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中药复方治疗不同模型致肾纤维化的实验研究进展
肾纤维化是各种慢性、进展性肾脏疾病的终归宿,其轻重程度决定着肾脏疾病的预后[1,2].现代医学研究表明:肾纤维化的不同阶段,在众多相关细胞、因子、活性物质的共同参与和调控下,产生了促纤维化和抗纤维化因子的失衡、肌成纤维细胞生成和消亡的失衡、细胞外基质(ECM)生成和降解的失衡,从而依次发生炎性细胞浸润、肌成纤维细胞激活、上皮细胞向间充质细胞转分化(EMT)、ECM的重塑和过度堆积以及肾脏固有细胞凋亡[3].目前,针对其不同环节所确立的西医对策已在动物模型中得到验证[4],但仍缺乏临床广泛应用的证据,而常用的血管紧张素Ⅱ拮抗剂及活性维生素D虽能延缓纤维化的进展,却无法阻断甚至逆转肾单位丢失的进程.与此同时,大量实验证实中药复方在抑制炎症、下调生长因子及肌成纤维细胞表面标志表达、抑制EMT、降低ECM合成、阻断多条信号通路等方面具有明显作用,其作用方式表现为多靶点、多途径,显示出中药复方在防治肾纤维化方面具有独特优势和广阔前景.
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基于“肾藏精”理论浅谈干细胞治疗肾纤维化的研究进展
“肾藏精”理论是中医藏象学说的重要组成部分,经过不断完善和充实,逐渐形成了一个完整的理论体系。精气是构成人体的基本物质,也是人体生长发育及各种功能活动的物质基础。藏精,是肾的主要生理功能,先天之精与后天脏腑之精统归于肾。中医学“肾藏精”理论与干细胞理论均是关于人体生长、发育、衰老基本生命过程的重要理论。本文将干细胞的特性与中医理论中的肾精学说进行联系,并在“干细胞具先天之精属性,是先天之精在细胞层次的存在形式”这一理论的基础上,从补肾填精及肾精与干细胞相关新理论两个方面来探讨治疗肾纤维化,为临床上肾纤维化的治疗提供新的路径。
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冬虫夏草治疗肾纤维化研究进展
肾纤维化是肾脏对慢性损伤的病理修复反应,以细胞外基质(extracelluar matrix, ECM)成分在肾脏过度增生与沉积为特征,是多种慢性肾病的共同病理基础与慢性肾病向终末期肾衰竭进展的重要途径.肾纤维化发生在肾间质和肾小球等部位,分别表现为肾间质纤维化与肾小球硬化.肾纤维化病理机制复杂,但主要在于肾脏ECM生成细胞的活化.肾脏ECM生成细胞包括肾间质成纤维细胞、肾小球系膜细胞与肾小管上皮细胞,这些细胞在氧自由基、细胞因子、内皮素与血管紧张素等多种因子的刺激下,发生活化或转分化,细胞表型改变,均表现为表达α-平滑肌肌动蛋白的肌成纤维细胞(myofibroblast, MFB)[1].
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近五年中医药关于肾脏纤维化防治的研究回顾
肾脏纤维化(renal fibrosis)是各种肾脏疾病发展到慢性肾衰竭的共同途径,这一点在肾脏研究领域已达成共识.肾纤维化同其他器官纤维化一道一直是世界医学的研究热点问题之一.器官纤维化是指由于炎症刺激器官实质细胞发生坏死,组织内细胞外基质(extracdluar matrix,ECM)异常增多和过度沉积的病理过程,轻者称为纤维化(fibrosis),重者引起组织结构破坏而发生器官硬化(organ scarring).
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肝细胞生长因子对肾纤维化保护作用研究进展
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)是一种高效的多效性因子,对多种器官的不同类型细胞均有生物学作用[1].
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肾纤维化中西医治疗进展
肾纤维化是各种原因引起的慢性肾脏病( chronic kidney disease,CKD )进展至终末期肾病( end stage renal disease, ESRD)的共同病理特征,包括肾小球硬化( glomerular sclerosis, GS)、肾小管间质纤维化( renal tubule-interstitial fibrosis,TIF)和血管硬化。其典型病理特征表现为肾小球内固有细胞数量减少、细胞外基质( ECM)过度沉积、肾间质成纤维细胞( MF)增生及间质毛细血管丧失。
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Wnt/β-catenin信号途径与肾纤维化的相关研究进展
肾纤维化是各种不同病因的慢性肾脏疾病进行性发展的共同病理改变,是导致终末期肾病的主要病理基础.Wnt/β-catenin信号途径参与了肾纤维化、肾脏发育及肾肿瘤、多囊肾、急性肾衰竭、糖尿病肾病等多种肾脏病的发病.该途径在调控细胞的黏附、迁移、上皮间质转化、生长、分化、凋亡等过程,以及在胚胎发育、器官发生和维持组织器官内环境稳定中具有重要作用[1].近年来研究证实Wnt信号途径与肾纤维化的形成息息相关,在肾间质纤维化的发生发展中发挥重要作用[2].此外,Wnt/β-catenin信号的异常激活诱导了肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞等肾脏固有细胞的增殖或凋亡,导致多种慢性肾脏病的发生与发展.因而Wnt/β-catenin信号途径在肾脏发育与疾病中的作用日益受到重视.深入研究Wnt信号转导通路及其在肾间质纤维化发生发展中的作用,可为抗肾脏纤维化的治疗提供新的可能途径及干预靶点.
