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稀土对镍所致豚鼠肺巨噬细胞产生活性氧的抑制作用研究
在镍的开采、冶炼和精炼中,职业人群接触大量镍的硫化物、镍的氧化物后可以引起肺癌和鼻癌.已被大量的人群流行病学调查和动物实验所证实,为此IARC(1987)已将镍化合物列为第一类致癌物[1].其致癌机理之一是被吞噬的镍在细胞内产生活性氧类(主要是羟自由基)间接引起癌症[2,3].90年代以来,从分子、细胞、整体动物和人群流行病调查发现一定剂量的轻稀土化合物(RE)可以抑制肿瘤发生,并能提高机体抗氧化酶的活性,降低脂质过氧化,抑制活性氧自由基(如羟自由基和超氧阴离子)的产生[4,5].为此本实验首先观察了黑色氧化镍对肺泡巨噬细胞产生活性氧的作用,并观察了氯化稀土对其作用的影响.
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轻稀土化合物抑癌作用及机制的研究
目的在探讨稀土与肿瘤关系的基础上进一步证明稀土的抑癌作用及探讨作用机制,终的目标是为稀土在医药保健事业方面开创一个新领域.提供确定、可靠的科学依据.方法通过动物实验及细胞培养,采用生化、免疫、分子生物学等方面的规范方法及高新技术的应用,如用电子顺磁共振(FSR)自旋扑获技术测定自由基、Northern杂交技术分析稀土元素对抑癌基因的表达等.此外,还对接触稀土人群进行了10年的动态观察和肿瘤流行病学回顾性的队列调查等.结果①整体抑癌实验:按卫生部颁发的药效实验规程,给小鼠腋下种瘤株,腹腔注射ReNO3、ReCl3等,剂量在32及64 mg/kg时对S180肉瘤生长的抑制率分别为39.87%及27.34%、Lewis肺癌生长抑制率分别为36.82%及29.55%均有明显的统计学意义.给AMAE小鼠腹腔注射氨基甲酸乙酯的肺癌剂同时饮用ReCl3(0.062 5%、0.25%、1.0%)120 d时其肿瘤发生率分别为75%、61.8%、79.6%,而未给稀土组为90.0%,表明稀土对化学致肺腺癌小鼠亦具有明显抑制作用.②体外抑癌试验:对人白血病细胞(K562)在ReNO3浓度为0.032～0.5 mg/ml时,生长的抑制率为15.8%～34%,在ReCl3浓度为0.01～0.5 mmol/L时其细胞生长抑制率为18%～68%,而对正常人羊膜细胞(FL)起促生长作用;对胃癌细胞(PAMC82)经ReCl31 mmol/L处理14～28 d时,其细胞形态发生明显变化,用免疫荧光染色观察细胞骨架微管和微丝的结构,多数癌细胞内出现近似正常细胞的微管网架;PAMC82细胞在软琼脂中生长良好,经ReCl3处理后,细胞生长极慢,平均每皿集落数由18.7降至4.以上结果表明,癌细胞经稀土处理后,其恶性程度降低,分化程度升高.③抑癌机制研究:从免疫、生化及分子生物学等方面探讨其作用机制.A对正常小鼠腹腔隔日注射(共5次)的ReNO3(32 mg/kg)及给化学致癌剂(氨基甲酸乙酯)后饮ReCl3水溶液120 d的小鼠,取其脾脏测定NK细胞活力(%).结果均有明显激活作用.B.采用Balb/c小鼠腹腔巨噬细胞(MΦ)培养及孔雀绿显色法,以ReNO3浓度为16～250 μg/ml与MΦ培养,测得其吞噬强度范围(1.12～1.35),明显地高于非稀土培养的吞噬强度(0.88),表明稀土有促进巨噬细胞特异的吞噬功能.C利用电子顺磁共振技术EPR 300型波谱仪测得20 mg温石棉在磷酸盐缓冲液中产生的羟自由基(*OH)信号谱峰高为4.6 cm,当其分别给与2～20 mg ReCl3或ReNO3混合后,产生的*OH信号几乎消失或明显减弱;经温石棉诱导,用ReCl3处理的肺巨噬细胞,其*OH强度和超氧阴离子(O-*)2)的浓度明显受抑制;经氨基甲酸乙酯诱癌的小鼠,饮ReCl3溶液120 d后,其体内超氧化物歧化酶(SOD)显著高于未饮稀土组,脂质过氧化物代谢产物丙二醛(MDA)明显低于饮稀土组.以上结果表明稀土可抑制温石棉产生*OH和O-)/(*)2,增强SOD活性,降低膜脂质过氧化.D对肿瘤相关基因表达的研究;用Northern杂交分析方法,结果表明:抑癌基因P53和P21表达水平低下的人胃癌细胞PAMC82,经1.5 mmol/L laCl3或0.75 mmol/L的CaeCl3(ReCl3)处理后,其P53和P16基因表达明显增强;而变化明显的是抑癌基因P21的表达.④肿瘤流行病学调查:对我国大的甘肃稀土公司,进行了肿瘤回顾性的队列调查,其结果稀土组和对照组死亡率分别为19.675 2/105和87.948 4/105,RR为0.223 7(P＜0.05),稀土组和对照组的肺癌死亡率分别为0/105与40.923 0/105(P＜0.05),此结果表明稀土有控制肿瘤发生的趋势.结论从微观到宏观,从动物实验到人群流调,均证明了稀土有抑癌作用.从抑癌机制的研究表明,经稀土处理的人胃癌细胞P21、P16、P53的基因表达均有明显增强,提示其抑癌作用可能是通过稀土使癌细胞恶性程度降低,分化程度升高,增强抑癌基因表达实现的.还表明稀土在直接作用于细胞的同时,还能改善和提高机体的抗肿瘤免疫及清除体内垃圾的抗氧化功能等方面的综合性防癌作用.
