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099 镍致癌的分子机制
人群流行病学调查和动物学实验均已证实镍可以引起肺癌和鼻咽癌,1987年国际癌症研究机构(IARC)将镍及其化合物列为一类致癌物.镍致癌过程中,细胞遗传物质结构和功能遭受破坏、癌基因活化、抑癌基因失活可启动细胞癌变;细胞抗氧化系统的失衡、细胞骨架系统损伤、DNA损伤修复受抑制则促进细胞的癌变进程.镍通过促进DNA超甲基化,抑制组蛋白乙酰化,进一步使染色质浓缩,从而使基因沉默.其中,癌基因(如ras、myc)的激活、抑癌基因(如Rb、p53)的失活是镍致癌的关键.
关键词: 镍化合物 组蛋白-Ni2+复合物 活性氧自由基 基因沉默 -
两种镍化合物在体外对免疫细胞功能作用的研究
多年来,关于镍作业人员癌症流行病学调查及实验致癌研究结果证实,镍及某些化合物可诱发多种癌症[1~3].这一结果早已被人们所重视,并且通过进一步对镍的诱癌机理的研究,多数认为镍可使细胞核DNA损伤,从而引起细胞突变.关于镍对机体免疫功能的影响,Smialowicz[4]通过实验研究表明,镍可使小鼠的天然杀伤(NK)细胞功能降低.我们从机体免疫系统特有的抗肿瘤功能角度,观察了两种镍化合物对体外培养的免疫细胞功能的影响,以探讨镍化合物的免疫毒性,并为镍致癌机理的研究提供必要的依据.
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稀土对镍所致豚鼠肺巨噬细胞产生活性氧的抑制作用研究
在镍的开采、冶炼和精炼中,职业人群接触大量镍的硫化物、镍的氧化物后可以引起肺癌和鼻癌.已被大量的人群流行病学调查和动物实验所证实,为此IARC(1987)已将镍化合物列为第一类致癌物[1].其致癌机理之一是被吞噬的镍在细胞内产生活性氧类(主要是羟自由基)间接引起癌症[2,3].90年代以来,从分子、细胞、整体动物和人群流行病调查发现一定剂量的轻稀土化合物(RE)可以抑制肿瘤发生,并能提高机体抗氧化酶的活性,降低脂质过氧化,抑制活性氧自由基(如羟自由基和超氧阴离子)的产生[4,5].为此本实验首先观察了黑色氧化镍对肺泡巨噬细胞产生活性氧的作用,并观察了氯化稀土对其作用的影响.
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镍化合物诱发细胞恶变过程中细胞凋亡的变化
目的探讨3种镍化合物诱发细胞恶变过程中不同阶段细胞凋亡情况以及P53基因与凋亡之间的关系.方法3种镍化合物转化细胞接种BALB/c裸鼠,应用流式细胞术定量检测转化细胞和肿瘤细胞的凋亡率.结果在转化的不同阶段,随着恶性程度的增加,相应细胞系的凋亡率逐渐减少(P<0.01),P53基因突变细胞凋亡率低于同一阶段未发生突变的细胞(P<0.01).结论在该实验条件下,镍化合物诱发BALB/c-3T3细胞恶性转化的机制中,涉及细胞凋亡的受抑,P53基因的状态在细胞恶变过程中对于凋亡的发生可能起一定的作用.
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1-07 镍化合物诱发细胞恶变过程中P53基因突变
目的探讨3种镍化合物在诱发细胞恶变过程中不同阶段P53基因突变情况,并比较它们之间的差异.方法 3种镍化合物转化细胞接种BALB/c裸鼠,应用PCR-SSCP法进行肿瘤细胞和转化细胞P53基因第5~8外显子检测.结果硫化镍、氯化镍、硫酸镍分别诱发的转化细胞都在BALB/c裸鼠皮下形成肿瘤,病理组织学检查确定为纤维肉瘤.硫化镍组1个经软琼脂筛选的转化细胞系和相应的肿瘤细胞系P53基因第8外显子检出突变.氯化镍组的肿瘤细胞系第6外显子检出突变.结论 3种镍化合物所诱发的细胞转化为恶性转化,且都具有体内致瘤性.镍化合物诱发细胞恶变的晚期发生P53基因突变.
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化学致癌的表遗传机制
化学致癌机制研究中由环境化学物引起DNA核苷酸序列编码信息改变而导致基因突变已为皆知,但由环境化学物引起的无核苷酸序列改变的DNA基因外改变,通过干扰基因调控区和改变染色质结构从而影响多种基因的正常转录活性和表遗传(epigenetic)而致癌的报道不多.
