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雷洛昔芬对慢性低氧大鼠肺动脉血管重构的作用
目的 探讨雷洛昔芬对慢性低氧大鼠肺动脉结构重构的调节作用.方法 选取体质量180～200 g的健康SD大鼠40只,♂,随机分为常氧组、低氧组、低氧+17β-雌二醇组、常氧+雷洛昔芬组、低氧+雷洛昔芬组;原代培养大鼠肺动脉平滑肌细胞(pulmonary arterial smooth muscle cells,PASMC)分组同上.采用间断常压低氧法建立慢性低氧大鼠和细胞模型,采用免疫组织化学法检测肺动脉平滑肌的增殖情况,以蛋白免疫印迹法检测PASMC小窝蛋白(Caveolin-1,Cav-1)的表达,采用荧光探针法检测PASMC活性氧(ROS)的含量.结果 与常氧组相比,低氧组大鼠肺小动脉平滑肌增殖、中膜厚度及肌化程度明显增加(P＜0.01),雷洛昔芬可显著抑制低氧诱导的肺动脉改变(P＜0.05).低氧组大鼠PASMC中ROS浓度增加(P＜0.01),给予低氧组大鼠雷洛昔芬治疗,可下调ROS浓度(P＜0.05).低氧组大鼠PASMC中Cav-1表达显著降低(P＜0.01),雷洛昔芬可改善其低表达(P＜0.05).雷洛昔芬的缓解肺动脉重构、上调Cav-1的表达、减少ROS的产生、抑制PASMC增殖的效果类似于17β-雌二醇.结论 雷洛昔芬可上调PASMC中Cav-1的表达,减少ROS的产生,抑制PASMC增殖,在缓解慢性低氧大鼠的肺动脉重构中发挥重要作用.
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盐酸雷洛昔芬的合成研究
目的盐酸雷洛昔芬的合成.方法以3-甲氧基苯硫酚为起始原料经过环合、脱甲氧基等反应,然后与4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯发生Friedel-Crafts反应,后在巯基乙醇作用下脱去甲基保护得到盐酸雷洛昔芬.结果合成产物经熔点、元素分析、经红外光谱、核磁共振谱等分析确定,结构正确;与文献报道一致.结论与其它方法比较,该合成工艺简便,原料易得,易于工业化生产.
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苯并二氢吡喃衍生物抗骨质疏松活性的构效关系研究
目的研究系列苯并二氢吡喃化合物的构效关系,为设计优良的绝经后骨质疏松症防治药物提供理论依据.方法在综合考察雷洛昔芬和异丙氧基异黄酮的基础上,设计合成一系列苯并二氢吡喃化合物,从整体水平考察化合物A对去卵巢大鼠骨质疏松的影响,从细胞水平研究C单独给药以及与雌二醇联合给药对人成骨细胞株HOS TE85增殖的影响,并均在0.1 μmol*L-1水平考察比较化合物BE对HOS TE85增殖的影响.结果化合物A可一定程度对抗去卵巢大鼠骨质疏松症.C(1.0 nmol*L-1, 0.1 μmol*L-1)对HOS TE85具有显著增殖作用,C与雌二醇联合给药显著拮抗雌二醇对HOS TE85的增殖作用,故C可能为雌激素受体的部分激动剂.C、D(0.1 μmol*L-1)对HOS TE85具有显著增殖作用.结论以A作为母体化合物,侧链引入碱性基团,对其结构修饰设计抗绝经后骨质疏松症药物是可行的.
关键词： 选择性雌激素受体调节剂 异丙氧基异黄酮 雷洛昔芬 苯并二氢吡喃 绝经后骨质疏松症 -
气相色谱法测定雷洛昔芬原料药中有机溶剂残留量
目的探讨雷洛昔芬原料药中残留溶剂甲醇、乙醇、乙酸乙酯、三氯甲烷含量的测定方法.方法采用气相色谱法.结果甲醇在219.78～732.60 mg·L-1浓度范围内,回归方程Y=0.00051457X+43.16,r=0.9995;乙醇在373.31～1244.2 mg·L-1的浓度范围内,回归方程为Y=0.0003887X+73.41,r=0.9995;乙酸乙酯在372.08～1240.2 mg·L-1的浓度范围内,回归方程为Y=0.0004425X+73.08,r=0.9995;三氯甲烷在4.476～14.920 mg·L-1的浓度范围内,回归方程Y=0.0002859X+0.43,r=0.9980.结果表明:以上各浓度范围内,线性关系良好.结论气相色谱法简便易行,结果准确.
