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“基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议”解读
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和《中华儿科杂志》编辑委员会于2013年6月在《中华儿科杂志》上发表了《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》(以下简称为《建议》)[1],旨在为重组人生长激素(recombinant Human growth hormone, rhGH)的临床规范应用提供新参考。与2008年版《矮身材儿童诊治指南》(以下简称为2008版《指南》)相比,《建议》重点介绍了 rhGH 临床适应证、治疗方案、治疗过程中的监测及停药指征等,内容充分融入了新的循证医学研究证据,在许多细节方面做了更新。本文就《指南》所涉及内容进行进一步探讨和补充。
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重组人生长激素长效剂型的研究进展
1985年重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)的问世,彻底解决了尸源性人GH来源稀少和潜在脘病毒感染而致Creutzfeldt-Jakob病的问题,为生长激素缺乏症(growth hormone deficiency,GHD)患者提供了治疗途径.
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影响Turner综合征患儿生长激素疗效的相关因素分析
目的 探讨影响Turner综合征患儿生长激素疗效的相关因素.方法 对2010年1月-2017年1月在华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科经重组人生长激素治疗1年以上的31例Turner综合征患儿的临床资料、核型、生长激素受体(GHR)外显子3多态性等进行回顾性研究分析.利用PCR方法检测GHR外显子3缺失多态性,按GHR外显子3基因型患儿分为GHR全长型、GHR外显子3杂合缺失型及GHR外显子3纯合缺失型三组,按染色体核型将患儿分为45,X核型组与其他核型组,观察身高标准差积分(Ht-SDS)、生长速率的变化.采用t检验、方差分析、多元线性回归分析对结果进行统计分析.结果 (1)31例Turner综合征患儿就诊年龄(12.2±2.9)岁,骨龄(8.9±2.4)岁,身高(126.2±10.5) cm,Hh-SDS为-3.5±1.3.染色体核型:45,X14例,其他核型17例.GHR外显子3基因型:GHR全长型13例(42％)、GHR外显子3杂合缺失型14例(45％)、GHR外显子3纯合缺失型4例(13％).首诊原因:31例患儿中26例因身材矮小就诊(81％),5例因无第二性征发育就诊.(2)生长激素治疗后,生长速率(cm/年)(7.3±1.4、7.0±3.0、7.0±1.3)及Ht-SDS(-2.8±1.2、-2.5±0.9、-2.2±0.8)明显高于治疗前水平(2.9±0.9、-3.5±1.3),差异均有统计学意义(F=54.12,4.43,均P＜0.05).rhGH治疗第3年较治疗第1年Ht-SDS(-2.2±0.8、-2.8±1.2)比较,差异有统计学意义(t=-2.3,P＜0.05).(3)rhGH治疗前,45,X核型组身高明显低于其他核型组身高[(122.1±9.1) cm比(129.9±10.3) cm,t=-2.2,P＜0.05],rhGH治疗前及治疗后,两组生长速率(cm/年)、Ht-SDS差异无统计学意义,但随着治疗时间延长,其他核型组Ht-SDS比45,X核型组有改善趋势.(4)不同基因型患儿间rhGH短期及长期治疗后生长速率、Ht-SDS差异均无统计学意义.(5)多因素线性回归分析提示,AHt-SDS与初治时年龄呈负相关(偏回归系数=-0.098,P＜0.05),与治疗前生长速率呈正相关(偏回归系数=0.202,P＜0.05).结论 Turner综合征患儿开始rhGH治疗年龄越早、治疗前生长速率越快,疗程越长,rhGH疗效越好.rhGH治疗前,45,X核型组身高明显低于其他核型组身高,rhGH治疗前后,两组Ht-SDS及生长速率无显著差异,但随着治疗时间延长,其他核型组Ht-SDS比45,X核型组有改善趋势.GHR外显子3多态性对Turner综合征患儿rhGH疗效无显著影响.
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重组人生长激素治疗生长激素缺乏症患儿影响生长速度疗效的因素
自1993年10月我们开始采用基因重组人生长激素(rhGH)治疗生长激素缺乏症(GHD)患儿,部分患儿疗程达7年半.现将治疗半年以上的患儿生长发育情况总结如下.
