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盐酸雷洛昔芬杂质谱研究
目的 研究盐酸雷洛昔芬的杂质谱,为质量标准制定提供依据.方法 采用高效液相色谱-离子阱-飞行时间质谱联用技术分析盐酸雷洛昔芬破坏后的样品及杂质对照品,研究各杂质的来源,并根据已知杂质的质谱裂解规律,对未知杂质的结构进行推定.结果 盐酸雷洛昔芬经破坏后,共产生3个杂质,其中1个为未知杂质.雷洛昔芬及其杂质的质谱裂解呈现很强的规律性,据此推测未知杂质为雷洛昔芬进一步氧化生成的砜.结论 本实验深入研究了盐酸雷洛昔芬的杂质谱,对盐酸雷洛生产过程中杂质的控制与体内药物分析具有指导意义.
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几度吹唤——喜睹内分泌治疗药研发新貌
1选择性雌激素受体调节剂用于防治骨质疏松选择性雌激素受体调节剂(Selective estrogen receptor modulator,SERM)是一类人工合成的非激素制剂,可与雌激素受体结合,选择性地作用于不同组织的雌激素受体,在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用.由于不同结构的特点,对各种受体的亲和力可有所差异,从而在组织中发挥不同的生物效应.主要品种有他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬.与第1代他莫昔芬相比,雷洛昔芬抗雌激素作用更强,雌激素样作用更弱.当雌激素受体被配体如17-β雌二醇激活后,受体-配体复合物形成,并和热休克蛋白脱离后形成二聚体,二聚体和不同基因启动区的雌激素应答单位结合形成雌激素-受体-DNA复合物,刺激基因转录.雷洛昔芬与雌激素与雌激素受体结合的部位相同,但两者的结合力、结合机制、导致受体结合结构的变化的差异是不同基因转录的原因.雌激素和雷洛昔芬对靶器官作用不同的其他原因尚有受体多发亚型、不同受体亚型的激活和对抗作用及受体亚型选择性表达有关.
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雷洛昔芬对绝经后骨质疏松患者骨代谢及血脂变化的临床效果
目的 观察雷洛昔芬对绝经后骨质疏松症患者骨代谢生化指标及血脂的影响.方法 将伴有高脂血症的58例绝经后骨质疏松症患者随机分为观察组与对照组各29例,其中观察组服用雷洛昔芬治疗(60mg/d),对照组服安慰剂,治疗并观察12个月.治疗前后检测血清骨钙素和碱性磷酸以及甘油三酯、总胆固醇变化情况.结果 雷洛昔芬治疗后能有效降低血清骨钙素和碱性磷酸酶水平,能降低总胆固醇含量,但对甘油三酯无明显影响.结论 雷洛昔芬能降低骨转换率和血清总胆固醇含量,是一种治疗绝经后骨质疏松症的有效药物.
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cinacalcet在原发性甲状旁腺功能亢进症治疗中的研究进展
原发性甲状旁腺功能亢进症(hyperparathyroidism Primary,PHPT)是甲状旁腺分泌过多的甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)引起的钙磷比例失调和骨代谢紊乱的一种全身性疾病,主要病因为甲状旁腺腺瘤、腺癌和甲状旁腺增生.治疗首选甲状旁腺切除术,但对于一些无症状且不愿意接受手术的、手术禁忌的或手术后复发的PHPT患者建议使用药物替代疗法,主要包括钙敏感受体激动剂cinacalcet、双膦酸盐、降钙素、雌激素或选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬等.本文将从cinacalcet治疗PHPT的作用机制、疗效、安全性及前景方面做一综述.
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选择性雌激素受体调节剂——雷洛昔芬
长期以来,人们注意到性别差异以及两性之间在激素水平的差异,是形成两性之间心血管疾病不同发生率、不同疾病进展乃至不同预后转归的原因.鉴于此,对绝经后女性采用雌激素替代疗法在一定程度上降低了绝经后女性心血管疾病的发生率,并对实际病例也产生一定的治疗作用.但雌激素本身广泛的作用以及由此所引起的高乳腺癌和高子宫内膜癌发生率严重限制了雌激素替代疗法的应用.现代药物研发注重保留雌激素的心血管保护作用,同时去除其不良的刺激组织增生作用,开发了选择性雌激素受体调节剂,并将其应用于雌激素替代疗法,以发挥其对绝经后女性的心血管保护作用.
