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肾脏细胞外基质降解的分子机制及中药的干预作用
肾脏细胞外基质(extracellular matrix,ECM)降解减少是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)肾组织损伤的形态特征和病理基础.在肾小球或肾间质中,ECM降解主要依赖于降解酶系统的调控,其中,基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)发挥着核心作用.MMPs的表达和活性受控于“基因转录、酶原激活、特异性抑制剂”等经典途径.以尿毒清颗粒(Uremic Clearance granule)为代表的中药复方制剂及中药提取物可以干预ECM降解的多种途径,包括促进ECM成分降解,影响ECM降解酶表达、调节MMPs基因转录、抑制MMPs相关信号转导等.
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氧化苦参碱对人瘢痕成纤维细胞前胶原及纤维粘连蛋白表达的影响
目的 研究氧化苦参碱( oxymatrine,OM)对人病理性瘢痕成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原(procollagen Ⅰ,Ⅲ,PCⅠ,PCⅢ)、纤维粘连蛋白(fibronectin,FN)及基质金属蛋白酶-1(matrix metalloproteinase,MMP-1)表达的作用,并与瘢痕治疗常规药物氢化可的松( hydrocortisone,HC)进行比较.方法 采用组织块培养法培养原代瘢痕疙瘩成纤维细胞(keloid fibroblast,KFb)、增生性瘢痕成纤维细胞(hyperplastic scar fibroblast,HFb)和正常皮肤成纤维细胞(normal fibroblast,NFb),分别使用OM (500 μg/mL)、HC(2μg/mL)作用于KFb、HFb和NFb,RT-PCR法检测3种成纤维细胞PCⅠ、PCⅢ、FN及MMP-1 mRNA表达及其药物干预后的变化.结果 正常条件下,与NFb比较,KFb、HFb的PCⅠ mRNA表达分别增加31.7％和34.2％(均P＜0.05),且KFb的PCⅢmRNA表达增加44.9％ (P ＜0.01).药物干预后,OM使HFb的FN及PC Ⅰ mRNA表达量分别减少18.8％和23.6％(均P＜0.05)；HC使HFb的FN及PCⅠ mRNA表达量分别减少26.8％和43.6％ (P ＜0.05,P＜0.01)；OM还使KFb的MMP-1 mRNA表达量增加21.8％ (P ＜0.05).结论 OM可能通过抑制病理性瘢痕成纤维细胞PC Ⅰ和FNmRNA表达而减少细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的合成；与HC比较,OM还可通过诱导KFb的MMP-1mRNA表达增加以促进ECM的降解,因而具有潜在的治疗病理性瘢痕的作用.
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肾疏宁方对腹膜纤维化大鼠腹膜组织细胞外基质积聚的影响
目的 观察中药肾疏宁方对腹膜纤维化大鼠腹膜功能、腹膜组织细胞外基质(extracellular matrix,ECM)积聚、转化生长因子β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)及基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)表达的影响.方法 采用腹膜透析液加红霉素注射法诱发SD大鼠腹膜透析腹膜纤维化模型,依体重随机分为4组,1.50%腹膜透析液模型组(B组)、1.5%腹膜透析液加肾疏宁方干预组(C组)、4.25%腹膜透析液模型组(D组)及4.25%腹膜透析液加肾疏宁方干预组(E组),每组各15只,另设空白对照组(A组,15只).C组及E组予肾疏宁方[43.93 g/(kg·d)]灌胃,A、B、D组予等量生理盐水灌胃.检测腹腔液葡萄糖浓度,计算超滤量(ultra filtration volume,UF)及葡萄糖转运量(mass transfer of glucose,MTG).观察腹膜病理形态学改变,分析腹膜胶原纤维分布、纤维母细胞计数、Ⅰ型胶原(collagen Ⅰ,Col Ⅰ)及TGF-β1、TIMP-1表达.结果 治疗第6周末,C组及E组腹膜透析腹膜纤维化大鼠UF分别为(-3.3±14.2)mL、(-2.0±10.7)mL,MTG分别为(18.1±0.8) mmol/kg、(16.1±1.2)mmol/kg,腹膜胶原纤维分布分别为(4 721.3%±541.0%)、(6 502.7%±877.4%),纤维母细胞分别为(0.087±0.010)个/mm2、(0.131±0.042)个/mm2,Col Ⅰ分别为(187.5%±36.9%)、(289.7%±95.6%),TIMP-1分别为(2.57%±0.94%)、(3.63%±0.29%),TGF-β1分别为(104.0±20.7)ng/L、(108.2±17.5)ng/L,与同浓度透析液组比较,差异有统计学意义(P <0.05,P <0.01).结论肾疏宁方可能通过抑制TGF-β1、TIMP-1表达,阻抑ECM过度积聚,进而延缓腹膜透析大鼠腹膜纤维化进展.
