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肺动脉高压及肺血管重构的研究进展
肺动脉高压(PAH)表现为以肺血管重构为主要病理变化的特征性疾病,是一种复杂性、渐变性病变,终可能导致右心衰竭。肺血管重塑机制复杂,涉及血管各细胞层的病理性变化,对细胞水平的全面了解有重要意义。本文就当前的研究进展做一综述。
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慢性阻塞性肺疾病肺血管重塑的研究进展
肺动脉高压(PAH)是慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)自然进程中重要的并发症.肺血管重塑是慢阻肺进展为肺动脉高压、肺心病的重要病理过程.慢阻肺肺血管重塑的发病机制复杂,慢性低氧、炎症、吸烟等因素均参与其中.大量研究证实多种细胞因子在慢阻肺中发挥潜在的重要作用,其中涉及的分子通路非常复杂,目前还没有完全研究清楚.我们对肺血管舒缩调节和肺血管重塑进展的理解使得逆转重塑成为新的治疗观念.
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硫化氢在肺血管重塑中的调节机制及信号通路
以肺动脉压力进行增高为特征的肺动脉高压(PH)是临床上棘手的疾病之一,而肺血管重塑是导致肺动脉高压的关键环节.内源性硫化氢(H2S)是继一氧化氮和一氧化碳之后发现的第三种气体信号分子,具有多种生物效应,其作用也愈加受到关注.大量研究表明H2S可以调节肺血管重塑,与PH的发生及转归具有密切关系.本文主要集中阐述近年来H2S及其在PH的血管重塑中调节机制以及信号通路的新进展,旨在为PH的防治提供新的思路和启发.
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肺动脉高压的发病机制、治疗进展
肺动脉高压是多种因素导致的内皮功能受损所致,病理机制的研究进展为治疗开辟了新思路,提出了如钾离子通道开放剂、内皮素受体拮抗剂、蛋白激酶C抑制剂、PDE-5抑制剂和血栓素抑制等治疗方法.
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低氧诱导肺动脉内皮细胞间质细胞衍生因子-1的表达及其调控机制
肺血管重塑(PVR)是低氧性肺动脉高压持续且难以逆转的主要原因,其主要病变表现为肺动脉壁细胞增多,但其来源和机制仍不清楚.研究表明骨髓和外周血中存在血管壁细胞的祖细胞,并且参与了PVR的形成[1-3].间质细胞衍生因子-1(SDF-1)是特异性介导干细胞归巢至骨髓,介导祖细胞归巢至损伤或缺血组织的关键因子,SDF-1表达在这些部位的血管内皮细胞,而低氧是这些部位的微环境特征,也是诱导SDF-1表达的主要原因[4-5].低氧诱导因子-1α(HIF-1α)是特异性介导细胞低氧反应的关键因子,直接调控脐静脉内皮细胞SDF-1基因的表达[6].我们旨在探讨低氧对肺动脉内皮细胞SDF-1表达的影响及HIF-1α对其表达的调控作用.
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白介素4通过调节巨噬细胞分化促进野百合碱诱导大鼠肺动脉高压模型的肺血管重塑
目的:探讨大鼠肺动脉高压模型中白介素-4( IL-4)对巨噬细胞分化和肺血管重塑的影响。方法利用野百合碱( MCT)腹腔注射构建大鼠肺动脉高压模型,以超声心动图及病理改变作为建模成功的观察指标。采用Elisa及荧光定量PCR( qRT-PCR)检测各组血液中IL-4的表达。利用IL-4中和抗体静脉注射肺动脉高压大鼠,抑制体内IL-4的作用,并通过超声心动图及HE染色观察肺动脉高压情况。结果与对照组比较,肺动脉高压组大鼠血液中IL-4的表达(4.01±0.18 vs.9.08±0.25)明显上调( P ﹤0.01),大鼠右心室压力(58.00±2.84 vs.20.13±1.89)明显上调( P ﹤0.01),且肺血管重塑明显增加。与肺动脉高压组和IgG组比较,IL-4中和抗体组大鼠右心室压力[(42.77±2.04)vs.(58.00±2.84)vs.(57.62±1.44)]明显降低( P ﹤0.01),且肺血管重塑明显降低。与肺动脉高压组和IgG组比较,IL-4中和抗体组大鼠肺组织中CD206mRNA表达量[(2.88±0.17)×10-3 vs.(4.22±0.08)×10-3 vs.(4.36±0.26)×10-3]明显降低( P ﹤0.01)。结论肺动脉高压后,上调的IL-4可以促进巨噬细胞向Ⅱ型巨噬细胞分化,进而调节肺动脉的血管重塑过程。