关键词: 雷洛昔芬 选择性雌激素受体调节剂 雌激素替代疗法 -
雷洛昔芬联合碳酸钙D3治疗绝经后骨质疏松症效果观察
目的 探讨雷洛昔芬联合碳酸钙D3治疗绝经后骨质巯松症(PMO)的效果.方法 选取2013年1月至2015年9月来该院诊治的PMO患者78例,按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组各39例.对照组口服碳酸钙D3片,观察组在其基础上口服盐酸雷洛昔芬片,均治疗6个月.测量两组治疗前后的骨密度值、骨痛积分,疗效及不良反应.结果 治疗后观察组骨密度、总有效率均显著高于对照组,骨痛积分显著低于对照组,差异有统计学意义;两组不良反应发生率比较差异无统计学意义.结论 雷洛昔芬联合碳酸钙D3治疗PMO能促进患者骨密度升高,改善骨痛症状,提高疗效,且较安全.
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选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬的临床研究进展
激素补充治疗可改善妇女更年期症状,降低骨折率,但长期使用可增加乳腺癌的风险.雷洛昔芬(raloxifen)为一种选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM),由于其对骨骼具有保护作用,可降低血脂,对乳腺和子宫内膜无刺激作用,已被美国食品卫生管理局批准用于绝经后妇女骨质疏松的预防和治疗.
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雷洛昔芬导致肢端静脉血栓栓塞1例
目的报告1例与雷洛昔芬治疗相关的静脉血栓栓塞(VTE)病例,分析血栓发生原因.方法回顾性研究1例雷洛昔芬治疗中发生静脉血栓栓塞病例,并复习相关文献.结果本例静脉血栓栓塞与雷洛昔芬高度相关.结论在老年女性,特别是有其他导致静脉血栓栓塞危险因素的患者,应用雷洛昔芬时要警惕静脉血栓栓塞.
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绝经后骨质疏松症早期规范化治疗的研究
目的:探讨早期规范化药物治疗绝经后骨质疏松症的重要性。方法对108例绝经后女性骨质疏松症患者应用雷洛昔芬、艾郎、考克等联合药物治疗,观察骨密度改善、骨痛缓解情况及骨折的发生风险。结果骨痛好转89例占82.4%,减轻18例占16.7%,1例骨痛无缓解占0.9%,腰椎L2~4骨密度均较治疗前显著提高(P<0.05),增加8%,腰椎骨折1例。3例出现一过性骨痛加重,2例出现恶心,48h内缓解。结论应用雷洛昔芬、艾郎、考克等联合药物治疗绝经后女性骨质疏松症,骨痛改善明显,骨密度增加显著,骨折风险降低。早期规范化药物治疗绝经后骨质疏松症是安全有效重要的。
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丝裂原活化蛋白激酶在雷洛昔芬抑制前列腺癌细胞系PC3增殖中的作用
目的 探讨丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路在雷洛昔芬(RAL)引起雄激素非依赖性前列腺癌PC3细胞凋亡和细胞周期阻滞中的作用.方法 应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测不同浓度RAL作用48、72、96、120 h后对PC3细胞生长抑制率.不同处理因素作用后流式细胞仪分析细胞周期分布和亚二倍体峰,TUNEL染色检测细胞凋亡.Western印迹检测细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)、c-Jun N端应力激活的蛋白激酶(JNK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38)活性以及Bel-2、磷酸化Bcl-2(p-Bel-2)、Bax和半胱氨酸蛋白水解酶3(caspase-3)的表达.逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测雌激素受体(ER)α、ERβ、细胞周期蛋白依赖激酶抑制蛋白(P21WAF1)、细胞周期蛋白D1(cyclinD1)基因的表达.结果 RAL呈浓度依赖性抑制PC3细胞增殖.10-6mol/L RAL可以快速持续激活ERK1/2和p38,不激活JNK.处理因素作用48 h后,对照组、RAL、RAL+PD98059、RAL + SB203580组细胞凋亡率分别为0.9%±0.1%;22.9%±1.5%;15.2%±1.8%和9.7%±0.6%(P<0.05).10-6 mol/L RAL使细胞阻滞在G1期,10 μm PD98059或SB203580预孵育1 h可减轻RAL此种作用.PC3细胞表达ERα和ERβ.RAL、RAL+PD98059、RAL+SB203580组中cyclinD1和P21WAF1基因表达分别为对照组的0.50±0.02、4.48±0.12倍;0.49±0.02、1.77±0.06倍;2.36±0.08、4.50±0.03倍(P<0.05).Bcl-2、Bax和caspase-3(对照组、RAL、RAL+PD98059、RAL+SB203580)的表达分别是1、0.33±0.02、0.34±0.01、0.81±0.05;1、3.14±0.02、1.67±0.11、3.15±0.03;1、4.16±0.02、2.66±0.03、1.80±0.06.RAL作用1.5 h后p-Bcl-2增加,SB203580可以抑制RAL引起的p-Bcl-2增加.结论 RAL激活ERK1/2增加P21WAF1.基因表达,并激活p38抑制cyclinD1表达使细胞阻滞在G1期.RAL激活ERK1/2促进Bax表达,同时激活p38磷酸化Bcl-2使其表达减少,引起PC3细胞凋亡.