关键词： 腹膜纤维化 肾疏宁方 细胞外基质 转化生长因子-β1 基质金属蛋白酶抑制剂-1 -
通肾络胶囊对糖尿病肾病大鼠肾脏细胞外基质成分及代谢的影响
目的 观察中药通肾络胶囊对糖尿病肾病(DN)大鼠模型肾脏细胞外基质(ECM)成分及代谢的影响,探讨通肾络胶囊对DN大鼠肾脏保护作用机制.方法 采用单侧肾脏切除并腹腔注射链脲佐菌素(STZ)的方法复制DN大鼠模型,分为假手术、模型、缬沙坦、糖适平及通肾络胶囊组,每组10只.动态检测各组大鼠空腹血糖(FBG)、24h尿微量白蛋白(24h mAlb),末次给药后测定大鼠血浆糖化血红蛋白(HbA1c)透射电镜观察各组大鼠肾脏超微结构改变,应用免疫组化技术及图像采集分析系统测定各组大鼠肾脏组织中Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、纤维连接蛋白(FN)、层粘连蛋白(LN)的表达,测定影响ECM代谢的基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶抑制剂-2(TIMP-2)及转化生长因子β1(TGF-β1)的表达.结果 通肾络胶囊可降低DN大鼠FBG、HbA1c、24h mAlb的水平(P＜0.05或P＜0.01),减轻肾小球基底膜增厚程度,减少ECM成分,降低TGF-β1、TIMP-2的表达,升高MMP-2的表达(P＜0.05或P＜0.01).结论 通肾络胶囊可能通过减少ECM成分表达、调节ECM代谢,从而发挥对DN大鼠肾脏的保护作用.
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益气化瘀补肾方及拆方影响椎间盘细胞外基质胶原和代谢酶mRNA表达的研究
目的 探讨益气化瘀补肾方及拆方影向退变模型大鼠颈椎间盘细胞外基质中Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅹ型胶原和相关代谢酶MMPs/TIMP mRNA的表达.方法 采用RT-PCR法检测胶原和MMPs/TIMP mRNA表达,凝胶成像系统扫描仪对各条带进行扫描,计算机自动计算出光密度.结果 与假手术组比较,模型组Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅹ型胶原和MMP-13 mRNA表达明显升高(P＜0.01);TIMP-1 mRNA表达无明显统计学差异(P＞0.05).益气化瘀补肾方及其拆方可明显降低Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅹ型胶原和MMP-13 mRNA的过度表达(P＜0.01或P＜0.05).结论 退变椎间盘的Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅹ型胶原mRNA表达增高,MMP-13 mRNA的高表达和TIMP-1 mRNA的低表达,MMPs/TIMP的比例失调,反映了退变椎间盘ECM合成和降解的失调.益气化瘀补肾方及拆方可能通过影响颈椎间盘组织胶原及相关代谢酶mRNA表达而延缓椎间盘的退变.