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雌激素及雷洛昔芬对骨质疏松大鼠牙周炎牙槽骨IL-1β表达的影响
目的 探讨雌激素与雷洛昔芬对绝经后骨质疏松症(PMO)大鼠牙周炎牙槽骨白细胞介素(IL-1)β表达的影响.方法 建立PMO大鼠实验性牙周炎模型.采用免疫组织化学染色的方法,观察PMO治疗药物(雌激素与雷洛昔芬)对牙周炎牙槽骨中IL-1β表达的影响.结果 IL-1β在PMO大鼠牙周炎牙槽骨中有较强的表达,雌激素及雷洛昔芬组IL-1β的阳性表达程度降低,接近对照组.结论 PMO可影响牙周炎牙槽骨中细胞因子的表达;雌激素及雷洛昔芬对牙周炎牙槽骨中IL-1β表达有一定的抑制作用.
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雷洛昔芬和依普黄酮对去卵巢大鼠骨干力学的影响
目的:研究雷洛昔芬和依普黄酮对切除成熟卵巢大鼠骨干生物力学性能的影响,探讨此两种药物治疗绝经后骨质疏松症的疗效.方法:选用6月龄未交配健康雌性Sprague-Dawley大鼠50只,随机分为5组,每组10只:(1)假手术组(sham);(2)骨质疏松组(OVX);(3)OVX加戊酸雌二醇组(Valerate Estriol,E2;0.8mg·kg-1·d-1);(4)OVX加雷洛昔芬组(Raloxifene,RLX;5mg·kg-1·d-1);(5)OVX加依普黄酮组(Ipriflavone,IPR;100mg·kg-1·d-1);于去势手术3周后开始按分组设计喂药(灌胃),治疗3个月后处死.取大鼠右股骨及第三腰椎测定骨密度;然后对右股骨中段进行三点弯曲试验,测定多个股骨干生物力学指标.结果:(1)骨密度:OVX组椎骨及股骨干骺端密度明显下降,使用E2和RLX能够显著提升骨密度;但股骨干密度各组间差异无统计学意义;(2)骨干生物力学性能:三点弯曲实验结果显示,OVX组股骨干生物力学指标较sham组明显下降,用RLX和IPR治疗与E2一样可阻止这种变化(P＜0.05).结论:雷洛昔芬和依普黄酮能阻止卵巢切除所致的成熟雌性大鼠股骨干(皮质骨)生物力学性能受损.
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p38MAPK在17β-雌二醇和雷洛昔芬促成骨细胞增殖和分化中的作用
目的:观察p38MAPK信号转导通路在17β-雌二醇和雷洛昔芬促成骨细胞增殖和分化过程中的作用.方法:取第一继代BALB/c小鼠头盖骨成骨细胞,药物刺激组分别加入不同浓度17β-雌二醇或雷洛昔芬;含阻断剂组预先添加不同浓度的SB202190 (p38MAPK的阻断剂)阻断信号转导通路,再加17β-雌二醇或雷洛昔芬,作用72h后用MTT法与PNPP法测定细胞的增殖能力和碱性磷酸酶活性.结果:加入雌激素或雷洛昔芬后,成骨细胞的增殖和分化明显增强,与空白对照组比较差异具有显著性意义(P＜0.05);阻断p38MAPK信号转导通路后,细胞增殖分化受到明显抑制,与未阻断组比较差异具有非常显著性意义(P＜0.01).结论:p38MAPK在17β-雌二醇和雷洛昔芬诱导的小鼠成骨细胞的增殖和分化过程中发挥重要作用.
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选择性雌激素受体调节剂的组织选择性作用及机制的研究进展
选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)是一类结构多样的化合物,能在不同组织发挥不同的雌激素激动或拮抗作用.其选择性作用机制与自身分子结构、雌激素受体、共调节蛋白以及非基因效应等多方面因素有关,目前仍未完全明确.因雷洛昔芬在骨和心血管组织中表现为雌激素激动作用,在子宫和乳腺组织表现为雌激素拮抗作用,受到了关注,而它在脑、前列腺等组织中的作用尚待研究.现对SERMs的选择性作用机制,以及在骨、子宫、乳腺、心血管、脑、前列腺组织的选择性作用做一综述,重点介绍雷洛昔芬.
