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膜型基质金属蛋白酶研究进展
1994年Sato等[1]首次克隆鉴定膜型基质金属蛋白酶(membrane-type matrix metalloproteinase,MT-MMP)家族的第一个成员(MT1-MM),随着分子基因学的进展,现已知的MTs-MMP有六种[2],目前认为它们参与了细胞外基质(ECM)的降解,故在细胞的增殖分化、肿瘤的侵袭转移、凋亡、纤维化等领域里的研究中越来越受重视.本文就已知的MTs-MMP及其与人类疾病的研究进展作一综述.
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大鼠肺纤维化中肺泡Ⅱ型上皮细胞基质金属蛋白酶-2和膜型基质金属蛋白酶 mRNA的表达
在肺纤维化形成过程的不同阶段分离和提取肺泡Ⅱ型上皮细胞,应用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法,对不同时期细胞内基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及膜型基质金属蛋白酶(MT1-MMP) mRNA进行定量研究,探讨MMP-2和MT1-MMP在肺间质纤维化过程中的来源、动态变化及其作用.
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硫化氢经转化生长因子β/膜型基质金属蛋白酶通路改善糖尿病大鼠心肌纤维化
目的 观察气体信号分子硫化氢对糖尿病大鼠心肌纤维化以及转化生长因子β(TGF β)/膜型基质金属蛋白酶(MT3-MMP)蛋白表达的影响.方法 将52只成年雄性SD大鼠随机分成4组(每组13只):正常对照组、糖尿病组、糖尿病+硫化氢组、正常大鼠+硫化氢组(硫化氢组).以链脲佐菌素(STZ)腹腔注射建立糖尿病大鼠模型,注射72 h后尾静脉采血测血糖水平,血糖>16.7 mmol/L提示造模成功.造模成功后,硫化氢组和糖尿病+硫化氢组大鼠腹腔注射NaHS溶液100μmol/(kg·d),正常对照组和糖尿病组腹腔注射等量生理盐水.8周后处死大鼠,取左心室心肌组织,Van Gieson(VG)染色观察大鼠心肌纤维化,Western blot检测大鼠心肌组织Ⅰ型、Ⅲ型胶原,基质金属蛋白酶(M MP)1,MMP-2,组织型基质金属蛋白酶抑制因子(TIMP)2蛋白的表达水平,以及TGF-β,MT3-MMP蛋白的表达水平.结果 与正常对照组相比,糖尿病组存在明显心肌纤维化,心肌组织中Ⅰ型、Ⅲ型胶原,TIMP-2,TGF-β,MT3-MMP蛋白的表达升高(P<0.01),MMP-1和MMP 2蛋白的表达水平降低(P<0.01);与糖尿病组相比,糖尿病+硫化氢组大鼠心肌纤维化减轻,心肌组织Ⅰ型、Ⅲ型胶原,TIMP-2,TGF-β和MT3-MMP蛋白的表达降低,MMP-1和MMP-2蛋白的表达升高(P<0.01或P<0.05).结论 硫化氢可改善糖尿病大鼠心肌纤维化,其机制可能与下调TGF-β、MT3-MMP蛋白的表达水平有关.
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膜型基质金属蛋白酶Ⅰ在胸主动脉瘤中的作用机制研究进展
胸主动脉瘤(thoracic aortic aneurysm,TAA)较常见,是复杂、凶险的心血管疾病.病变通常位于升主动脉,由于动脉管壁中层的平滑肌细胞坏死、弹性纤维变性和黏液样物质沉积,导致主动脉呈瘤样突出,同时在动脉血流的冲击压力下不断膨大,终形成夹层动脉瘤甚至破裂[1].
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基质金属蛋白酶类测定的临床应用
基质金属蛋白酶类(matrix metalloproteinases,MMPs)是一类具有Zn2+依赖性的内源性蛋白水解酶,可降解多种细胞外基质(ECM).按作用底物不同主要分为五大类[1]:间质胶原酶(MMP-1、-8、-13)、明胶酶又称Ⅳ型胶原酶(MMP-2、-9)、基质溶酶(MMP-3、-10、-11)、膜型基质金属蛋白酶(MMP-14、-15、-16、-17)和其他类(MMP-7、-12、-18、-19、-20、-21、-22).