关键词: 大鼠 肺动脉高压 白介素-4(IL-4) 巨噬细胞分化 肺血管重塑 -
PPARγ和MMP-9在慢性阻塞性肺疾病肺血管内皮细胞的表达及意义
目的:探讨PPARγ、MMP-9在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺血管炎症和肺血管重塑中的作用。方法收集手术切除有吸烟史的男性鳞癌患者的肺组织。按其肺功能将30例患者分成对照组和COPD 组,每组15例。术前行肺功能检查和心脏超声检查估测肺动脉收缩压(PASP),取无癌细胞浸润的外周肺组织应用HE染色和多利亚蓝-立春红S染色及图像分析,检测肺小动脉管壁面积/血管总面积、管腔面积/血管总面积、内膜面积/血管总面积及血管旁胶原纤维面积。应用免疫组织化学方法检测肺血管内皮细胞PPARγ、MMP-9表达,并进行相关分析。结果(1)与对照组比较,COPD组肺小动脉管壁充血水肿,炎性细胞浸润明显增多,管腔面积减小,内膜面积、管壁面积与血管总面积之比值增大,血管旁胶原纤维面积增加。(2)COPD组肺血管内皮细胞PPARγ表达水平显著低于对照组(P<0.01),MMP-9的表达水平显著高于对照组(P<0.01)。(3)相关分析显示肺血管内皮细胞 PPARγ表达与 MMP-9表达呈负相关(r=-0.85,P<0.01); PPARγ表达与炎性细胞及肺小动脉肌化动脉比例、血管旁胶原纤维面积成负相关(r 分别=-0.604、-0.759、-0.862,P<0.01);MMP-9表达与炎性细胞及肺小动脉肌化动脉比例、血管旁胶原纤维面积成正相关(r分别=0.524、0.961、0.954,P<0.01);吸烟指数与肺小动脉肌化动脉比例成正相关(r=0.889,P<0.01)。结论吸烟者和 COPD 患者均存在不同程度的肺血管炎症反应和肺血管重塑,在此过程中,MMP-9可能通过加剧肺血管炎症反应,促使血管壁细胞外基质的代谢紊乱,参与肺血管重塑过程,PPARγ可能通过抵抗炎症反应,减轻血管损伤,从而发挥抗重塑的作用。
关键词: 肺疾病 慢性阻塞性 过氧化物酶体增殖物激活受体 基质金属蛋白酶9 肺血管重塑 -
慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉高压时肺动脉平滑肌细胞的增殖与凋亡
目的 探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺动脉高压及肺血管重塑的机制.方法 将患者分为非COPD非肺动脉高压组(A组)、COPD非肺动脉高压组(B组)和COPD并肺动脉高压组(C组),应用免疫组织化学方法检测肺动脉平滑肌细胞增殖细胞核抗原(PCNA),用原位缺口末端DNA碎片标记技术检测肺动脉平滑肌细胞凋亡.结果 A组肺小动脉管壁较薄,管腔较大;B组管壁厚度增加,管腔变窄,其程度介于A组和C组之间;C组肺小动脉管壁明显增厚,管腔明显变窄,平滑肌细胞增生肥大,呈现明显的肺血管重塑现象;图像分析结果表明,B组及C组管壁厚度占外径的百分比(WT%)和血管壁横断面积占血管总面积的百分比(WA%)分别为(20±4)和(35±5)%、(28±5)和(50±6)%,明显高于A组的(16±3)和(25±3)%.C组与B组相比,WT%及WA%明显增高.3组肺小动脉壁平滑肌细胞均存在一定比例的增殖与凋亡,B组和C组肺小动脉平滑肌细胞增殖指数(PI)为(19±5)和(38±7)%,明显高于A组的(8±2)%;两组凋亡指数为(4.5±1.3)和(3.1±1.3)%,均明显低于A组的(6.9±1.9)%;B组肺动脉平滑肌细胞增殖指数低于C组,而凋亡指数高于C组.C组及B组氧分压与肺动脉平滑肌细胞增殖指数成负相关(r=-0.519,P=0.003),与肺动脉平滑肌细胞凋亡指数成正相关(r=0.441,P=0.015).结论 肺动脉平滑肌细胞增殖增加和凋亡减少,由此引起增殖与凋亡失衡是COPD患者肺血管重塑及发生肺动脉高压的主要机制;缺氧是引起肺动脉平滑肌细胞增殖增加和凋亡减少的主要原因之一.
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血管内皮生长因子与慢性支气管炎并肺气肿大鼠早期肺动脉重塑关系的研究
近来研究发现,在慢性阻塞性肺疾病(COPD)非缺氧血症期已出现血管内皮生长因子(VEGF)过度表达,此期与肺血管重塑有关[1],但促使VEGF过度表达的机制尚不清楚.我们通过观察大鼠慢性支气管炎并肺气肿早期(非缺氧血症期)VEGF表达与肺动脉重塑改变的情况,探讨N-乙酰半胱氨酸(NAC)抗氧化干预作用对这些变化的影响.
