中国医药工业杂志
Chinese Journal of Pharmaceuticals 중국의약공업잡지
- 主管单位： 上海医药工业研究院
- 主办单位： 上海医药工业研究院,中国药学会,中国化学制药工业协会
- 影响因子： 0.48
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 1001-8255
- 国内刊号： 31-1243/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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盐酸他喷他多的合成工艺改进及绝对构型的确定
本研究对盐酸他喷他多(1)的合成工艺进行了优化.以间甲氧基苯丙酮(2)为起始原料,使用L-脯氨酸代替盐酸为催化剂,经Mannich反应得3-二甲胺基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(3),ee值由68％提高至85％;3继而用L-二苯甲酰酒石酸拆分得(S)-3-二甲胺基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(4),收率从65％提高到94％.4经格氏反应得(2S,3S)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-戊醇(5);本研究通过调整加料顺序,有效减少了异构体杂质的产生,使5的纯度达99.2％.5再经酯化、催化氢化、脱甲基及成盐得1,总收率约65％(以2计).本研究还采用单晶X射线衍射法确定1的绝对构型为(1R,2R)-型.
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正交试验设计筛选scFv包涵体变性和复性工艺
单链抗体(single-chain variable fragment,scFv)包涵体的变性和复性受pH值、温度、盐浓度、氧化还原电对、添加剂等多种因素影响,快速找到合适的变、复性条件是蛋白质纯化的重点和难点.本试验以scFv-Z2为研究对象,通过正交试验设计筛选scFv-Z2包涵体的变性和复性条件,找出关键的影响因素,得到适变性条件:6 mol/L盐酸胍变性,变性时间24 h;适复性条件:以4 mol/L尿素、1 mol/L精氨酸(Arg)、1 mmol/L还原型谷胱甘肽(GSH)和0.02 mmol/L氧化型谷胱甘肽(GSGG)的溶液为复性液,样品与复性液比例为1:30,复性时间7d.通过SP阳离子柱分离后得到高纯度(99.2％) scFv-Z2单体,经工艺放大重复验证,终开发出稳定可靠的纯化工艺路线.本研究建立了正交试验设计在scFv-Z2包涵体纯化工艺开发中的新应用.
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基于土壤农杆菌转化法高效构建高产产黄青霉tps1和tps2敲除菌株
产黄青霉(Penicilliumchrysogenum)是β-内酰胺类抗生素的主要工业生产菌,高效地对其基因进行改造有利于深入研究产黄青霉的代谢机制,进而提高效价、产率和得率.高产产黄青霉基因测序的完成为菌株定向改造提供了分子基础,但是要实现快速的定向菌株改造还需要高效的基因操作系统.本试验采用土壤农杆菌(Agrobacterium)转化法高效构建了海藻糖循环途径tpsl、tps2敲除菌株P.chrysogenum-Δtpsl和P.chrysogenum-Δtps2.土壤农杆菌为高毒力的根癌农杆菌AGL-1,载体为pGreenⅡ-0179,筛选标记为博来霉素,转化对象为产黄青霉孢子.在本试验条件下农杆菌转化法的转化效率可达60％,其中发生同源重组的效率为25％.本研究为后续探究海藻糖循环在高产产黄青霉中的生理学意义提供了有益的参考.
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静电纺丝纳米纤维的制备及其蛋白药物缓释体系
细胞因子蛋白复杂脆弱的高级构象极易因组织工程支架制备过程中的苛刻条件变性而失活,甚至引起有害的抗体反应.目前有关组织工程支架材料的研究方法尚未实现以天然构象长期缓释细胞因子蛋白.针对这个难题,本研究运用水相-水相冷冻相分离蛋白颗粒制备法,将蛋白药物血管内皮生长因子(VEGF165)保护性载入葡聚糖纳米颗粒中,进而将载有蛋白的多糖颗粒混悬于作为缓释基质的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)中,通过高压静电纺丝,制得长效缓释VEGF165的组织工程纤维膜.一系列物理化学表征,包括扫描电镜(SEM)、接触角、强度试验等,表明上述方法制得了表面形态与机械强度较理想的组织工程纤维.对制备过程中各个阶段的蛋白进行回收,并采用CCK-8法进行活性检测证明VEGF165的生物活性在多糖颗粒制备阶段保持在97％以上,在终的组织工程纤维膜阶段保持在87％以上,远大于w/o型乳液法制备得到的纤维(低于55％).体外试验证明颗粒复合纤维能抑制蛋白突释且达到长效缓释效果,蛋白在初始5d内的释放总量不到35％,到25 d时释放量超过92％.而w/o型乳液法制得的纤维在初始5d内的释放总量超过53.12％,到25 d时释放量为84.52％.后将纤维膜植入下肢缺血的大鼠体内,进行免疫组化观察,结果表明颗粒复合PLGA纤维的再生血管数量明显高于w/o型乳液法制备得到的纤维.
