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糖肾宁对糖尿病肾病大鼠肾组织 nephrin、desmin表达的影响
目的：探讨糖肾宁对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠肾小球足细胞损伤的影响。方法8周龄SPF级雄性SD大鼠46只,随机选择10只为对照组,其余大鼠予大剂量STZ腹腔注射建立糖尿病模型。其中34只大鼠血糖≥16．7 mmol/L视为糖尿病模型建立成功,随机分为模型组、缬沙坦组、糖肾宁组,予糖肾宁及缬沙坦干预12周,测定空腹血糖、血清尿素氮、血清肌酐、24小时尿蛋白,足细胞裂孔隔膜蛋白nephrin、骨架蛋白desmin的蛋白或基因表达。结果与对照组比较,模型组大鼠空腹血糖、血清尿素氮、血清肌酐、24小时尿蛋白均明显升高(P<0．05),desmin蛋白、基因表达上调(P<0．05)、nephrin mRNA表达下调(P<0．05)；与模型组比较,糖肾宁、缬沙坦干预后, desmin蛋白、基因表达下调(P<0．05)、nephrin mRNA表达上调(P<0．05),血清尿素氮、血清肌酐、24小时尿蛋白显著降低(P<0．05),但血糖无明显变化 。结论糖肾宁干预链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病大鼠可减少肾小球足细胞损伤,降低蛋白尿、保护肾功能。
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芪卫颗粒干预糖尿病肾病小鼠足细胞损伤的作用研究＊
目的：探讨芪卫颗粒干预糖尿病肾病小鼠足细胞损伤的作用机制。方法：28只8周龄KK-Ay小鼠成模后分为模型组和芪卫低剂量组、芪卫中剂量组及芪卫高剂量组，另8只C57BL/6J小鼠设为正常对照组。实验中纪录小鼠一般状况、血糖、24 h尿蛋白定量。治疗10周后检测小鼠肾功能指标血清肌酐及尿素氮，并称取小鼠肾脏，固定后行小鼠肾组织苏木精-伊红（HE）、Masson、过碘酸希夫（PAS）染色，并制作肾母细胞瘤基因（WT-1）免疫组化，结合软件分析计算小鼠肾小球足细胞数。蛋白质印迹法（Western Blot）检测小鼠肾脏中nephrin蛋白表达，实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测nephrin mRNA的表达。结果：与模型组相比，芪卫颗粒治疗10周后小鼠体质量、血糖、24 h尿蛋白定量及血肌酐明显降低，并有效改善肾小球系膜增生等病理损害，保护足细胞数目。芪卫颗粒治疗后的nephrin蛋白表达量及mRNA表达量均显高于模型组。结论：芪卫颗粒可能通过调节nephrin表达而改善糖尿病肾病小鼠足细胞损伤。
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三七总皂苷对糖尿病肾病小鼠足细胞保护作用的机制研究
目的:探讨三七总皂苷保护糖尿病肾病小鼠足细胞作用机制.方法:16只8周龄KK-Ay小鼠成模后分为模型组和三七总皂苷组,另8只C57BL/6J设为正常对照组.实验中每2周检测小鼠,血糖,每4周测定小鼠24h尿蛋白定量.治疗10周后检测小鼠肾功能指标血清肌酐及尿素氮,并称取小鼠肾脏,固定行小鼠肾组织HE、Masson、PAS染色,并制作WT-1免疫组化,结合软件分析计算小鼠肾小球足细胞数.Western Blot检测小鼠肾脏中nephrin,α3integrin和β 1integrin蛋白表达,实时荧光定量PCR检测nephrin,α3integrin和β 1integrin mRNA的表达.结果:与模型组相比,三七总皂苷组治疗10周后小鼠体质量、肾重、血糖、24h尿蛋白定量显著降低;光镜下显示有效改善肾小球系膜增生及保护足细胞数目.三七总皂苷组治疗后nephrin,α 3integrin和β 1integrin的蛋白表达量及mRNA表达量都明显高于模型组.结论:三七总皂苷可能通过调节nephrin,α3integrin和β 1integrin而改善糖尿病肾病小鼠足细胞损伤.