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矮身材儿童诊治指南
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在1998年曾提出临床应用基因重组人生长激素的建议(中华儿科杂志,1999,37:234),在此基础上,2006年10月再次对矮身材儿童的诊断治疗进行了广泛深入的讨论,取得了一致意见,现综合如下,俾便临床工作者参考.
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矮小儿童的生长激素-胰岛素样生长因子轴功能的检查
生长激素-胰岛素样生长因子(GH-IGF-1)功能轴的异常是引起儿童身材矮小的重要原因.根据病因可将其分为3类:具有生物活性的生长激素(growth hormone,GH)分泌不足;胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors,IGFs)产生减少;外周组织对IGFs产生抵抗[1-3].早期明确诊断并应用基因重组人生长激素(rhGH)治疗可以有效地提高终成人期身高.为了在临床上正确使用rhGH,必须对矮小儿童的GH-IGF-1轴功能进行检查.目前主要通过GH浓度测定、GH刺激试验、GH自然分泌量、尿液生长激素测定、IGFs及IGFBP(insulin-like growth factors binding protein)测定等方法进行判断.本文主要介绍有关GH-IGF-1轴功能检测的应用近况.
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生长激素治疗多系统萎缩的安全性和耐受性:双盲、安慰剂对照研究
背景和目的:调查生长激素(growth hormone,GH)治疗多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA)的耐受性和可能的神经营养性效应.方法:在开展的随机双盲临床试验中,MSA患者被分为重组人生长激素(recombinant human growth hormone,r-hGH)治疗组(n=22)和安慰剂埘照组(n=21).
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垂体性侏儒症的基因治疗
垂体性侏儒症又称生长激素(GH)缺乏症(GHD)，是由于生长激素减少或缺乏所引起的生长发育障碍。其发病率在1/4000～1/10000之间。既往认为其中的5%～30%是由遗传因素所致，但近年发现：GH分泌不足大多数为染色体隐性遗传，使人们将大量有遗传学病因的GHD归属于所谓特发性的；而且因对研究对象的标准设立较为严格，导致对轻度GHD重视不足等原因，目前认为实际的比例数要大得多。随着分子生物学的迅速发展，以分子遗传学为基础，运用重组DNA技术进行的GHD基因治疗的文章多见报道。本文将对GHD基因治疗的进展做一综述。 一、GHD基因治疗的分子遗传学基础 现在的研究表明GHD的分子遗传学主要与GH基因缺陷有关。表现为家族性单一GH缺乏的GHD(IGHD)，特别应该提到的是对外源性基因重组人生长激素(rhGH)治疗常常有抗体产生，临床疗效欠佳的IGHD IA型；同时，GH基因调控异常也可引起GHD与POUIFI(Pit-1)或PROPI位点突变有关，表现为伴有其它垂体激素缺乏的复合性垂体激素缺乏症(CPHD)。尤其是转录因子Pit-1，它对胚胎期发育及GH，催乳素(PRL)，促甲状腺素(TSH)的基因表达起重要作用；另外，生长激素释放激素(GHRHR)基因变异因垂体对GHRHR刺激无反应，也可导致GHD。
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重组人生长激素对兔角膜损伤修复的影响
目的观察重组人生长激素(rhGH)在兔实验性角膜损伤修复过程中的作用.设计随机对照实验性研究.研究对象40只实验用新西兰大白兔.方法将40只兔随机分成4组(每组10只),分别为4 IU/ml rhGH组,2 IU/ml rhGH组,贝复舒组(阳性对照组)及生理盐水组(阴性对照组).将4组兔的右眼角膜中央用直径5.0 mm环钻制作成直径5.0mm、深度0.1mm的无菌性角膜损伤.从术后第1天起各组分别点用4 IU/ml rhGH、2 IU/ml rhGH以及贝复舒、生理盐水.采用角膜荧光素染色、照外眼像.Matlab 6.5软件编程计算角膜损伤的面积.主要指标术后1～28天兔角膜损伤面积变化.结果术后3天生理盐水组(23307.9±22.1dpi)、2IU/ml rhGH组(10433.8±519.6dpi)角膜损伤面积与4IU/ml rhGH组(4838.7±192.3dpi)和贝复舒阳性对照组(7422.4±268.3dpi)有显著差异.4IU/ml rhGH组和阳性对照组促进角膜损伤面积减小效果相似,且优于2IU/mlrhGH组和阴性对照组.术后5天2IU/ml rhGH组角膜损伤面积减小到与4IU/ml rhGH组和阳性对照组无统计学差异,仅生理盐水组(8589.9±771.0dpi)与其它组在角膜损伤面积上有统计学意义的差异.结论重组人生长激素(rhGH)在兔角膜损伤修复的早期有明显促进作用.(眼科,2006, 15:59-62)