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中医药治疗高血压性肾损害机制研究现状
高血压性肾损害的病理特征为广泛的入球小动脉透明样变和小叶间动脉内膜增厚,同时出现肾小球和肾小管间质缺血性表现[1].随着高血压进展,出现肾小球硬化、肾小管萎缩及基底膜增厚,伴随肾间质胶原增加,单核细胞灶性浸润和纤维化[2].高血压是引起和加重良性小动脉肾硬化症的始动机制,因此,早期进行降压治疗,并将血压降至目标值是预防高血压性肾损害的关键[3].而肾纤维化、血管内皮细胞损伤、足细胞损伤、氧化应激等是高血压性肾损害进行性发展的重要机制,因此在降压治疗的同时,给予中医药治疗,对于提高高血压性肾损害的临床疗效具有重要意义.本文就中医药治疗原发性高血压引起的良性小动脉肾硬化症的机制研究近况综述如下.
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沉默信息调节因子1在肾损害中的研究进展?
沉默信息调节因子1( silent mating type information regula-tion 1,Sirt 1)是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸( NAD+)的去乙酰化酶,是sirtuins家族中重要成员,其靶蛋白包括组蛋白和p53、FoxO、核因子及HIF2等转录因子,在调节核糖体DNA重组、基因沉默、DNA修复和染色体稳定性中起到重要作用。生理情况下,Sirt1在髓质肾小管上皮细胞高表达,并适度表达于皮质肾小管上皮细胞中,进一步研究表明肾脏Sirt1还可在肾小球系膜细胞、足细胞及肾髓间质细胞表达。当肾脏以上细胞过度表达Sirt1时,则提示肾处于氧化应激状态,故可作为保护和维持肾功能的一个指标。本文针对Sirt1的基本生物学功能及其激活剂、抑制剂,重点对Sirt1在肾脏内的生理作用及其病生理影响,以及在急性肾损伤、肾纤维化、肾衰老中的保护作用的新研究进展加以综述。
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慢性肾缺血与肾间质纤维化的研究进展
目前认为慢性缺血作为一种独立的因素可以导致肾小管-间质纤维化,"慢性肾缺血"是肾纤维化的第一个信号,缺血作为一种独立因素导致肾小管-间质损伤乃至肾间质纤维化已为越来越多的学者重视[1,2].慢性缺血性肾病的病因包括肾动脉狭窄、肾小动脉硬化和胆固醇结晶栓塞,其中肾动脉狭窄是主要的病因.肾血管疾病引起肾血流减少,导致球旁细胞肾素分泌增加,致血循环和
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结缔组织生长因子在肾脏疾病中的研究进展
各种肾脏疾病发展至肾纤维化都是一个缓慢的动态过程,涉及到细胞、细胞因子和ECM等多种因素、多个环节的相互作用和相互调节.