关键词： 选择性雌激素受体调节荆 雷洛昔芬 -
雷洛昔芬对血管内皮细胞ERE转录活性的影响及与雌激素受体亚型的关系
目的:研究雷洛昔芬对血管内皮细胞雌激素应答元件(ERE)转录活性的影响与雌激素受体(ER)亚型的关系.方法:采用腺病毒载体将雌激素受体α型(ERα)或雌激素受体β型(ERβ)导入培养的血管内皮细胞,构建ERE荧光素酶报告基因质粒ERE-TK-Luc,采用真核细胞转染技术将ERE-TK-Luc与内参照质粒PRL-SV40共同转染血管内皮细胞,双荧光素酶报告法检测雷洛昔芬刺激的转染细胞荧光素酶的相对活性.结果:导入ERα细胞,雷洛昔芬刺激后荧光素酶活性为0.0247±0.0008,显著低于未接受雷洛昔芬刺激细胞的0.0418±0.0007(P＜0.001);导入ERβ的细胞,雷洛昔芬刺激后荧光素酶活性为0.0304±0.001,未接受雷洛昔芬刺激的细胞为0.0306±0.003,二者相比无明显变化(P＜0.05).结论:雷洛昔芬显著抑制ERα介导的血管内皮细胞ERE转录活性.
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雷洛昔芬对大鼠垂体瘤GH3细胞Seladin-1基因表达与增殖的影响
目的 探讨选择性雌激素受体拮抗剂雷洛昔芬对大鼠垂体瘤GH3细胞株的seladin-1基因表达及其对瘤细胞增殖的影响.方法 以不同浓度(0.1 -1 000 nmol/L)的雷洛昔芬作用于大鼠GH3细胞,培养48 h后检测雷洛昔芬的作用效果；荧光定量RT-PCR和Western blot分别检测seladin-1 mRNA和蛋白；Cell Counting Kit-8试剂盒检测不同浓度药物对瘤细胞增殖的影响.结果 雷洛昔芬在10 ～ 100 nmol/L的浓度范围能有效抑制selandin-1的表达,瘤细胞增殖受抑制(P＜0.05).结论 雷洛昔芬能够有效抑制大鼠垂体瘤GH3细胞株selandin-1表达及瘤细胞生长,可作为垂体瘤的药物和基因治疗的新靶点.
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雷洛昔芬对镉染毒后肾小管上皮细胞存活情况及1-α羟化酶表达的影响
目的 观察应用雷洛昔芬对镉染毒的肾小管上皮细胞存活情况及1-α羟化酶表达的影响,探讨雷洛昔芬治疗镉中毒导致肾毒性的机制.方法 分离纯化SD大鼠肾小管上皮细胞原代细胞.分别用浓度为2.5、5.0、10.0、20.0、40.0μmol/L的氯化镉对肾小管上皮细胞染毒24 h,采用MTT法测算肾小管上皮细胞的相对存活率.选取20.0μmol/L的氯化镉剂量作用于肾小管上皮细胞,分别用0.05、0.10、0.50、1.00 μmol/L的雷洛昔芬干预24h,采用MTT法测算肾小管上皮细胞的相对存活率.将肾小管上皮细胞分为空白对照组、氯化镉组、雷洛昔芬组,空白对照组培养于DMEM培养基,氯化镉组以20.0 μmol/L的氯化镉染毒肾小管上皮细胞,雷洛昔芬组以20.0μmol/L的氯化镉染毒后给予雷洛昔芬0.10 μmol/L干预,均干预24 h,在显微镜下观察细胞形态,采用RT-PCR法检测肾小管上皮细胞1-α羟化酶mRNA表达.结果 2.5、5.0、10.0、20.0、40.0 μmol/L的氯化镉干预24 h后,肾小管上皮细胞的相对存活率均降低(P均＜0.01),且氯化镉浓度较高时细胞相对存活率较低.对镉染毒后的肾小管上皮细胞以0.05、0.10、0.50、1.00 μmol/L的雷洛昔芬干预24 h后,肾小管上皮细胞的相对存活率均高于镉染毒细胞(P均＜0.01).空白对照组肾小管上皮细胞形态正常,氯化镉组肾小管上皮细胞形态异常、大量细胞死亡,雷洛昔芬组细胞形态异常较氯化镉组明显减轻.氯化镉组肾小管上皮细胞1-α羟化酶mRNA相对表达量低于空白对照组,雷洛昔芬组1-α羟化酶mRNA相对表达量高于氯化镉组(P均＜0.05).结论 雷洛昔芬对氯化镉染毒的肾小管上皮细胞具有保护作用,可上调镉染毒后肾小管上皮细胞1-α羟化酶mRNA的表达.