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越婢汤和固精方对嘌呤霉素氨基核苷肾病大鼠肾小球足细胞损伤的影响
目的 探讨发汗解表法(越婢汤)与补肾固精法(固精方)治疗肾病综合征的疗效及可能机制.方法 40只Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、越婢汤组、固精方组,每组10只.除正常组外其余各组大鼠采用单次尾静脉注射嘌呤霉素氨基核苷9 mg/100 g建立肾小球足细胞损伤大鼠模型.造模后第2天开始越婢汤组每天灌胃给予含生药越婢汤2.1 g/100g,固精方组每天给予含生药固精方7.5 g/100g,正常组及模型组灌胃等体积蒸馏水,连续2周.检测各组大鼠血清肌酐、尿素氮、尿酸、白蛋白、总胆固醇、甘油三酯,尿蛋白定量和尿肌酐,肾组织TRPC5、TRPC6蛋白及mRNA表达,观察肾小球病理改变及足细胞超微结构.结果 与正常组比较,模型组大鼠尿素氮、尿酸、总胆固醇、甘油三酯上升,血清白蛋白水平降低,尿蛋白肌酐比增加,肾组织TRPC5、TRPC6蛋白及mRNA表达均升高(P＜0.05).与模型组比较,越婢汤及固精方组血清尿素氮、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、尿蛋白肌酐比下降,白蛋白上升,肾组织TRPC5、TRPC6 mRNA亦降低(P＜0.05).越婢汤组血清白蛋白、尿酸水平、肾组织TRPC5 mRNA表达低于固精方组,而TRPC6 mRNA高于固精方组(P＜0.05). 结论 越婢汤、固精方可能通过调控肾组织TRPC5及TRPC6表达,减轻足细胞损伤,从而改善肾病综合征的低蛋白、高血脂表现.
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祛风通络方对糖尿病肾脏病模型大鼠足细胞损伤的影响
目的 探讨祛风通络方治疗糖尿病肾脏病的可能作用机制.方法 32只GK大鼠随机分为模型组、假手术组、益气活血组、祛风通络组,每组8只.除假手术组外其余各组大鼠采用高脂高热量喂养加单肾切除术复制糖尿病肾脏病模型.益气活血组给予浓度为0.75 g/ml益气活血颗粒灌胃,祛风通络组给予浓度0.9g/ml祛风通络颗粒灌胃,模型组和假手术组给予纯净水灌胃,剂量均为1 ml/100g,共8周.观察大鼠一般情况,检测24小时尿蛋白变化以及血糖、肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平,HE染色观察肾脏病理情况,采用免疫组化法检测肾组织中nephrin、desmin、podocin、podocalyxin等足细胞标志蛋白表达情况. 结果 HE染色结果显示,模型组可见到肾小球肥大,少量肾小球萎缩,可见肾小管扩张;益气活血组和祛风通络均未见肾小球萎缩,系膜细胞增生较轻,肾小管上皮细胞变性较轻.模型组大鼠肌酐明显高于假手术组(P＜0.05);益气活血组大鼠ALT显著低于模型组以及祛风通络组(P＜0.05).与模型组比较,益气活血组以及祛风通络组均可降低24小时尿蛋白(P＜0.01).益气活血组以及祛风通络组大鼠肾组织nephrin表达高于模型组(P＜0.05或P＜0.01),祛风通络组大鼠肾组织podocin表达要高于模型组以及益气活血组,祛风通络组大鼠肾组织podocalyxin表达要高于模型组(P＜0.05).结论 祛风通络方可以缓解足细胞损伤,可能是其治疗糖尿病肾脏病的机制之一.