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盐酸雷洛昔芬对绝经后骨质疏松妇女骨密度、骨代谢生化指标和血脂的影响
目的确定盐酸雷洛昔芬(raloxifene HCl, RLX)对中国绝经后骨质疏松妇女骨密度、骨代谢生化指标及血脂的影响.方法采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,共入组204例绝经后骨质疏松妇女,随机分为:(1)RLX组(102例):每日服用RLX 60 mg;(2)安慰剂组(102例):服用与RLX外观一样的安慰剂.两组对象均每日补充元素钙500 mg及维生素D 200 U,共治疗12个月.观察指标为:腰椎、髋部骨密度;骨代谢生化指标[血清C端交联肽(CTX) 、骨钙素(BGP)];血脂.骨密度测定采用双能X线吸收法,骨代谢生化指标测定应用一步ELISA法,血脂测定应用酶法.结果研究结束时,腰椎骨密度:RLX组平均增加3.3%±4.8%,安慰剂组增加1.0%±4.9%(P<0.001).髋部骨密度:RLX组平均增加了1.4%±4.8%,安慰剂组平均降低了0.9%±5.0%,(P<0.001).在RLX组,无一例发生新的椎体骨折,而安慰剂组有5例发生新骨折(P=0.059).在RLX组,BGP及 CTX分别降低41.7%和61.5%,而安慰剂组则分别降低10.6%和35.6%,两组比较P均<0.001.RLX组血总胆固醇(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)明显低于安慰剂组(均P<0.001).而两组的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG)水平比较差异则无显著意义. 结论雷洛昔芬能够显著增加中国绝经后骨质疏松妇女腰椎和髋部的骨密度,显著降低骨转换率及总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇.
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选择性雌激素受体调节剂——雷洛昔芬的药理及临床应用
雷洛昔芬是继三苯氧胺之后的新一代选择性雌激素受体调节物(selective estrogen receptor modulator,SERM),它对乳腺组织及子宫内膜具有抗雌激素样的作用,而在骨组织中呈现雌激素样活性,同时具有改善血脂的作用.众所周知,激素补充治疗是更年期妇女保健中的重要措施,除可以缓解更年期综合征症状外,还具有抑制骨吸收、防止骨质疏松及改善血脂等作用.
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048 绝经后妇女应用雷洛昔芬和连续联合激素治疗后乳房X线照片及乳房触痛的效果比较
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090雷洛昔芬与健康绝经妇女的内皮功能
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013雌、孕激素与雷洛昔芬对子宫的作用:从EURALOX研究判断其结果
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076雌、孕激素与雷洛昔芬对子宫的作用:从EURALOX研究判断其结果
妇女进入绝经期后卵巢仅保留小的激素产生能力,雌激素和雄激素的水平明显降低.伴随很多生理性的变化,如:潮热发生率增加、骨质丢失、认知力的变化、泌尿生殖道的萎缩.此外,心血管疾病和某些癌症的发生率增加.使绝经妇女生活质量降低.已知激素疗法(HT)可以减慢甚至逆转雌激素缺乏的不良后果.初,雌激素是单独应用,发现可以改善血管运动神经和泌尿生殖道症状,骨密度停止丢失,骨折的危险减少.