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基质金属蛋白酶及其抑制物与乳腺癌关系的研究进展
1基质金属蛋白酶及其抑制剂的生物学特性MMPs产生于正常组织细胞(结缔组织细胞、内皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、胸腺细胞等) 和肿瘤细胞中,以前酶形式分泌,具有高度的同源性,迄今为止共发现有23种之多[1].根据其结构及作用底物的特异性分为5类:①胶原酶:包括间质胶原酶(MMP-1),中性粒细胞胶原酶(MMP-8)和3型胶原酶(MMP-13),分别降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原.②明胶酶:亦称其为Ⅳ型胶原酶,主要降解包括明胶酶A(MMP-2)和明胶酶B(MMP-9)的明胶以及Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ型胶原.③基质降解素:包括间质溶素1(MMP-3)、2(MMP-10)、3(MMP-11)和基质溶解因子(MMP-7).可降解弹性纤维、纤维连接蛋白、层粘连蛋白等基质糖蛋白和蛋白多糖的核心蛋白.④膜型基质金属蛋白酶:这类具有跨膜区域的MMP可以催化明胶酶A的活性,并降解多种ECM,同时可以在缺失纤维蛋白溶酶的情况下发挥纤维蛋白溶解酶的作用.⑤其他:包括MMP-18、MMP-19、MMP-20、MMP-23等,其作用底物尚不明确.
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博菜霉素诱导大鼠实验性肺纤维化肺泡Ⅱ型上皮细胞MMP-2和MT1-MMP mRNA表达的动态变化
目的探讨肺泡Ⅱ型上皮细胞MMP-2和MT1-MMP在肺纤维化中的表达及意义.方法气管内注射博莱霉素制备大鼠肺纤维化模型,在肺纤维化形成过程的不同阶段分离和提取肺泡Ⅱ型上皮细胞,应用RT-PCR方法,观察其MMP-2及MT1-MMP mRNA表达的动态变化.结果(1)在博莱霉素作用后1~7 d大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞MT1-MMP转录水平明显增高,分别为对照组的1.8和1.9倍;(2)肺纤维化早期肺泡Ⅱ型上皮细胞MMP-2转录水平也增强.结论肺泡上皮不单是致纤维化因素的损伤对象,其损伤后活跃增生的肺泡Ⅱ型上皮细胞可以通过释放MT1-MMP,催化MMP-2,从而引起和(或)加重肺基膜的损伤.
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原发性乳房外Paget病中基质金属蛋白酶2、Ⅰ型膜型基质金属蛋白酶和缺氧诱导因子1α的检测
乳房外Paget病(EMPD)主要发生于大汗腺分布区域,可分为原发性和继发性,其中原发性EMPD通常认为是一种上皮起源的腺癌,且可蔓延至邻近的毛囊和小汗腺导管,甚至侵袭至真皮内,严重时可发生转移.肿瘤的侵袭转移从分子水平上将这个过程分为黏附、降解和运动,其紧密配合、不断重复,导致肿瘤细胞持续侵袭直至远处转移[1].
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膜型基质金属蛋白酶在人血管内皮细胞株中的表达
目的 探讨膜型基质金属蛋白酶(memberane-type matrix metalloproteinases, MT-MMPs)在内皮细胞中的作用.方法 用Clustal W软件(http://www.ebi.ac.uk/clustalw)比较6种MT-MMPs的蛋白序列同源性,并描绘出进化树,用半定量逆转录-聚合酶链式反应技术检测HMEC-1、ECV304和EAhy926 3株内皮细胞株中MT-MMPs的mRNA表达差异.结果 蛋白质序列同源比较结果提示,MT-MMPs各成员间氨基酸一致性为31%~65%,RT-PCR检测结果发现6种MT-MMPs在3株不同细胞中呈现不同的表达谱.结论 MT-MMPs在不同血管内皮细胞株中的表达差异,可能与各内皮细胞不同的来源、表型特点和各自具有不同的功能有关.
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厄贝沙坦对高糖刺激的大鼠肾小球系膜细胞结缔组织生长因子及膜型基质金属蛋白酶-1表达的影响
目的 研究血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂厄贝沙坦对高糖刺激的大鼠肾小球系膜细胞结缔组织生长因子(CTGF)和膜型基质金属蛋白酶-1(MT1-MMP)表达的影响.方法 体外培养的大鼠肾小球系膜细胞,分别给予高糖和厄贝沙坦干预,采用RT-PCR及Western blot法分别检测CTGF和MT1-MMP的mRNA及蛋白的表达,用酶联免疫吸附法(ELISA)检测培养上清中Ⅳ型胶原的含量.结果 与对照组相比,高糖组各时间点系膜细胞CTGF表达明显上调,Ⅳ型胶原的分泌增加,且二者随时间持续增高;而MT1-MMP的表达则随时间呈明显下降趋势.厄贝沙坦能够抑制高糖引起的上述变化.结果 高糖可诱导肾小球系膜细胞CTGF表达增加,抑制MT1-MMP的表达.厄贝沙坦抑制肾小球系膜细胞基质分泌的作用可能部分通过抑制CTGF,增加MT1-MMP的表达而实现.
