方法 选取2014年1月至2017年12月在我院新生儿重症监护室住院的50例HPH新生儿为HPH组,同期25 例临床资料相似的非HPH住院新生儿为对照组,应用酶联免疫吸附法分别检测HPH被诊断时和肺动脉收缩压(PASP)降至35 mmHg(1 mmHg=0. 133 kPa)以下时血清HIF-1α、VEGF及ET-1的水平,分析3种因子的水平变化并与同时间点对照组的水平进行比较.结果 (1) HPH组新生儿的 HIF-1α、 VEGF 及 ET-1 水平均较对照组水平明显增高,差异均有统计学意义( F 值分别为151. 97、43. 31、129. 56,P均 <0. 01),且 HPH 程度越重,其水平越高,差异均有统计学意义(P 均 <0. 01). (2)HPH组PASP降至35 mmHg或以下后,血清HIF-1α、VEGF及ET-1水平也均明显下降,差异均有统计学意义(P均<0. 01),除血清ET-1水平外,血清HIF-1α、VEGF水平与对照组的水平差异均无统计学意义(P均>0. 05).结论 缺氧引起HIF-1α、VEGF及ET-1水平升高,在新生儿HPH发生过程中起着重要作用.
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并发缺氧性肺动脉高压肺心病患者血浆内皮素-1、血管紧张素Ⅱ和内源性洋地黄含量的变化及其意义
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NO吸入降低高原肺水肿患者肺动脉高压的动态观察
目的了解NO吸入对高原肺水肿的治疗作用及突然停止吸入NO引起的肺动脉压反跳作用.方法采用右心漂浮导管检测法,观察了7例高原肺水肿患者吸入NO及突然停止吸入NO后血流动力学及动脉血气等指标的变化,同时采用Lake评分法对患者的病情进行定量评估.结果吸入NO 5 min后,高原肺水肿患者的肺循环阻力、肺动脉平均压明显下降,血氧分压明显升高,而对心率、体动脉压平均值、心输出量等指标无明显影响;高原肺水肿患者在突然停止吸入NO而改吸室内空气后,下降的肺动脉压迅速反弹,5 min后肺动脉压已明显高于吸入NO前水平,10 min后肺动脉压反跳达高值,与此同时,患者的血氧分压明显下降,病情定量分数已显著高于吸入NO前水平.结论吸入NO对高原肺水肿患者肺动脉高压有选择性降低作用,对体循环压无明显影响,吸入NO的高原肺水肿患者,在短时间吸NO突然撤离后,存在着肺动脉压反跳性的异常升高及血流动力学不稳等现象.