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柴胡皂苷-d对体外培养的大鼠肾小球系膜细胞增殖和细胞外基质分泌的影响
目的 探讨柴胡皂甙-d(saikosaponin-d,SSd)对脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)作用后肾小球系膜细胞(mesangial cell,MC)增殖及细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的异常增生的影响,为肾小球硬化的防治提供实验依据.方法 体外培养、鉴定大鼠肾小球M C.利用MTT、LDH释放实验、流式细胞技术观察SSd对LPS刺激后MC增殖的作用,ELISA法检测细胞外基质Ⅳ型胶原(type Ⅳ collagen,Col Ⅳ)、纤维连接蛋白(fibronectin,FN)及转化生长因子(transforming growth factor-β1,TGF-β1).细胞免疫化学法检测细胞素依赖性蛋白激酶4(cyclin-dependent kinase 4,CDK4)、c-Jun、c-Fos.结果 SSd对MC增殖有抑制作用,可使G0/G1期细胞增多,并诱导细胞凋亡;SSd可抑制MC分泌Col Ⅳ、FN、TGF-β1,并抑制了CDK4、c-Jun、c-Fos的表达.结论 SSd对肾小球硬化(glomerulosclerosis,GS)的抑制作用是通过抑制CDK4、c-Jun、c-Fos的表达实现的.
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中药调节细胞黏附分子表达研究概况
细胞黏附分子(cellular adhesion molecules,CAMs)是介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质以及某些血浆蛋白之间的识别、结合,并参与细胞内外信息传递的一大类膜蛋白.它们在受精、胚胎发育分化、正常组织结构的维持、免疫调节、炎症反应、血栓形成、变态反应、损伤修复及肿瘤转移等生理病理过程中发挥重要作用[1].中药调节细胞黏附分子表达的研究,对促进中医药及中西医结合发展具有重大意义.
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姜黄素抗肝纤维化机制研究进展
肝纤维化是肝脏对各种慢性损伤的一种修复反应,以细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成增多,降解不足且过度沉积为主要特征.肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)是产生ECM的主要细胞,它的活化被认为是肝纤维化的核心环节[1].肝纤维化是可逆的,阻断和逆转其进展意义重大.姜黄素是从姜黄根茎中提取的一种有效成分,许多研究表明它具有良好的抗纤维化作用.本文现就姜黄素的抗肝纤维化作用及其机制作如下综述.
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中药干预心室重构的可能机制探讨
高血压、心肌梗死、心衰等心血管系统的常见病、多发病往往伴有重构的发生和发展.所谓重构,是指心肌损伤后由基因组表达改变引起的分子、细胞和间质的改变,分子改变表现为白细胞介素、基质金属蛋白酶和生长因子等的表达增加,细胞的改变包括心肌细胞的肥大、凋亡和纤维母细胞的增殖等,间质的改变表现为细胞外基质的产生,主要为胶原聚集(纤维化).重构还应该包括冠脉的间质组织和动脉外膜内的Ⅰ型和Ⅲ型胶原的聚集.
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大黄素和器官纤维化
探讨大黄素抗器官纤维化的作用机制,阐明大黄素可作为治疗器官纤维化的有效中药制剂.
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发挥中西医结合思维优势进一步提高中医药抗肝纤维化的临床疗效
慢性肝炎抗肝纤维化治疗的总体策略应包括病因的祛除,抑制炎症反应,减少细胞外基质(ECM)的增生与促进ECM降解以及改善微循环与代谢障碍,减少并发症(如门脉高压形成)等多环节.
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肝纤维化的治疗策略
肝纤维化是肝脏受到慢性损伤的一种修复反应,是多种慢性肝病共有的病理改变,是细胞外基质(extracellu-lar matrix,ECM)过度沉积的结果.肝纤维化为一动态过程,属可逆性病变.阻断、抑制或逆转肝纤维化是治疗慢性肝病的重要目标.
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肝纤维化的基础研究进展
1概念认识肝纤维化主要是一种病理概念,系指肝组织内细胞外基质(ex-tracellular matrix,ECM)成分过度增生与异常沉积,所导致的肝脏结构和(或)功能异常改变的病理变化.几乎所有的慢性肝病,包括慢性乙型(丙型)病毒肝炎、慢性血吸虫病、慢性酒精与药物损伤、自身免疫性肝病等均具有这一病理变化,肝纤维化的进一步发展,可形成肝硬化,严重影响患者健康与生命.