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我国镍毒理学研究进展
镍是工业、国防和人民日常生活中广泛应用的一种金属,也是人体必需的微量元素,但过量的镍对机体可产生不良影响.近年,我国在镍化合物的毒性和致癌作用及其机理的研究方面取得了一些重要进展,主要归纳为以下几个方面.1 一般毒性与器官毒性镍化合物可经多种途径进入机体,通过机体的膜屏障与组织细胞内的生物分子相互作用,导致各种毒效应.业已证实,镍化合物是一类多器官毒物,可累及肝、肾、肺和心血管系统、血液等多种重要器官.我国现有的研究报告涉及吸入染毒、经口摄入、皮下注射和腹腔注射以及体外细胞培养等多种途径.
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羰基镍的毒理及临床研究现状
羰基镍是镍和一氧化碳在一定条件下反应而生成的镍化合物,极小稳定,在较低温度下即可分解为金属镍和一氧化碳.
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镍与多基因致癌作用
镍是人类生产、生活中的重要金属和人体必需微量元素,同时也是一种多系统、多器官、多细胞毒物.镍化合物已被确认为人类确证致癌物.许多报道认为:镍进入细胞后主要通过自由基作用、DNA-蛋白质交联及碱基甲基化等遗传、非遗传方式致癌[1-5].我们就镍致癌过程中的多基因变异研究进行回顾,为镍的分子致癌机制研究提供参考.
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职业性接镍对机体的危害
镍是人体必需微量元素之一,同时也是人类在职业和环境中广泛接触的一种金属。过量接镍可对机体产生不良影响,尤其是某些镍化合物的致癌作用已经被大量的研究结果所证实[1~4]。近年来,国内流行病学者对镍的致癌机制以及我国职业性接镍水平,做了许多研究工作,这对预测作业环境中镍对人体的潜在危害,揭示高危人群以及制定预防对策都有重大意义。
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镍化合物致氧化应激损伤机制的研究进展
镍化合物(nickel compounds)是广泛使用的工业原料或产品,工业生产中常见的镍化合物主要有氧化镍(Ni2 O3)、一氧化镍(NiO)、硫酸镍(NiSO4·7 H2 O )、氢氧化镍[Ni (OH )2]、氯化镍(NiCl2)、硝酸镍[Ni(NO3)2·6H2O]和羰基镍[Ni (CO)4]等,其中,氧化镍、羰基镍和硫酸镍等是一类多器官毒物。国内外有关报道显示,镍及其化合物可诱导氧化应激发生,产生超氧阴离子自由基和脂质过氧化,可扰乱机体内多种抗氧化酶活力,导致机体氧化损伤,甚至引起细胞突变、表观遗传学改变和肿瘤发生[1]。为了进一步了解镍化合物氧化应激损伤早期生物标志物,我们现将近年来国内外镍化合物致氧化应激损伤机制的研究进展综述如下。
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镍化合物致肺脏损伤生物标志物的研究进展
镍化合物是重要的工业有色冶金产品,随着社会进步和工业化进程的加快,镍及其化合物的使用范围日益广泛。不同种类的镍化合物对肺脏的损伤程度各异,因此,需要寻找到能特异性反映镍化合物致肺损伤及严重程度的生物标志物,阐明毒物接触与健康损害的关系,以早期预测环境和职业有害因素对机体的可能损害,评价其危险度,从而提出切实可行的干预措施。我们现就镍化合物导致肺脏损伤有关的生物标志物的研究进展进行概述。
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3种镍化合物转化细胞中DNA损伤的研究
[目的]探讨3种不同的镍化合物转化细胞中是否存在DNA链断裂和DNA-蛋白质交联等DNA损伤,进一步揭示不同溶解度镍化合物的相对致癌性.[方法]以培养液为溶剂对照,B(a)P为阳性对照,3种镍化合物转化BALB/c-3T3细胞中的DNA链断裂研究采用单细胞凝胶电泳试验(彗星试验),DNA-蛋白质交联物的检测则应用125I-后标记技术.[结果]不溶性结晶型硫化镍(NiS)和2种水溶性镍化合物(NiCl2和NiSO4)在中等细胞毒性反应剂量水平上所诱导的BALB/c-3T3转化细胞中,与非转化对照细胞(DNA慧星尾长13.4±1.75 μm)比较,有明显的DNA链断裂和DNA-蛋白质交联形成,其中以NiS所致的遗传损害为显著,表明DNA链断裂和DNA-蛋白质交联这两项遗传终点是有用的生物标志,并与镍的细胞转化及其相对致癌作用相关.[结论]除了不溶性NiS具有强致癌性外,部分水溶性镍化合物如NiCl2也具有较强的致癌作用,部分解释了不同种类镍化合物的细胞转化作用及其相对致癌性.