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重组人生长激素对正畸诱导的炎症性牙根吸收的影响
目的 探讨重组人生长激素(rhGH)对正畸诱导的炎症性牙根吸收的影响.方法 50 g力近中移动7周龄Wistar大鼠上颌右侧第一磨牙,生长激素(GH)组和对照组分别皮下注射rhGH(2mg/kg·d)和等量生理盐水.在加力第7、14天从两组中各取10只大鼠断头处死,取带磨牙的上颌骨分别进行MicrcCT扫描和TRAP染色,观察牙根吸收的情况和压力侧牙根表面多核破牙骨细胞.结果 加力第7天和第14天,GH组牙根吸收指数和破牙骨质细胞均明显少于对照组.结论 rhGH可能通过减少破牙骨质细胞抑制正畸诱导的牙根吸收.
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小剂量重组人生长激素对心力衰竭患者心功能与生活质量的影响
为探讨小剂量重组人生长激素(rhGH)对充血性心力衰竭患者心脏功能和结构的疗效.对21例扩张型心肌病与缺血型心肌病心力衰竭患者随机分为传统治疗组(C组9例)和rhGH治疗组(GH组)11例.所有病例均以洋地黄、利尿剂和硝酸酯治疗,GH组加用rhGH 4.5U,第1个月隔日1次,第2个月每周2次,第3个月每周1次.结果表明:治疗后两组患者的心功能,血液动力学指标和6min步行试验(6'WT)时间均显著改善.与C组比较,GH组心功能分级(NYHA),舒张末左室内径(LVED),和LVED与左室壁厚度之比(D/T),以及肿瘤坏因子(TNFα)显著降低,而6'WT与心指数显著增高.
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分泌型重组人生长激素工程菌的构建与表达条件的优化
目的:构建分泌型重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)工程菌,优化工程菌表达条件.方法:应用T7启动子与ompA3引导序列构建分泌型表达rhGH工程菌,采用多因素正交优选法初步筛选培养基成分,进而考察葡萄糖对rhGH表达量的影响.在此培养基基础上优化诱导表达条件,分别考察了诱导起始菌密度、诱导温度、诱导剂浓度和诱导表达时间对rhGH表达量的影响.结果与结论:构建了高效分泌型表达rhGH工程菌,在优化培养基中摇瓶培养至D600值约为9.2,37℃进行诱导,IPTG浓度0.5 mmol/L,诱导后继续培养10～12 h,rhGH分泌表达量可达到 140～160 mg/L培养液,目的蛋白占周质总蛋白的30%～40%.
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兴奋剂生长激素检测方法研究进展
人生长激素是人体自身分泌的重要的肽类激素.重组人生长激素不仅应用于临床医疗,也被滥用于体育运动中,以提高运动成绩.生长激素的检测方法一直是世界各国反兴奋剂工作的研究热点.
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重组人生长激素治疗儿童矮小症的临床疗效观察
目的 探讨重组人生长激素(rhGH)在不同病因矮小症患儿治疗中的临床疗效.方法 回顾性分析2015年4月-2017年5月在许昌儿童医院小儿内分泌专科门诊诊断为矮小症患儿98例,其中生长激素缺乏症(GHD)患儿36例,特发性矮小(ISS)患儿54例,官内发育迟缓(SGA)患儿6例,特纳综合征(TS)患儿2例,rh-GH治疗1～2年,观察不同病因矮小症患儿身高变化,年生长速度,骨龄等的差异及不良反应.结果 98例矮小患者治疗后的身高及生长速度较治疗前有明显增长,生长激素的促生长效果明显,第1年身高增长快,分别达到(11.12 ±2.46)、(9.63±1.75)、(9.51±1.84)、(8.45±1.83)cm/年.重组人生长激素治疗后骨龄及第二性征无明显变化,患者前后的甲状腺功能、血尿常规均正常.结论 重组人生长激素在生长激素缺乏症、特发性矮小、宫内发育迟缓、特纳综合征患儿等矮小患儿治疗中有明显促生长作用,矮小症病因不同,治疗效果有差异.