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高血压致肾小球足细胞损伤的研究进展
我国人口数量庞大，且随着经济发展和人民生活水平的不断提高及人口老龄化的趋势，原发性高血压的患者数量呈现逐年上升的趋势，而肾脏是高血压造成相关损害的重要靶器官之一，其中超过40％的高血压患者有肾脏受累，20％的高血压患者死于肾衰竭。因此，对高血压肾损伤机制的研究就显得尤为重要。高血压肾损伤的机制众多，早期报道肾入球小动脉的狭窄被认为是肾纤维化的首要原因，剩余的肾单位代偿性地增加肾小球滤过率，从而进一步损伤剩余肾单位功能［1-2］。现在研究认为高血压致肾小球足细胞损伤，使肾小球基底膜的通透性增加而引起蛋白尿，蛋白尿的产生又可反作用于足细胞加重足细胞病变，引起肾间质纤维化及肾小球硬化［3］，导致终末期肾病（ end stage renal disease，ESRD），成为公认的高血压肾损伤的重要机制之一。本文将重点讨论高血压肾损伤中足细胞损伤引发蛋白尿的机制及目前我们的研究进展。
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雷公藤多苷对2型糖尿病肾脏疾病大鼠肾脏保护作用的研究
目的 观察雷公藤多苷对STZ诱导的糖尿病肾脏疾病(DKD)大鼠肾脏中细胞核因子κB受体活化因子/核因子κB受体活化因子配体(RANK/RANKL)的表达变化,探讨其保护肾脏的机制.方法 采用高糖高脂喂养加STZ腹腔注射法建立T2DM动物模型,造模成功后随机分为DKD模型组(DKD,n=8)和雷公藤多苷组(DT,n=8),另选健康大鼠作为正常对照组(NC,咒=8).DT组予雷公藤多苷50 mg/(kg·d)剂量灌胃,NC组和DN组每日予等量生理盐水灌胃.12周后处死大鼠,检测FPG、FIns、UAlb、BUN、Scr、Ucr,计算Ccr.PAS染色观察肾脏病理改变,免疫组织化学法检测肾脏中RANK、RANKL的表达分布,Western blot检测RANK、RANKL、Nephrin的蛋白表达. 结果 与NC组比较,DKD组FPG、FIns、UAlb、Ccr、BUN在给药12周末表达均升高,肾脏中RANK[(0.27±0.05) vs (0.68±0.11)]、RANKL[(0.23±0.07) vs (0.62±0.08)]蛋白表达增加,而Nephrin表达水平下降(P＜0.01);与DN组比较,DT组上述生化指标均改善,肾脏病理改变减轻;RANKU0.45±0.09)vs(0.68±0.11)]、RANKL[(0.39±0.06)vs(0.62土0.08)],而Nephrin蛋白表达增多(P＜0.01). 结论 雷公藤多苷可以抑制RANK/RANKL的表达,减轻T2DM大鼠肾脏病理改变,减少蛋白尿,起到肾脏保护作用.
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足细胞损伤与糖尿病
糖尿病肾病(DN)是糖尿病的严重并发症和患者主要死亡原因之一,出现持续性蛋白尿则提示病情不可逆转,直至终末期肾病.DN有3种主要组织病理学改变:肾小球基底膜(GBM)增厚,肾小球内细胞外基质聚积,结节性肾小球硬化(K-W性损害).其中细胞外基质聚积被视为DN的关键性改变.近年研究发现,足细胞损伤在DN的发展中起着重要的作用.我们就足细胞损伤与的DN关系作综述.
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尿足细胞检测临床研究进展
足细胞位于肾小球滤过屏障外层,它是肾小球分子屏障和电荷屏障的重要组成部分,因而备受研究者关注.在先天因素、遗传因素和后天获得性因素作用下足细胞损伤后表现为足突融合、细胞肿胀、足细胞及其相关分子在组织水平表达的改变[1],足细胞凋亡或从基底膜脱落后随尿液排出体外.