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雷洛昔芬对绝经期后乳腺癌VEGF、Ki-67、CD34抗原表达的影响
目的:探讨雷洛昔芬对绝经期后乳腺癌血管内皮生长因子(VEGF)、Ki-67、CD34抗原表达的影响及其意义.方法:20例绝经期后乳腺浸润性导管癌(TNM分期Ⅱ期,雌激素受体阳性)女性口服雷洛昔芬60mg/d,连续用药21d后行乳腺癌改良根治术,术后采用免疫组化法检测治疗前后肿瘤组织VEGF、Ki-67、CD34抗原表达情况,对所得结果进行比较分析.结果:雷洛昔芬治疗前后VEGF表达阳性率分别为85%(17/20)和30%(6/20),差异有统计学意义(x2=12.38,P<0.01).雷洛昔芬治疗前后Ki-67阳性细胞百分数分别为(19.36±1.66)%和(12.24±1.42)%,差异有统计学意义(t=2.86,P<0.01).雷洛昔芬治疗前后CD-34抗原标记的肿瘤微血管数量分别为46.25±3.88和23.64±1.53,差异有统计学意义(t=2.93,P<0.01).结论:雷洛昔芬可抑制绝经期后女性乳腺癌肿瘤细胞的增殖活性及肿瘤组织的微血管形成,这一作用可能是通过抑制肿瘤VEGF的表达实现的.
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骨质疏松症的药物治疗
骨质疏松症(OP)是常见的老年病之一,是严重危害老年人健康的疾病.妇女由于雌激素的分泌减少,从而使骨重吸收率增高,发生骨质疏松症的比例高于男性[1].虽然雌激素替代疗法、降钙素、双磷酸盐类等药物已成功地用于OP的防治,但寻找更安全、更易接受的OP防治药物,仍是老年人医学和药学界研究的重要课题.近年来,关于雌激素、选择性雌激素调节剂雷洛昔芬(SERM)、甲状旁腺素的研究较多,特别是SERM的发现,推动了科学界和药学界的进一步发展.为了更好地进行OP的防治工作,本文对OP防治药物研究进展综述如下.
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雷洛昔芬对绝经后妇女血浆同型半胱氨酸的影响
目的:探讨雷洛昔芬对绝经后妇女血浆同型半胱氨酸(homocysteine,hcy)的影响.方法:将100例绝经后妇女随机分为两组,治疗组50例给予雷洛昔芬60mg/d,对照组50例给予常规激素替代治疗,治疗周期2年,采用高效液相色谱仪HPLC-FD法检测两组治疗前后的血浆Hcy并进行比较.结果:治疗组与对照组治疗后的血浆Hcy水平均明显低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05),两组间治疗前后均无显著差异(P>0.05).结论:雷洛昔芬可降低绝经后妇女血浆同型半胱氨酸水平.
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雌激素受体基因多态性与绝经后女性骨质疏松症雷洛昔芬治疗效果的关系研究
目的 分析雌激素受体(ESR)基因多态性与雷洛昔芬(RLX)对绝经后女性骨质疏松症疗效的关系,明确是否存在与疗效有关的基因型.方法 选取2005年1月-2006年12月上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科收治的女性原发性骨质疏松症患者29例,均接受RLX 60 mg/d和钙尔奇D1片/d口服,治疗1年.检测治疗前后骨密度(BMD)、Ⅰ型胶原C端肽(CTX)、骨钙素(OC)水平.利用SNaPshot SNP分型技术检测ESR1和ESR2共52个单核苷酸多态性(SNPs).结果 治疗1年后L2-4、股骨颈BMD较治疗前升高,CTX、OC水平较治疗前下降(P<0.05);治疗前后全髋BMD比较,差异无统计学意义(P>0.05).经校正年龄、身高、体质量和绝经年限影响因素后的协方差分析,发现各位点与治疗前L2-4、股骨颈、全髋BMD和基线CTX、OC间差异均无统计学意义(P >0.001).治疗1年后,ESR1的rs3844508位点纯合突变型与杂合基因型(G/G,G/A)股骨颈BMD升高的百分比(3.86±4.42)%,高于纯合野生型(A/A)股骨颈BMD升高的百分比(0.07±2.64)%(P=0.001);余各位点与L2~4和股骨颈BMD、CTX和OC变化的百分比间差异均无统计学意义(P>0.001).结论 RLX治疗1年可以提高绝经后女性骨质疏松症患者BMD和降低骨转换指标,ESR1的rs3844508位点可能与RLX的疗效有关,可进一步扩大样本量对该位点进行研究.