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重组人生长激素对身材矮小儿童增高疗效的影响因素分析
目的 探讨重组人生长激素对身材矮小儿童增高疗效的影响因素.方法 选取安阳市妇幼保健院收治的98例行重组人生长激素(reconmbinant human growth hormone,rhGH)治疗时间在6个月～2年的矮小症患儿进行研究,以多元线性回归分析方式对影响身高增长疗效的因素进行分析.结果 应用重组人生长激素治疗后,患儿身高增长情况与患儿治疗前身高呈负相关,但与治疗时间、遗传靶身高、年龄(CA)与骨龄(BA)的差值等因素呈正相关.结论 影响身材矮小患儿重组生长激素治疗效果的因素较多,而患儿骨龄落后程度、治疗前身高、靶身高等均可作为预测重组人生长激素治疗效果的重要参考指标.
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重组人生长激素治疗肝硬化低蛋白血症
营养不良是肝硬化的一种常见临床表现,尤以低蛋白血症为甚,低蛋白血症又是腹水形成的必要条件,血清白蛋白又是判断肝功能好坏的重要指标,重组人生长激素(rhGH)已成功地被用于替代治疗和多种与蛋白质代谢有关状态,近来将rhGH用于慢性肝病可能改善其营养状况,我们对20例肝硬化病人使用rhGH治疗,现总结如下:
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重组人生长激素增加死亡风险待定
美国食品药品管理局(FDA)于2011年8月4日发布药物安全公告:尚未确定重组人生长激素可增加死亡风险[1].此次信息是针对FDA于2010年12月22日发布的相关安全信息的更新.重组人生长激素是一种使用DNA重组技术生产的与人体自身分泌的生长激素接近的蛋白质.在美国,重组人生长激素被批准用于治疗小儿由于生长激素缺乏而致的身材矮小(包括先天性生长激素缺乏)、特纳综合征、努南综合征、普瑞德威利症候群等[2].
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rhGH干预GHR基因差异表达人胃癌细胞增殖及JAK2-STAT3通路机制
我国胃癌常见,伴机体营养不良是其重要特征,发生率高达90％.营养不良和机体分解代谢状态致患者手术并发症、放化疗不良反应发生显著增加,抵抗力下降,生活质量降低和生存期缩短.对于严重营养不良/恶液质者,常规肠内、肠外营养支持常难以奏效.重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)具有显著促蛋白质合成作用,明显改善机体营养状况,临床广泛应用rhGH纠正良性疾病高分解代谢患者负氮平衡状态.胃癌临床存在rhGH应用的需求,同时也需考虑其肿瘤相关的安全.课题组前期研究发现:rhGH促胃癌细胞体内外环境下增殖、凋亡抑制、血管生成等生物学效应仅发生在生长激素受体(growth hormone receptor,GHR)高表达细胞株,而未发生在GHR不(弱)表达细胞株中[1].为排除不同细胞株间固有生物学差异,本研究采用RNA干扰(siRNA)技术抑制人胃癌细胞MGC803的GHR基因表达,探讨MGC803细胞对rhGH促增殖生物学效应及其机制.