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急性肺血管扩张试验在肺动脉高压诊断治疗中的意义
肺循环高血压(Pulmonary Hypertension),简称肺高压,是一大类多种原因导致的以肺循环压力和阻力持续增加为特征的疾病.随着肺血管重塑的不可逆进展,终导致致命性右侧心力衰竭.肺高压是肺动脉、肺静脉和肺毛细血管高压的统称.
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钙及钙库操控性通道与肺血管重塑
肺血管重塑是指由于血管平滑肌细胞增殖能力增强、凋亡能力减弱、细胞外基质异常堆积所致的血管壁增厚、管腔狭窄并阻塞的现象.血管平滑肌细胞根据其结构和功能不同,分为收缩型和合成型两种表型,两型之间存在过渡型细胞.肺血管平滑肌细胞具有表型双向调控能力.收缩型血管平滑肌细胞不能增殖,合成型血管平滑肌细胞缺乏收缩能力,但却具有很强的增殖能力,只有向合成型转化的血管平滑肌细胞才能对有丝分裂原起反应而增殖.
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慢性阻塞性肺疾病肺血管炎症的研究进展
COPD是累及气道、肺实质和肺血管的慢性炎症,气道炎症在COPD的发展中起着重要作用,但目前对于肺血管炎症(尤其是小动脉炎症)的研究及关注较少.有研究结果 表明,肺功能正常的长期吸烟者以及未发生缺氧的轻度COPD患者已经存在肺血管明显的炎症反应[1],并出现肺血管内皮结构异常和肺血管重塑[2],吸烟和肺血管炎症可能是COPD肺血管重塑的始动因素.为此,我们对COPD肺血管炎症的特征、相关因素和机制的研究进展进行综述.
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血管内皮生长因子在慢性阻塞性肺疾病大鼠肺血管重塑中的作用
目前认为慢性阻塞性肺疾病(COPD)中存在肺血管重塑.血管内皮生长因子(VEGF)在血管重塑中起重要作用.我们的实验通过检测VEGF及其受体胎肝激酶1(Flk1)在COPD大鼠肺组织中的表达,初步探讨VEGF和Flk1在肺血管重塑中的作用.
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慢性支气管炎合并肺气肿鼠非低氧血症期肺动脉重塑的特点及N-乙酰半胱氨酸的作用
文献报道慢性阻塞性肺疾病(COPD)非低氧血症期及肺功能正常的吸烟者均可出现肺动脉结构重塑及血管功能降低[1-2].我们对慢性支气管炎(简称慢支)合并肺气肿大鼠模型肺动脉的结构及超微结构进行研究,以了解其肺动脉中细胞及细胞外基质的改变,并观察N-乙酰半胱氨酸(NAC)干预的影响,探讨COPD肺血管重塑的可能起始环节及相关机制.
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银杏叶提取物对慢性阻塞性肺疾病大鼠气道及肺血管重塑的影响
目的 探讨银杏叶提取物(GBE)对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠气道及肺血管重塑的干预作用.方法 将清洁级同龄雄性Wistar大鼠90只称重后,按照随机数字表法,随机分为A、B、C、D、E和F组,每组15只.B、C、D、E、F五组采用烟雾吸入、脂多糖气管内注入等进行COPD造模,C、D组分别在1~14d和29~ 42 d腹腔内注射GBE(0.40 ml/kg/d),E、F组分别在1~14d和29~ 42 d腹腔内注射红霉素(10 mg/kg2),43 d后对各组大鼠肺脏行病理学检测.结果 B、C、D、E、F五组均有COPD特征性改变,但程度不同.各组标准肺泡数的比较:A组与B、C、D、E、F组相比,差异均有统计学意义(P<0.05),B组与C、E两组相比较差异均有统计学意义(P<0.05).各组平均肺泡面积的比较:A组与B、C、D、E及F组相比差异均有统计学意义(P<0.05);B组与C、E两组相比较差异均有统计学意义(P<0.05),C组与D、F两组相比较差异有统计学意义(P<0.05).各组细支气管结构改变和肺泡内肺动脉的结构改变在统计学上意义上表现均相同:B组与A、C、D、E、F组相比较差异均有统计学意义(P<0.05),A、C、D、E、F各组之间比较差异均无统计学意义(P>0.05).结论 GBE对COPD大鼠模型气道重塑及肺血管重塑有抑制作用,与红霉素组干预作用相类似.