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中药口服治疗肾纤维化随机对照试验的系统评价
目的:系统评价中药口服治疗肾纤维化的临床疗效。方法:计算机检索 The Cochrane library(2013年第10期)、PubMed、EMbase、VIP、万方、CNKI、CBM中关于中药口服治疗慢性肾病肾纤维化的随机对照试验( RCT),检索时限均为从建库至2014年3月。由两名研究者按照纳入和排除标准独立进行文献筛选、资料提取、质量评价并交叉核对,采用Rev-Man 5.2软件进行meta分析。结果:终纳入12个RCT,共828例患者。与对照组相比,在常规西药治疗的基础上加用中药口服,可明显降低Scr与BUN含量(P<0.05);并可降低血清PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA及尿CTGF、TGF-β1等肾纤维化指标(P<0.05),且现有研究无不良反应报道。结论:现有证据表明,在西医常规药物的基础上加用中药口服治疗慢性肾病肾纤维化,其效果明显优于单纯常规西药治疗。常用的口服中药为补益活血化瘀类。因纳入研究存在一定的方法学问题,上述结论尚需今后开展更高质量的相关研究加以验证。
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大黄(庶虫)虫丸治疗肾纤维化血瘀证的临床研究
目的:观察大黄座虫丸时肾纤维化血瘀证的临床疗效,扩大其临床适应证.方法:108例各类慢性肾小球肾炎患者,均经肾穿刺确诊,肾组织纤维化病理积分≥5分,以前瞻、随机、单盲、对照法分为治疗组72例,对照组36例,两组均予贝那普利和潘生丁口服,治疗组另予大黄(庶虫)虫丸口服,疗程为4个月.结果:两组治疗后Set、24 h尿蛋白定量、血清纤维连接蛋白(FN)、层黏连蛋白(LN)、血栓烷B2(TXB2)、纤溶酶原活化抑制荆(PAI)等水平的改变均较治疗前有明显好转(P<0.05),治疗组的血瘀证积分较治疗前及对照组差异都有统计学意义(P<0.01),治疗组BUN及TXB2的下降更为显著(P<0.05),治疗组的重复肾穿病例,其病理改变显著优于对照组的病例.结论:以上述方法控制肾纤维化进展的临床疗效确切,所检测指标和病理改变差异都有统计学意义,未发现明显毒副作用.
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抗纤灵冲剂对慢性肾衰竭肾功能及纤维化指标影响的临床研究
目的:研究抗纤灵冲剂对慢性肾衰竭(CRF)患者肾纤维化、肾功能的作用.方法:观察抗纤灵冲剂对慢性肾衰竭患者的肾功能指标即血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)和纤维化指标即血清层粘连蛋白(LN)、纤维连结蛋白(FN)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)的影响.结果:与服用包醛氧淀粉的对照组患者比较,抗纤灵冲剂有明显的降低慢性肾衰竭患者的血清Scr、BUN、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ和升高FN的作用,二者有统计学意义(P<0.05).结论:该方能改善肾纤维化、延缓慢性肾衰竭的进程.
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肾络瘀阻与肾纤维化关系的临床研究
目的:探讨肾络瘀阻与肾纤维化之间的关系,为应用中药抗肾纤维化奠定理论基础.方法:以放射免疫测定法测定肾病观察A组与肾病观察B组各47例患者血清中层粘蛋白(LN)、Ⅳ型胶元(ColⅣ),用双抗体夹心ELISA法测定转化生长因子-β1(TGF-β1),并以30名健康人为对照,对肾络瘀阻程度与血清肾纤维化指标之间作相关性分析.结果:(1)肾病观察A组患者的TGF-β1、LN、ColⅣ均显著高于肾病观察 B组患者;后者又显著高于健康对照组;(2)肾络瘀阻程度与肾纤维化程度密切相关;(3)血府逐瘀汤不仅可以改善肾络瘀阻的程度,而且可以降低肾纤维化指标.结论:肾络瘀阻是肾纤维化的中医主要本质之一,在一定程度上,肾络瘀阻的程度可以反映肾纤维化的程度;血府逐瘀汤能降低血清肾纤维化的指标.
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抗纤灵方抑制肾络病慢性肾衰竭大鼠TGF-β/P13 K/Akt信号旁路的实验研究
目的:采用5/6肾切除方法建立慢性肾衰竭大鼠模型,观察抗纤灵对5/6肾切除大鼠肾组织中TGF-β/PI3k/Akt信号通路的影响。方法:将SD大鼠分为正常组、模型组(生理盐水)、治疗组(抗纤灵)各12只,除正常组外均采用5/6肾切除方法建立慢性肾衰竭大鼠模型,疗程2个月。应用生化、放射免疫法、western blot等技术,检测肾功能、24 h尿蛋白定量、肾脏病理,检测TGF-β/P13K/Akt信号通路蛋白表达。结果:实验结束时,与模型组相比较,抗纤灵组的血肌酐数值显著下降( P﹤0.01)、蛋白尿下降差异有统计学意义( P﹤0.05);病理MASSON染色:抗纤灵组肾小球肥大减弱,毛细血管基底膜增厚减轻,系膜基质明显减少,胶原纤维成分低于模型组;western blot检测,与模型组相比,抗纤灵组的p-Akt灰度比值显著下降。结论:抗纤灵方可能通过抑制TGF-β/PI3K/Akt信号通路,从而有效地降低5/6肾切除大鼠的血肌酐,减轻肾组织纤维化、改善肾功能、降低蛋白尿。
关键词: 抗纤灵方 慢性肾衰竭 PI3K/Akt信号通路 肾纤维化 -
健脾益肾方对5/6肾切除大鼠肾组织α-SMA表达的影响
目的:探讨健脾益肾方治疗慢性肾衰竭(CRF)及其抗肾纤维化的作用机制,为临床应用提供实验依据.方法:将Wistar雄性大鼠随机分为正常对照组(N组)、模型组(M组)、低剂量治疗组(L组)、高剂量治疗组(H组),除N组外均行5/6肾切除手术制作CRF动物模型.于造模后1周开始干预,干预8周后取血清及肾组织标本,全自动生化分析仪检测血清尿素氮(BUN)、肌酐(Scr);免疫组织化学方法检测肾组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达.结果:N组肾间质、肾小管周围、肾小管、肾小球无表达,肾间质血管、入球小动脉血管壁阳性;M组肾间质及肾小管上皮细胞强阳性表达,肾小球内亦有表达,与N组相比表达显著增强(P<0.01);L组及H组肾间质及肾小管上皮细胞中等强度表达,表达增多与N组相比有统计学差异(P<0.01),与M组相比表达显著降低(P<0.01);H组与L组相比表达显著降低(P<0.05).结论:健脾益肾方可以降低CRF大鼠血清BUN和Scr,抑制肾脏组织α-SMA的表达,表明健脾益肾方是治疗CRF的有效方剂,其机制可能与抑制大鼠肾组织内α-SMA等细胞因子的表达,从而抑制参与肾纤维化的细胞增殖和转分化,延缓肾纤维化的进展,达到治疗和延缓CRF进展的目的.