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基质金属蛋白酶2和9与缺血再灌注损伤关系探讨
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一组结构中含Zn2+和Ca2+的蛋白水解酶家族,共有20多个成员,根据其作用底物不同分为4类,即(1)胶原酶;(2)明胶酶;(3)间质溶素;(4)膜型基质金属蛋白酶.MMP-2和MMP-9属明胶酶(Ⅳ型胶原酶),MMP-2即明胶酶A,MMP-9即明胶酶B,它们是锌依赖内肽酶.MMPs参与各种生理过程,如排卵、骨骼发育、血管生成;并与许多疾病发生和发展有关,如类风湿性关节炎,肿瘤转移,心脏、脑、骨骼肌等缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury,IRI)等.本文就MMP-2和MMP-9与缺血再灌注损伤关系予以探讨.
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卵巢上皮性癌中Claudin-3和MT1-MMP基因的表达及其意义
目的:探讨Claudin-3和MT1-MMP在卵巢上皮性癌组织中的表达及其与预后的关系.方法:用免疫组化法测定卵巢上皮性癌72例、上皮性卵巢肿瘤20例和正常卵巢组织10例中Claudin-3和MT1-MMP的表达.结果:Claudin-3和MT1-MMP在正常卵巢组织中未见表达,在癌组织中的表达高于良性囊腺瘤的表达,卵巢上皮性癌中、低分化组的Claudin-3表达显著高于高分化组(P=0.001),有淋巴结转移组的Claudin-3表达显著高于无淋巴结转移组(P=0.001);MT1-MMP在晚期卵巢上皮性癌中的表达显著高于早期癌(P=0.011).单因素分析,Claudin-3和MT1-MMP高表达组患者的平均生存时间显著低于低表达组(P=0.029).结论:Claudin-3和MT1-MMP在卵巢上皮性癌的转移和浸润中起着重要作用,其高表达与不良预后有关.
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食管胃交界部腺癌组织中Cx43、MT1-MMP表达及意义
目的 观察食管胃交界部腺癌组织中缝隙连接蛋白43(Cx43)、膜型基质金属蛋白酶1(MT1-MMP)的表达,探讨其与肿瘤发生、发展及转移的关系.方法 采集108例食管胃交界部腺癌组织(肿瘤组)、30例癌旁正常黏膜组织(正常组)、40例异型增生胃黏膜组织(增生组).应用免疫组化法检测Cx43、MT1-MMP表达,并分析二者异常表达与患者临床病理资料的关系,采用Pearson相关分析法分析Cx43与MT1-MMP在食管胃交界部腺癌组织中表达的相关性.结果 Cx43在正常组、增生组和肿瘤组中的阳性表达率分别为86.7%、52.5%、31.5%,正常组高于增生组和肿瘤组,增生组高于肿瘤组(P均<0.05);MT1-MMP在正常组、增生组和肿瘤组中的阳性表达率分别为10.0%、27.5%、80.6%,正常组低于增生组和肿瘤组,增生组低于肿瘤组(P均<0.05).食管胃交界部腺癌患者中,肿瘤组织高/中分化、浸润深度未及浆膜层、无淋巴结转移者的Cx43阳性率高于低/未分化、浸润深度侵及浆膜层、有淋巴结转移者;肿瘤组织低/未分化、浸润深度侵及浆膜层、有淋巴结转移者的MT1-MMP阳性率高于高/中分化、浸润深度未及浆膜层、无淋巴结转移者(P均<0.05).Cx43和MT1-MMP在食管胃交界部腺癌组织中的表达呈负相关(r=-0.221,P<0.05).结论 食管胃交界部腺癌组织中Cx43表达降低、MT1-MMP表达升高,二者在食管胃交界部腺癌的发生、发展过程中起重要作用.
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膜型基质金属蛋白酶-1在圆锥角膜中表达的研究
本研究通过免疫组织化学法观察正常角膜、圆锥角膜及角膜白斑中膜型基质金属蛋白酶-1(memberane type-1 matrix metalloproteinases,MT1-MMP)的表达,探讨MT1-MMP在圆锥角膜发生发展中的作用.
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Ⅰ型跨膜基质金属蛋白酶的功能及意义
膜型基质金属蛋白酶(MT-MMPs)是基质金属蛋白酶家族中的一类,迄今已经发现6种,其中Ⅰ型跨膜基质金属蛋白酶(MT1-MMP)因其在多种病理生理过程中的特殊作用而一直占据研究热点的位置.
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MT1-MMP在肿瘤血管新生中的作用
基质金属蛋白酶(MMPs)是包含至少26个成员的酶家族.它们除降解细胞外基质外,还可以作用于其它的蛋白激酶、细胞趋化分子、生长因子、生长因子连接蛋白以及细胞表面分子等.MMPs的活性受组织型金属蛋白酶抑制物(TIMPs)调控.MMPs和TIMPs在生理状态和癌症进程中的细胞外基质重塑过程中发挥重要作用,特别是MMP-2和TIMP-2.它们主要是调节肿瘤进展的早期阶段,如肿瘤生成和血管新生.