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低氧致肺动脉高压新生大鼠TRIP6和cyclinD1表达及其对肺血管重塑的影响
目的:研究低氧致新生鼠缺氧性肺动脉高压( hypoxia induced pulmonary hypertension, HPH)发生发展过程中,肺组织中TRIP6、cyclinD1蛋白动态变化,及其对肺血管重塑的影响。方法采用低氧方法(FiO20.10~0.12)制备新生SD大鼠HPH模型,对照组予正常氧浓度FiO20.21。每组32只于实验后14 d,监测右心室平均压力,采集心脏及肺组织标本,分别用BL420系统监测右心室压力,测定右心室肥厚指数及肺小动脉中膜面积百分比、肺小动脉中膜厚度百分比评估模型是否成功。同时每组大鼠分别于实验后3、7、10、14 d,采集肺组织标本,采用免疫组织化学及Western blot技术观察TRIP6和cyclinD1蛋白表达变化。结果与对照组比较,模型组14 d后,肺小动脉管壁增厚,管腔变狭窄,肺小动脉中膜面积百分比[(42.28±1.64)% vs.(24.12±0.83)%]、中膜厚度百分比[(28.26±1.41)%vs.(16.94±0.90)%]、右心室肥厚指数(0.52±0.02 vs.0.29±0.01)、右心室平均压力[(22.00±0.82)mmHg vs.(12.10±0.48)mmHg,1 mmHg=0.133 kPa]均显著增加(P<0.01);TRIP6在对照组14 d时肺小动脉管壁几乎无表达,模型组明显增强,其表达水平在3、7、10、14 d时明显增高( P<0.05);cyclinD1蛋白表达水平在3 d时两组比较差异无统计学意义( P>0.05),7、10、14 d时明显高于对照组(P<0.05);Pearson相关分析显示,14 d时肺组织TRIP6蛋白与cyclinD1蛋白表达呈明显正相关(r=0.587,P<0.05),中膜厚度百分比、中膜面积百分比与肺组织TRIP6蛋白、cyclinD1蛋白表达均呈明显正相关(r=0.878,P<0.01;r=0.812,P<0.01;r=0.872,P<0.01;r=0.789,P<0.01)。结论在HPH发生中,肺组织中TRIP6蛋白和cyclinD1表达上调,并且增加的TRIP6和cyclinD1蛋白表达可能与肺血管重塑相关,进而影响肺动脉高压的发生发展过程。
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肺动脉平滑肌细胞与低氧肺血管重构
持续性低氧可导致肺血管重塑,压力增高,其结构变化主要表现为血管壁的增厚、管腔狭窄.长期过高的肺动脉压力终会引起心力衰竭与死亡.肺血管重构是低氧肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)持续发展的病理生理基础,目前研究表明HPH防治关键是抑制低氧肺血管重构.持续性低氧会诱发肺血管壁的多种组成细胞发生一系列结构与功能变化,包括内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等,其中肺动脉平滑肌细胞(pulmonary vascular smooth muscle cells,PASMCs)的异常分化、增殖、迁移在肺血管重构中起着重要的作用.
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慢性血栓栓塞性肺动脉高压研究中应关注的几个问题
慢性血栓栓塞性肺动脉高压( CTEPH )是以肺血管内机化血栓阻塞、管腔狭窄或闭塞为主要特点的一类肺动脉高压,属于肺动脉高压的第四大类,也是潜在可以治愈的一类肺动脉高压。机化血栓与肺血管重塑被认为是CTEPH的主要组分,两者的相互作用既是CTEPH 发病的关键环节,同时与CTEPH病情严重程度、治疗选择、预后密切相关[1]。因此,血栓与肺血管重塑的相互作用机制、如何准确诊断和评估血栓与血管重塑、以及探索相应的内外科治疗方法在近年CTEPH的临床研究中备受关注,以下对此做简要阐述。
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肺动脉平滑肌细胞合成和分泌功能及相关调控机制
肺血管重塑以纤维母细胞、平滑肌细胞和内皮细胞增殖为大特征,并导致管腔闭塞。而肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)是肺血管重塑的主要效应细胞。了解 PASMCs 在刺激因素诱导下的合成和分泌功能的改变及其调控机制对预防和治疗以肺血管重塑为主要病理基础的 COPD 患者具有重要意义。现就影响 PASMCs 的合成分泌功能的因素和相关调控机制作一综述。
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慢性阻塞性肺疾病与肺血管系统
COPD不仅累及气道,而且累及整个肺组织;不仅肺泡受到破坏,而且肺泡间隔组织中微血管、毛细血管前微动脉也受到损害.由于肺血管存在大量受体和血管活性物质,当肺血管内皮细胞等受到激活、损伤后,可发生功能紊乱,大量释放炎症介质,加重气道炎症;血管收缩和舒张障碍;内皮细胞和平滑肌细胞异常增生;肺血管重塑;低氧性肺动脉高压形成等.故近年认为肺血管系统在COPD的发病机制中的作用十分重要.甚至有学者提出将来的治疗策略应重视COPD的血管系统[1].本文就其有关研究进展作一综述.