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雷洛昔芬对TGF-β1在去卵巢大鼠骨组织中表达的影响
建立大鼠骨质疏松动物模型.105只大鼠随机分为五组,每组21只.S组:假手术组;O组:双侧卵巢切除(OVX)组;E组:OVX加雌激素治疗组;RL组:OVX加雷洛昔芬低剂量治疗组;RH组:OVX加雷洛昔芬高剂量治疗组.用RT-PCR法检测五组大鼠骨组织中TGF-β1 mRNA的表达,用免疫组化法检测其TGF-β,蛋白的表达.结果:与O组相比,E组和RL组TGF-β1mRNA及其蛋白表达水平升高(P均＜0.05);E、RL组与S组相比,P＞0.05.认为低剂量雷洛昔芬可上调TGF-β1基因的表达,从而促进骨形成,抑制骨吸收,而高剂量雷洛昔芬无此作用.
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17β雌二醇、他莫昔芬和雷洛昔芬诱导前列腺癌细胞凋亡及细胞周期阻滞的研究
目的 探讨17β雌二醇(E2)、他莫昔芬(TAM)和雷洛昔芬(RAL)对前列腺癌PC3凋亡、细胞周期的影响及作用机制.方法 检测不同浓度E2、TAM、RAL作用于PC3细胞不同时间后细胞生长抑制率和48 h后细胞周期分布、凋亡率、bcl-2和Caspase-3蛋白的表达,以及12 h后p21WAF1 mRNA表达.Hoechst染色和电镜观察细胞凋亡.结果 E2、TAM、RAL呈时间及浓度依赖性抑制PC3细胞增殖.10-4 mol/L E2、10-5 mol/L TAM和10-5 mol/L RAL作用48 h后检测到凋亡,凋亡率分别为(21.54±0.91)%、(38.28±1.16)%、(42.41±2.26)%(P＜0.05),bcl-2和Caspase-3分别为对照组的0.5、0.4、0.35倍;1.4、1.6、1.6倍.细胞阻滞在G1期.对照组和处理组p21WAF1基因表达强度分别为1.12、3.31、5.24、4.48.结论 E2、TAM、RAL可以增强p21WAF1基因表达使PC3阻滞于G1期,通过下调bcl-2蛋白并上调Caspase-3蛋白诱导PC3凋亡.
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雷洛昔芬对氯化镉染毒肾小管上皮细胞的影响?
目的：观察雷洛昔芬对氯化镉染毒肾小管上皮细胞中雌激素受体α( ERα)、ERβ和金属硫蛋白-1a ( MT-1a)基因表达的影响，探讨该药在镉致肾损伤防治中的保护作用及其机制。方法选取新生Sprague Dawley( SD)大鼠的肾脏组织进行细胞培养，采用Percoll法分离纯化肾小管后原代培养。选取第2代细胞进行实验。实验分为空白对照组、氯化镉组、雷洛昔芬组。4 h后采用噻唑蓝( MTT)法检测细胞活力，24 h后应用反转录聚合酶链反应( RT-PCR)及免疫组化检测ERα、ERβ及MT-1a mRNA及蛋白水平。结果与空白对照组比较，氯化镉组大量细胞的形态发生改变，细胞大量死亡，存活率为55.3％，同时ERβ，MT-1a mRNA及蛋白表达水平升高( P<0.05)；与氯化镉组比较，雷洛昔芬组仅少量细胞形态发生改变，存活率88.6％，ERβ，MT-1a mRNA及蛋白表达水平下降( P<0.05)。而ERα表达在3组间变化不明显，差异无统计学意义( P>0.05)。结论雷洛昔芬可竞争性与ERβ结合，下调MT-1a的表达，减少Cd-MT复合物的形成，而降低镉对肾小管上皮细胞的损伤。
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雷洛昔芬对放疗去势大鼠骨丢失的保护作用
目的:观察雷洛昔芬(选择性雌激素受体调节剂)对放疗去势大鼠的骨代谢生化指标、骨密度及骨形态学的影响,探讨其对放疗所致卵巢早衰引起骨丢失的保护作用.方法:选用3月龄雌性Wistar大鼠40只,随机分为4组:假放疗组、放疗组、放疗+雷洛昔芬组、放疗+己烯雌酚组,每组10只,16周后,腹主动脉取血,检测血清雌二醇、卵泡刺激素、骨钙素及碱性磷酸酶的水平；处死大鼠,取大鼠右侧股骨,测定各组骨密度；同时取左侧股骨制作骨切片行HE染色,观察骨形态学变化.结果:放疗组及放疗+雷洛昔芬组的雌二醇水平明显低于假放疗组及放疗+己烯雌酚组(P＜0.05)；而两组的卵泡刺激素水平明显高于假放疗组及放疗+己烯雌酚组(P＜0.05)；放疗组骨钙素和碱性磷酸酶明显高于其他3组,而另3组无明显差异(P＞0.05)；放疗组大鼠骨密度显著低于其他3组,其骨小梁稀疏,部分断裂,而另3组骨小梁致密,无明显断裂.结论:大鼠卵巢放疗可致去势,放疗去势后大鼠有骨质丢失发生,而选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬对放疗去势后大鼠的骨丢失有保护作用.