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血小板源性生长因子提高血管平滑肌细胞基质金属蛋白酶-2活性的机制
目的 研究在血小板源性生长因子作用下,大鼠血管平滑肌细胞表达膜型基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制物的变化,同时探讨两者对基质金属蛋白酶-2活性的影响.方法 体外培养的血管平滑肌细胞经血小板源性生长因子处理0 min、20 min和6h后进行如下检测:利用明胶SDS-PAGE酶谱检测血管平滑肌细胞分泌基质金属蛋白酶-2活性;基因芯片和RT-PCR技术检测血管平滑肌细胞表达膜型基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制物的变化.结果 明胶酶谱测定表明:血小板源性生长因子显著提高血管平滑肌细胞分泌的基质金属蛋白酶-2的活性;基因芯片和RT-PCR结果显示:血小板源性生长因子对血管平滑肌细胞表达膜型基质金属蛋白酶有明显的诱导作用,作用20 min和6h后的表达是对照组(0min)的1.86倍和2.93倍(P<0.05);同样血小板源性生长因子显著增强基质金属蛋白酶组织抑制物的表达,作用20 min和6h后的基因表达是对照组(0 min)的1.35倍和1.82倍(P<0.05).结论 血小板源性生长因子显著增强了血管平滑肌细胞对膜型基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制物的表达,同时两者的协调作用使MMP-2的活性呈明显的增加趋势.
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基质金属蛋白酶-2和-9与妇科肿瘤浸润及转移
浸润和转移是恶性肿瘤的典型特征,是导致肿瘤患者死亡的主要原因.肿瘤的浸润与转移是一个动态的、复杂的、多步骤的过程,其中细胞外基质(extracelluar matrix,ECM)包括基底膜(Basement Membrane,BM)和间隙结缔组织成分的降解是肿瘤浸润正常组织及开始转移的基本途径.细胞外基质降解酶系主要有丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)等,而基质金属蛋白酶被认为是重要的一类.MMPs是一组锌离子依赖性蛋白水解酶超家族,迄今为止,已发现至少19个成员,根据他们作用的底物不同,可分为间质胶原酶、Ⅳ型胶原酶(包括MMP-2和MMP-9)、基质溶解素、膜型基质金属蛋白酶MT-MMP以及其他MMPs[1-2].
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基质金属蛋白酶及其组织抑制剂与慢性创面的形成
基质金属蛋白酶家族(matrix-metalloproteinases,MMPs)是一类活性依赖于金属锌离子的蛋白酶.它以酶原形式被分泌,经激活后参与胶原等细胞外基质的降解.MMPs现有二十余种不同的蛋白酶.根据它们的结构和降解底物分为胶原酶、明胶酶、基质水解酶、膜型基质金属蛋白酶和其他基质金属蛋白酶五大类.MMPs的表达受生长因子等许多因素的调控.体内MMPs酶原主要由纤溶酶活化,其活性主要受基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)抑制.MMPs在创面基质降解和重塑中具有重要的作用,它参与基质的降解,影响组织修复、重塑和瘢痕形成.MMPs表达与活性的异常改变与创面愈合纤维化,瘢痕形成和慢性创面不愈合密切相关.探讨MMPs表达与活性的调控机理,寻找它们失调的机制以及临床干预的可能性和方法,可望为瘢痕和慢性创面的修复提供全新的治疗手段.
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MT1-MMP和TIMP-2在非小细胞肺癌中的表达及与病理特征的相关性
目的 研究NSCLC中MT1-MMP及TIMP-2的表达及与病理类型分型、淋巴结转移和TNM分期关系.方法 采用免疫组化SP法检测MT1-MMP及TIMP-2在80例NSCLC患者和80例癌旁组织中的表达.结果 在NSCLC中MT1-MMP阳性表达率为73.8%,癌旁组织中为52.5%,(P<0.05).在NSCLC中TIMP-2的阳性表达率为42.5%,癌旁组织为72.5%,(P<0.05).MT1-MMP和TIMP-2的表达与肺癌的病理分类及肿瘤大小无关,而与TNM分期及淋巴结转移有关.MT1-MMP和TIMP-2的表达呈负相关(r=-0.635,P<0.05).结论 MT1-MMP和TIMP-2可能参与了NSCLC的发生发展过程,有望成为判断肺癌转移和预后的指标.
关键词: 非小细胞肺癌 膜型基质金属蛋白酶 组织金属蛋白酶抑制剂