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他克莫司对糖尿病肾病足细胞损伤的保护作用研究进展
糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病常见的微血管并发症之一，在全球范围内，其已成为导致终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)常见的病因，占ESRD的30%～40%[1]。但DKD的发病机制目前仍不完全清楚。研究发现，DKD早期即出现系膜增生，基底膜增厚，足细胞减少，肾小管的损伤等病理改变，终引起肾小球硬化和肾间质纤维化。其中，足细胞损伤和凋亡与蛋白尿有直接关系，亦是影响DKD患者预后的主要因素之一[2]。尽管当前积极的治疗可以延缓疾病进展，但仍有约1/3的糖尿病患者进展为ESRD，而需要肾脏替代治疗[1]。因此，寻找一种新的治疗方案是DKD研究的热点话题。近年来，免疫抑制剂在DKD领域中的研究取得了一定的进展[3]。研究显示，他克莫司，一种新型的钙调磷酸酶（CaN）特异性抑制剂，对DKD足细胞的损伤和凋亡有明显的保护作用，可减轻蛋白尿，延缓肾功能减退[4]。
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足细胞损伤信号通路的研究进展
足细胞是位于肾小球基底膜外侧的高度分化的细胞，有高度的结构和功能特异性，在维持肾小球滤过膜的结构和功能上起着重要作用。研究发现足细胞损伤是介导肾小球疾病进展的关键因素，以足细胞损伤为靶点的治疗现已成为慢性肾脏病治疗的新手段。目前足细胞损伤机制的研究是肾脏疾病领域的研究热点，足细胞损伤的信号通路为人们深入探索其致病机制提供了重要线索，对信号通路中关键分子的干预可能为治疗足细胞病提供新的方向。本文主要介绍无翅型MMTV整合位点家族成员蛋白（Wnt）/β-连环蛋白（β-catenin）、缺刻蛋白（Notch）信号通路，足细胞骨架调控信号通路，转化生长因子-β（TGF-β）/骨形成蛋白（BMP-7）通路及自噬通路在足细胞损伤中的新进展。
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肾小球足细胞裂孔膜蛋白在肾移植大鼠慢性移植肾肾病中的作用
进展性蛋白尿和肾小球硬化是慢性移植肾肾病(chronic allograft nephropathy, CAN)的特征性表现.足细胞是蛋白尿主要的物理和电荷屏障,它的损伤可导致蛋白尿和肾小球硬化.尽管足细胞在局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、微小病变和糖尿病肾病中的地位已经得到证实,但是其在CAN中的作用机制目前仍知之甚少.美国研究者利用大鼠肾移植模型试图解释足细胞损伤在CAN中的作用.
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儿童乙型肝炎病毒相关性膜性肾病半胱氨酸蛋白酶3的表达及意义
膜性肾病是儿童乙型肝炎病毒(HBV)相关性肾炎的主要病理改变,足细胞损伤是膜性肾病的重要特征.有资料显示HBV-DNA可诱导肾小管上皮细胞凋亡[1].
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肾脏病足细胞损伤及其防治研究进展
足细胞是肾小球主要的固有细胞之一,随着对足细胞生物学研究的深入,尤其是在发现足细胞中表达的一些特异性蛋白分子之后,足细胞已被认为是各种原发或继发性肾小球疾病进展的关键细胞.
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Wnt/β-catenin通路在糖尿病肾病大鼠的表达及化瘀通络中药的干预作用
目的 探讨Wnt/β-catenin通路在糖尿病肾病(DN)大鼠肾脏的表达及化瘀通络中药对其的干预作用.方法 60只大鼠中选取10只为对照组,其余大鼠给予高糖高脂饲料喂养联合ip小剂量链脲佐菌素(STZ)制备DN模型.成模大鼠随机分为模型组、厄贝沙坦组、化瘀通络中药组,各组ig给药,20周末检测24 h尿蛋白定量,RT-PCR法检测Wnt4、β-cateninmRNA表达,免疫组化及Western blotting法检测Wnt4、β-catenin蛋白的表达.结果 与对照组比较,模型组大鼠24 h尿蛋白定量及Wnt4、β-catenin mRNA和蛋白的表达量明显升高(P＜0.01).与模型组比较,中药组及厄贝沙坦组24h尿蛋白定量及Wnt4、β-catenin mRNA和蛋白的表达量明显降低(P＜0.05、0.01).结论 化瘀通络中药可减少DN大鼠尿蛋白,且能够抑制大鼠肾脏存在的Wnt/β-catenin通路高表达,该作用可能是其减少蛋白尿排泄的主要途径之一.
关键词： 糖尿病肾病 化瘀通络中药 蛋白尿 Wnt/β-catenin通路 足细胞损伤 -
Mindin:糖尿病肾病足细胞损伤的新型标记物
Mindin(也称spondin-2)是一个高度同源的细胞外基质蛋白,既往研究发现,mindin可作为病原微生物模式识别分子和整合素配体参与非特异性和特异性免疫反应,并有促进神经元的黏附和生长的功能.近年研究发现,mindin可由损伤的足细胞合成,其参与糖尿病肾病的发生、发展,并与糖尿病足细胞损伤密切相关.与健康人相比,2型糖尿病患者的尿液mindin表达增加,并能反映糖尿病肾病严重程度.因此,mindin有望成为糖尿病肾病足细胞损伤新标记物.