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慢性乙型肝炎肝纤维化的综合治疗
肝纤维化是各种病因导致的慢性肝炎向肝硬化发展的必然病理过程,在国际疾病分类(ICD-10)中可作为一种病名(K74.001),但主要是一种组织病理学概念.肝纤维化的实质是肝组织内细胞外基质(extracellular matrix,ECM)成分过度增生与异常沉积,导致肝脏结构或(和)功能异常的病理变化,结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内以及汇管区纤维化;功能上可以表现为肝功能减退、门静脉高压等.
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中药复方抗肾纤维化的动物实验研究概况
目的:通过检索中药复方防治肾纤维化实验研究方面的文献,进一步了解中医药在肾纤维化防治方面的动物实验研究概况.方法:通过中国知网界面检索项“文献标题”中检索“肾纤维化”,时限为2015-2017年,将检索到的文献进行筛选,并归类总结.结果:调研发现,共有实验研究类文献269篇,其中主要复方有18个.结论:中药复方在防治肾纤维化的实验研究方面已深入到分子水平,但这些实验尚缺乏深入系统的概述.
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扶正化瘀胶囊对心肌梗死后心肌纤维化大鼠细胞外基质代谢的影响
目的 探讨扶正化瘀胶囊治疗心肌梗死后心肌纤维化的可能作用机制.方法 24只大鼠随机分为模型组、扶正化瘀组、卡托普利组、假手术组,每组6只.除假手术组外,其余各组采用左冠状动脉前降支结扎术制备大鼠心肌梗死模型.造模后扶正化瘀组给予扶正化瘀胶囊0.4g/(kg.d)灌胃,卡托普利组给予卡托普利2.25 mg/(kg·d)灌胃,假手术组和模型组均给予等体积的去离子水灌胃,各组均每日1次,连续8周.采用天狼星红染色检测心肌胶原分数(CVF),免疫组化、实时荧光定量PCR法分别检测I型胶原、基质金属蛋白酶2 (MMP-2)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)、基质金属蛋白酶抑制剂2 (TIMP-2)蛋白及mRNA表达. 结果 与假手术组比较,模型组大鼠CVF、MMP-2/TIMP-2及I型胶原、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2蛋白及mRNA表达均升高(P＜0.05或P＜0.01).与模型组比较,扶正化瘀胶囊组、卡托普利组CVF、MMP-2/TIMP-2及I型胶原、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2蛋白及mRNA表达降低(P＜0.05或P＜0.01).与卡托普利组比较,扶正化瘀组CVF、TIMP-1蛋白表达升高,TIMP-1 mRNA表达降低(P＜0.05或P＜0.01). 结论 扶正化瘀胶囊能改善大鼠心肌梗死后心肌纤维化,其机制可能与调控MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2蛋白和mRNA表达及MMP-2/TIMP-2、MMP-9/TIMP-1有关.
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通塞颗粒对慢性阻塞性肺疾病急性加重期大鼠模型肺组织细胞外基质的影响
目的 探讨通塞颗粒对慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期模型大鼠肺组织细胞外基质的作用.方法 将Wistar大鼠随机分为7组,空白组、稳定期模型组、加重期模型组、高剂量组、低剂量组、氨茶碱组、葶贝组,每组10只,以肺炎克雷伯杆菌经鼻腔滴入法建立COPD急性加重期大鼠模型,空白组、COPD稳定期、加重期模型组以生理盐水灌胃,余组以相应剂量药物灌胃,每日2次.放免法监测血清和支气管肺泡灌洗液(BALF)中Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)的表达变化,免疫组化法监测肺组织细胞外基质成分的变化.结果 血清和BALF中PCⅢ、LN、HA表达显示加重期模型组均明显高于稳定期模型组和空白组(P＜0.01),稳定期模型组均明显高于空白组(P＜0.01);高剂量组均明显低于加重期模型组(P＜0.05或P＜0.01).图像分析表明,各组肺组织中Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型胶原、LN、TGF-β1的表达均明显高于空白组(P<0.01);加重期模型组、氨茶碱组和高剂量组肺组织肺组织中Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型胶原、LN、TGF-β1的表达,低剂量组Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型胶原的表达均明显低于加重期模型组(P<0.01).结论 通塞颗粒能抑制COPD急性加重期肺组织细胞外基质成分的降解、气道结构的重塑,以通塞颗粒高剂量组作用为明显.