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镍化合物对培养人支气管上皮细胞的致癌性研究
[目的]研究几种镍化合物对培养人支气管上皮细胞的恶性转化作用及转化细胞的致癌性.[方法]通过细胞转化、体外转化细胞的软琼脂培养和裸鼠接种,测定几种镍化合物的致癌性.用全谱直读感耦等离子体原子发射光谱仪检测镍转化后接种成瘤细胞及肺癌组织中二价镍离子及镉、铬、铍、砷等几种金属元素的含量.[结果]水溶性镍化合物NiCl2、Ni(CH3COO)2、NiSO4和不溶性结晶型NiS均可使人支气管上皮细胞发生恶性转化,以NiS的作用强,浓度为110μmol/L时,每瓶细胞的平均转化集落为15.7±3.51,而浓度大致相同的三种水溶性镍化物(100μmol/L)的转化集落分别为7.33±3.61、6.3±2.31和5.67±1.53.转化细胞接种裸鼠后能诱发肿瘤形成.在肺癌组织中的二价镍离子浓度明显高于正常肺组织(P<0.01),而NiS转化细胞内的二价镍离子浓度则相当于肺癌组织中浓度的二倍.[结论]NiCl2、Ni(CH3COO)2、NiSO4和NiS对人支气管上皮细胞均具有转化活性和致癌性,此活性可能与细胞或组织内的二价镍离子浓度有关.
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佛波酯对食管癌细胞分化相关基因NDRG1表达影响的研究
分化相关基因(N-myc downstream regulated gene 1,NDRG1)定位于人染色体8q24.3,NDRG1 mRNA全长约3kb,编码蛋白产物含394个氨基酸,相对分子质量为43 000[1].研究表明,NDRG1在结肠腺癌、乳腺癌和前列腺癌等组织中的表达较正常组织明显降低,将NDRG1 cDNA导入转移性结肠癌细胞系中,可诱导结肠癌细胞发生与分化一致的形态学变化,提示NDRG1可促进结肠上皮细胞分化.NDRG1基因可受多种因素影响而表达上调[2],如缺氧、维甲酸、雄性激素、镍化合物等.因此,研究诱导分化剂对NDRG1表达的影响可揭示肿瘤细胞分化的机制.
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镍致癌机制的研究进展
镍化合物作为一类常见致癌物质,与人们的日常生产和生活密切相关,近年来逐渐引起大家的关注,对其致癌机制的研究也有众多新的进展.该文就此内容进行综述.
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低浓度镍对人体健康影响的探讨
通过对2005年某镍材料生产合资企业作业环境职业病危害因素检测和职业健康检查资料进行分析,结果显示低浓度镍与镍化合物职业接触人群比其他职业人群更容易引起镍皮炎、中毒性类神经症、沙眼、慢性咽炎病损,而脾肿大、白细胞减少、脂肪肝等慢性损害,有待进一步积累资料研究探讨.
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镍化合物诱发细胞恶变过程中的P53基因的变化
目的 探讨三种镍化合物在诱发细胞恶变过程中不同阶段P53基因突变情况,并比较它们之间的差异。方法 三种镍化合物转化细胞接种BALB/c裸鼠,应用PCR-SSCP法进行肿瘤细胞和转化细胞P53基因第5~8外显子检测。结果 硫化镍组一个经软琼脂筛选的转化细胞系和相应的肿瘤细胞系P53基因第8外显子检出突变。氯化镍组的肿瘤细胞系第6外显子检出突变。结论 本文说明了镍化合物诱发细胞恶变的晚期发生P53基因突变。
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镍化合物毒性研究中酶学的应用进展
镍化合物是人类在生产和生活中广泛接触的工业物质,其中氧化镍、硫酸镍和羰基镍等是一类多器官毒物,可累及机体多种重要器官,导致各种毒效应[1].国内外关于镍毒性机制研究相对滞后,影响了对其预防及治疗工作的开展.酶学研究是毒理学研究的重要方法,它对于深入了解镍化合物毒性机制和揭示镍化合物引起的细胞毒性、器官损害和致癌性等方面有重要的意义.
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三种镍化合物诱发转化细胞恶性度的鉴别与分析
目的:利用已建立的三种镍化合物体外转化细胞进行裸鼠体内成瘤实验研究,比较它们恶性度的差异.方法:三种镍化合物转化细胞接种BALB/C裸鼠,进行肿瘤细胞和转化细胞的透射电镜及扫描电镜观察.结果:硫化镍,氯化镍,硫酸镍分别诱发的转化细胞都能在BALB/C裸鼠皮下形成肿瘤,病理组织学检查确定为纤维肉瘤.经扫描电镜与透射电镜观察瘤细胞形态与转化细胞有一定差别.结论:本文进一步说明了三种镍化合物所诱发的细胞转化为恶性转化,且都具有体内致瘤性.