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糖尿病肾病足细胞及肾间质损伤的机制及其干预治疗的研究
糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)严重和常见的慢性并发症之一,也是慢性肾功能不全和终末期肾衰患者需要血液透析的主要原因,对患者的生命有严重威胁.目前,临床上其两大主要病理特征为肾小球足细胞及肾间质损伤,在DN的发生、发展中有重要作用,探讨其损伤机制不仅有助于加深对疾病的认识,同时也有利于采取措施进行干预治疗.
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原发性局灶性节段性肾小球硬化发病机制的研究进展
局灶性节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulo sclerosis,FSGS)是一组具有类似病理特征的征候群,为儿童及成人多种肾脏疾病持续进展至终末期肾病多见的病理改变,也是肾移植后复发常见的原因.FSGS于1957年由RICH首先描述,是一个病理形态学诊断名词,治疗上较困难.近年来,原发性FSGS其发病率有逐年升高的趋势[1].其发病机制日前认为与复杂的遗传因素、血流动力学改变、高脂血症和脂质过氧化、循环因子、病毒感染、细胞凋亡、足细胞损伤以及细胞外基质的合成与降解失衡、细胞因子等介导的免疫损伤都有密切关系.
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中医药治疗糖尿病肾病的机制研究
糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)为糖尿病全身性微血管并发症之一,其基本病理改变是肾小球基底膜增厚和系膜基质增生,表现为肾小球结节性硬化或弥漫性硬化,临床以大量蛋白尿、水肿、高血压为特征,终导致终末期肾病.目前认为DN的发生与遗传、葡萄糖代谢障碍、肾血流动力学改变、氧化应激、慢性炎症反应、足细胞损伤、内质网应激等有关,西医治疗主要以纠正代谢紊乱、控制高血压、透析为主,其中ACEI/ARB能够减少蛋白尿、保护肾功能受到推荐,近年来又提出了抗氧化、抑制炎症、保护足细胞等治疗方法,但尚无突破性进展.国内学者采用中医药治疗DN进行了许多的探索与尝试,本文就中医药治疗DN的机制作一综述,供同道参考.
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肾脏疾病足细胞保护机制研究进展
足细胞在肾小球基底膜上的稳定附着和功能发挥依赖于一组足细胞相关蛋白来维持。根据其在足细胞的分布和功能不同，可将其分为裂孔膜蛋白、顶膜区蛋白、基底膜区蛋白和细胞骨架蛋白。裂孔膜蛋白包括 nephrin、podocin、CD2 AP等，其中nephrin是裂孔膜的关键组分；足细胞顶膜区表面覆盖富含带负电荷的蛋白多糖复合物，参与构成肾小球滤过膜的电荷屏障；基底膜区蛋白α3β1整合素是足细胞锚定在GBM上的关键蛋白；细胞骨架蛋白主要包括actin、抗actinin-4和synaptopod-in等，起桥梁作用分别连接基底膜的整合素和裂孔膜蛋白，对维持足细胞正常形态功能起重要作用[1]。以足细胞损伤为突出表现的肾小球疾病被称为足细胞病，足细胞损伤是微小病变性肾病(MCD)、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、膜性肾病、糖尿病肾病( DN)和狼疮肾炎的共同病理生理变化[2]，尤其以MCD和FSGS为足细胞病的代表。其特征性改变包括肌动蛋白细胞骨架重组、足突消失、裂孔膜断裂，正常的肾小球滤过屏障功能受损，从而导致蛋白尿[3]。以往认为足细胞病的发病机制被认为与机体免疫异常有关，因此人们对其治疗主要是经验性应用免疫抑制剂，常常导致疗效不满意，甚至部分患者频繁复发、激素依赖和抵抗，终进展至终末期肾脏病。因此，足细胞保护更应该引起我们的重视，随着对足细胞损伤相关疾病发病机制的了解，我们了解到多种药物可以保护足细胞。