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结肠癌细胞表达的细胞外基质Reelin在淋巴结转移中的作用
探讨一种由结肠癌细胞表达的细胞外基质Reelin在淋巴结转移中的作用.构建了99例结肠癌及其癌旁组织的组织芯片进行免疫组织化学染色,探测其表达强度并结合临床资料进行分析.结果显示,Duke's A,B,C,D分期与结肠癌细胞Reelin表达强度无关,结肠癌细胞Reelin表达强度与其淋巴结转移潜能相关,结肠癌细胞Reelin表达强度每增加一个单位,其转移进入淋巴结的能力将增加3.523倍.结肠癌细胞表达Reelin与其淋巴结转移密切相关,Reelin可以作为结肠癌淋巴结转移预测的一个新指标.
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CD44与CD62P在原发性肾小球肾炎患者中的表达及其及意义
细胞粘附分子是近几年来发现的一类来自不同基因的配体/受体分子,它们介导了细胞信息传递的关键步骤[1].粘附分子P选择素(CD62P)与细胞表面糖蛋白(CD44)均为粘附分子家族中的重要成员,CD44主要介导细胞与细胞、细胞与基质之间的特异性粘连,与肾小球肾炎时的白细胞浸润、细胞增殖及细胞外基质的增加有关[2].CD62P作为血小板粘附活化与释放反应特异的标志物,在免疫识别、炎症反应和血栓形成过程中起重要作用.我们采用流式细胞术观察了90例原发性肾小球肾炎患者外周血单核细胞(PBMC)CD62P及CD44分子的表达特征,旨在探讨CD44及CD62P在肾脏疾病中的作用.
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生物陶瓷及其BMP和TGF复合物修复节段性骨缺损及成骨效应的研究
目的 制备生物活性陶瓷细胞外基质复合材料,并通过动物体内骨植入研究,探讨人工骨材料对骨缺损的修复作用及相互作用机理,为骨替代材料临床应用提供依据.方法 合成TCP、CHA、HA,并将其作为BMP的载体,制备成TCP/BMP、CHA/BMP复合材料,植入兔桡骨10 mm骨缺损,同时加入TGF-β1,同时以单纯的TCP、CHA、HA材料组做对照.通过X线摄片及生物力学测定,扫描电镜及组织学染色分析等手段,观察新骨形成及材料的降解规律.结果 术后动物均无不良反应.复合材料组植入2周时,骨断端部位可见软骨细胞;4周时可见新生软骨及骨组织,并向板层骨转化;8周时材料界面可见板层骨形成,TCP、CHA材料明显降解吸收,骨形成量明显增加;16周时材料界面新生骨趋向成熟,CHA材料降解区域由大量板层骨、骨髓组织填充;24周时新骨形成进一步增加,骨组织接近正常,但HA降解不明显,复合材料组新骨形成量明显高于相应的单纯材料.骨组织标本放射学及扫描电镜检测结果与组织观察结果基本一致.16周生物力学测定大负载、弯曲及张力指标接近正常,与相应的单纯材料相比差异有显著性意义,说明细胞外基质的加入不仅有效地促进了新骨的形成,同时也加速了新骨的钙化.结论 三种生物陶瓷是细胞外基质的理想载体,生物陶瓷基质复合材料对骨缺损有较强的修复能力,其中可降解生物陶瓷将是一类较为理想人工骨替代材料.