关键词： 重组人生长激素 生长激素受体 胃癌 JAK2-STAT通路 -
重组人生长激素治疗特发性矮小患儿的临床研究
目的 探讨重组人生长激素治疗特发性矮小(ISS)患儿的临床疗效及安全性及其与维生素D受体(VDR)启动子基因多态性的相关性.方法 选取90例ISS患儿为试验组,90例同期体检健康的儿童为对照组.对照组未予以任何处理;试验组予以重组人生长激素0.15 U·kg-1,每晚一次,皮下注射,疗程为1年.用测序仪分析2组患儿VDR启动子中CDX-2结合位点rs11568820和rs4516035的基因型分布.比较2组患儿不同基因型下的生长速率(GV)、年龄对应身高标准差积分(HtSDScA)、骨龄对应身高标准差积分(HtSDSBA)、预测成年身高(PAH),以及药物不良反应的发生情况.结果 rs11568820 GG型基因:试验组治疗前和治疗后的GV分别为每年(3.12±0.32),(9.61±1.01) cm;HtSDScA分别为(0.29±1.32)％,(0.93±0.12)％;HtSDSBA分别为(0.10±0.15)％,(0.86±0.02)％;PAH分别为(149.02±3.18),(159.02 ±3.21)cm,差异均有统计学意义(均P＜0.05).rs11568820 GA型基因:试验组治疗前和治疗后的GV分别为每年(2.92±1.21),(8.45±1.42)cm;HtSDScA分别为(0.42±0.15)％,(0.97±0.13)％;HtSDSBA分别为(0.16±0.12)％,(0.83±0.13)％;PAH分别为(148.02±3.17),(156.02 ±3.09)cm,差异均有统计学意义(均P＜0.05).rs11568820 AA型基因:试验组治疗前和治疗后的GV分别为每年(3.27±1.21),(8.21±1.43)cm;HtSDScA分别为(0.37±0.14)％,(0.82±0.14)％;HtSDSBA分别为(0.19±0.26)％,(0.79±0.14)％;PAH分另为(149.37±2.91),(158.36 ±2.83)cm,差异均有统计学意义(均P＜0.05).rs4516035TT型基因:试验组治疗前和治疗后的GV分别为每年(2.71±1.63),(9.32±1.21) cm;HtS-DSCA分别为(0.35±0.21)％,(0.84±0.13)％;HtSDSBA分别为(0.17±0.23)％,(0.76±0.13)％;PAH分别为(151.13±3.15),(158.23±2.86)cm,差异均有统计学意义(均P＜0.05).rs4516035 CT型基因:试验组治疗前和治疗后的GV分别为每年(2.46±1.32),(8.46±1.46) cm;HtSDSCA分别为(0.32±0.24)％,(0.89±0.13)％;HtSDSBA分别为(0.17±0.14)％,(0.72±0.13)％;PAH分另为(149.34±3.29),(157.12 ±3.34)cm,差异均有统计学意义(均P＜0.05).试验组发生的药物不良反应主要有血糖升高6例、膝部疼痛4例,其药物不良反应发生率为11.11％.结论 ISS与VDR启动子基因多态性无显著相关性,但与重组人生长激素治疗有明显的联系;重组人生长激素治疗ISS的临床疗效显著,且安全性较高.
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基因重组人生长激素治疗青春期前特发性生长激素缺乏症临床试验
目的:评价基因重组人生长激素(rhGH)治疗青春期前特发性生长激素缺乏症(IGHD)患儿6个月的疗效和安全性.方法:对49例IGHD患儿进行rhGH治疗,每晚睡前皮下注射0.5 IU·kg-1,每周分5次注射,共26周.评价治疗前后身高、生长速度、身高标准差计数(SDS)等指标.结果:在rhGH治疗期间,46例患儿生长速度由每年(2.5±1.0)cm提高到(11.5±2.5)cm(P<0.005).身高SDS由治疗前(-4.2±1.8)增为(-3.7±1.8).同时患儿13和26周血清胰岛素样生长因子(IGF-1)和IGF结合蛋白(IGFBP3)水平均较治疗前明显升高(P<0.05).其体重与骨龄无明显变化.治疗后共有15.7%患儿出现甲状腺功能降低,抗hGH抗体阳性率为21.7%,但所有这些现象均未影响患者体格的线性增长.在治疗期间所有患者肝肾功能、血尿常规和代谢性指标(如血糖和血脂水平)等均保持在正常范围.结论:rhGH是治疗IGHD安全有效的药物.
关键词： 特发性生长激素缺乏症 重组人生长激素 生长 身高