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地黄提取物对Smads信号通路影响的实验研究
目的:探讨中药地黄对大鼠肾纤维化的作用及可能的机制.方法:将实验动物分成正常对照组、模型组、地黄组,采用一次性尾静脉注射阿霉素复制大鼠肾病模型.治疗8周后观察尿蛋白、尿素氮、血肌酐及肾脏病理改变;同时观测肾皮质中转化生长因子β受体Ⅰ(TβRⅠ)、转化生长因子β受体Ⅱ(TβRⅡ)和Smad 2、7的表达.结果:地黄组各项指标与模型组相比,均有统计学差异,形态学观察也显示其组损害轻于模型组.且模型组肾组织TβRⅠ、Smad 2 mRNA显著上调,地黄组肾组织TβRⅠ、Smad 2 mRNA显著下调,而模型组肾组织Smad 7蛋白表达显著下调.同时TβRⅡ mRNA的表达无明显变化.结论:在阿霉素肾病大鼠模型中,地黄提取物对大鼠肾脏有一定的保护作用,其信号转导机制至少部分与它能下调TβRⅠ、Smad 2及上调Smad 7的表达有关.
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肾衰饮对肾纤维化大鼠TGF-β1/Smad信号通路的作用研究?
目的::探讨肾衰饮抗肾纤维化分子生物学机制。方法:采用腺嘌呤肾病模型,随机将60只SD大鼠分为空白组、模型组、肾衰饮组与尿毒清组,采用RT-PCR观察肾衰饮对CRF大鼠TGF-β1 mRNA表达的影响;ELISA法检测Smad2、Smad3、Smad7蛋白表达;免疫组化法检测α-SMA蛋白表达。结果:模型组与正常组比较TGF-β1 mRNA表达增强,Smad2、Smad3水平升高,Smad7下降,治疗后肾衰饮组TGF-β1 mRNA表达明显减少,Smad2、Smad3水平下降,Smad7升高,同时肾组织α-SMA表达下降,明显优于尿毒清(P<0.05)。结论:肾衰饮抑制TGF-β1 mRNA表达,提高Smad7水平,通过调节TGF-β1/Smad信号通路,以抑制肾纤维化的发生、发展。
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泽泻对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织补体C3及肾纤维化的影响
目的:探讨泽泻对单侧输尿管梗阻(unilateral uretreal obstructire,UUO)大鼠肾小管上皮细胞间充质转分化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)的作用及其机制.方法:采用单侧输尿管梗阻方法制作大鼠肾间质纤维化模型.30只雄性SD大鼠随机分为假手术组、UUO组和泽泻治疗组.术前3d开始,泽泻治疗组给予中药泽泻9 g·kg-1·d-1饮片溶于适量生理盐水中灌胃用.术后14d处死大鼠,观察梗阻侧肾组织病理损害和间质纤维化,免疫组化检测α-SMA、E-cadherin、补体成分C3在肾组织中的表达.结果:UUO组大鼠肾间质纤维化明显,泽泻干预后肾间质纤维化程度减轻.免疫组化结果表明UUO组大鼠C3和α-SMA表达明显增加,E-cadherin表达明显减少;泽泻干预后,C3和α-SMA的表达明显低于UUO组(P<0.05),E-cadherin的表达高于UUO组(P<0.05).结论:UUO大鼠肾小管上皮细胞的C3表达增加,中药泽泻能减轻UUO大鼠C3的表达,抑制肾小管上皮细胞EMT.