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雷洛昔芬联合碳酸钙D3治疗绝经后骨质疏松症的疗效研究
目的 研究雷洛昔芬联合碳酸钙D3治疗绝经后骨质疏松症的疗效.方法 选取我院收治的绝经后骨质疏松症患者124例,随机将患者分为对照组和观察组各62例.对照组患者给予碳酸钙D3片,观察组患者在对照组基础上给予盐酸雷洛昔芬片.比较两组治疗前后的腰椎(L2-4)、股骨颈、大转子、Ward三角区的骨密度及血骨钙素(BGP)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型胶原羧基端末态(CTX)等骨标志物的含量变化.结果 观察组总有效率91.94％显著高于对照组77.42％ (P ＜0.05),治疗后观察组腰椎L2-4、股骨颈、大转子、Ward三角区的骨密度均显著高于对照组(P＜0.05),BGP、BALP、CTX含量均显著低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);两组不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05).结论 雷洛昔芬联合碳酸钙D3治疗绝经后骨质疏松症的疗效显著,可增加患者的腰部和髋部的骨密度,改善骨标志物的含量,且安全性佳.
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雷洛昔芬对绝经后骨质疏松症的疗效观察
目的 观察雷洛昔芬对改善绝经后骨质疏松症患者的骨密度和骨转换指标的疗效. 方法 选取100例绝经后骨质疏松症患者应用雷洛昔芬治疗12个月,于治疗前后测定骨密度和骨转换生化指标. 结果 应用雷洛昔芬治疗12个月后患者骨密度较前升高(P<0.01),骨转换指标BGP、BALP及尿NTX较治疗前降低(P<0.05). 结论 雷洛昔芬是治疗绝经后骨质疏松症患者的有效药物.
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选择性雌激素受体调节剂及其心血管保护作用
选择性雌激素受体调节剂(SERMs)是一类在不同靶组织中可表现为雌激素激动剂或拮抗剂作用的化合物.雷洛昔芬是新一代SERMs代表药物.SERMs作用机制涉及雌激素受体、配体、应答元件、雌激素受体相关蛋白等方面.SERMs对于心血管疾病保护作用主要表现在对血脂的调节和对血管壁的直接作用.与激素替代疗法比较,SERMs对不同脂蛋白调节作用各异;SERMs具有调节血管壁增殖作用,其机制可能与eNOS(内皮一氧化氮合酶)激活、AktERK信号转导途径有关.
关键词： 选择性雌激素受体调节剂 雌激素受体 心血管保护 雷洛昔芬 -
反相高效液相色谱法测定雷洛昔芬自微乳中的药物含量
目的 建立雷洛昔芬自微乳中雷洛昔芬的含量测定方法.方法 采用反相高效液相色谱法,以乙腈-0.01 mo1·L-1十二烷基硫酸钠溶液(体积比55:45)为流动相,紫外检测波长289 nm,流速1.0 mL·min-1.结果 雷洛昔芬在1.0～40.0 μg·mL-1与峰面积线性关系良好,回归方程为A=6.922×104C+1.716×104,r=0.999 9,平均回收率为101.3％,RSD为0.83％.结论 该法简便、快速、重复性好,可用于雷洛昔芬自微乳中雷洛昔芬的质量控制.
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促排卵药雷洛昔芬对小鼠着床窗期子宫内膜COX-2和LPAR3表达的影响
目的 通过分析新促排卵药雷洛昔芬(raloxifene,RAL)对着床窗期小鼠子宫内膜容受性标志物环氧合酶-2(cyclooxygenase 2,COX-2)和溶血磷脂酸受体3(lysophosphatidic acidreceptor 3,LPAR3)表达的影响,探讨雷洛昔芬是否损害小鼠子宫内膜容受性. 方法 雌性昆明系小鼠60只,随机分为RAL用药促排卵组和自然受孕对照组.在雌鼠妊娠第4.5 d,采用免疫组化法检测COX-2和LPAR3在2组雌鼠子宫内膜中的表达. 结果 COX-2、LPAR3 2个因子在RAL用药组和自然受孕对照组小鼠中的表达均无显著性差异,P＞0.05. 结论 通过RAL用药来进行促排卵,对着床期小鼠子宫内膜COX-2和LPAR3表达水平的影响不明显,对子宫内膜容受性未发现产生不良损伤.