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公斤级沙库必曲半钙盐的合成
本研究报道了一条成本低、环境友好、适合产业化的沙库必曲半钙盐合成路线.以价廉易得的D-苯丙氨酸为原料,经碘代、甲酯化、氨基保护和Negishi偶联得?-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯,经硼氢化锂还原、TEMPO催化氧化、缩合、氢氧化锂水解得(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基-2-戊烯酸,再经钯炭催化氢化、脱保护、乙酯化、与丁二酸酐缩合并成半钙盐得目标化合物.本工艺反应条件温和,后处理操作简便;革除了价昂或有基因毒性的试剂以及易燃易爆等危险试剂的使用.总收率22.8％,产品纯度99.7％,光学纯度99.8％.
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辛弗林水提液机械蒸汽再压缩浓缩系统模拟分析
机械蒸汽再压缩(MVR)是一种新型高效节能技术,进行系统能耗及(火用)效率模拟分析对其节能降耗具有重要意义.本研究利用Aspen HYSYS软件对中药辛弗林水提液MVR浓缩系统中不同压缩后二次蒸汽温度及蒸发温度下的能耗进行模拟,得到了压缩后二次蒸汽温度和蒸发温度对系统能耗及系统(火用)效率的影响规律.模拟结果表明,压缩后二次蒸汽温度升高,系统能耗增加,系统(火用)效率降低;系统能耗及系统(火用)效率随蒸发温度的升高而升高;模拟的MVR浓缩工艺相比传统单效浓缩工艺可节能96.53％～96.81％.实际运行的MVR浓缩工艺相比传统单效浓缩工艺可节能92.96％～95.04％.较低的压缩后二次蒸汽温度和较高的蒸发温度有利于MVR浓缩系统的能量利用.
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苯扎贝特在超临界CO2中溶解度的测定与关联
固体药物在超临界二氧化碳(SC-CO2)中溶解度的大小,对采用超临界技术制备药物超细微粒方法的选择上有重要意义.本试验采用动态法测定了苯扎贝特在纯SC-CO2及含夹带剂(无水乙醇、丙酮、乙酸乙酯)的SC-CO2中的溶解度.结果表明,在试验温度(308.15～328.15 K)和压力(10～30 MPa)下,苯扎贝特在纯SC-CO2中的溶解度随温度和压力的升高而增大.夹带剂的加入有利于提高苯扎贝特的溶解度,其中无水乙醇效果尤其显著.采用Chrastil模型对试验结果进行拟合,结果表明Chrastil模型有较好的效果,相对偏差绝对值的平均值(AARD)为12.44％.
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芩连片中7种化学成分的HPLC-DAD法测定
建立了高效液相色谱-二极管阵列检测器(HPLC-DAD)法同时测定芩连片中的7种有效成分.使用Agela Technologies Venusil XBP C18 (L)色谱柱,以乙腈:0.05 mol/L磷酸二氢钾溶液为流动相,线性梯度洗脱,连翘苷和芍药苷在波长237 nm处检测,黄芩苷、甘草苷、盐酸小檗碱、盐酸巴马汀和盐酸黄连碱在277 nm处检测.黄芩昔、连翘苷、甘草苷、盐酸小檗碱、盐酸巴马汀、盐酸黄连碱和芍药苷分别在4.2～640、1.3～240、1.1～160、4.2～630、2.9～440、2.4～370和2.3～340 tg/ml范围内线性关系良好.7种成分的回收率为97.0％～103.0％,RSD≤3.0％.本法操作简便快速、结果准确、重现性好,可用于芩连片的质量控制.
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大叶紫珠化学成分研究
采用多种柱色谱方法分离纯化大叶紫珠Callicarpa macrophylla Vahl地上部位60％乙醇提取物,从中分离得到10个单体化合物.依据其波谱数据和理化性质,分别鉴定为β-细辛醚(1)、γ-细辛脑(2)、α-细辛醚(3)、对甲氧基苯甲酸(4)、细辛醛(5)、(-)-乔松素(6)、5-羟基-3,7,4'-三甲氧基黄酮(7)、5-羟基-3,6,7,4'-四甲氧基黄酮(8)、(-)-球松素(9)和5-羟基-3,7,3',4'-四甲氧基黄酮(10).化合物1～3为多羟基取代挥发油,4、5为苯甲酸(醛),6～10为黄酮类成分.其中,化合物1～7为首次从紫珠属植物中分离得到,化合物8～10为首次从大叶紫珠中分离得到.
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拉坦前列素滴眼液中苯扎氯铵3种取代同系物的HPLC法测定
建立了高效液相色谱法测定拉坦前列素滴眼液中苯扎氯铵的3种取代同系物.采用Zorbax氰基柱,以乙腈:0.1 mol/L乙酸铵缓冲液(用冰乙酸调至pH 5.0) (70:30)为流动相,检测波长260 nm.在上述条件下,3种取代同系物之间可以有效分离,在0.25～100tg/ml范围内线性关系良好,平均回收率分别为95.6％、93.7％和95.1％,RSD分别为2.82％、2.72％和1.98％.
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氢溴酸沃替西汀片有关物质的HPLC法测定
建立了高效液相色谱法测定氢溴酸沃替西汀片中的有关物质,以加校正因子的自身对照法定量.使用Agilent SB-C18色谱柱,流动相为乙腈:30 mmol/L磷酸盐缓冲液(用磷酸调至pH 3.2),线性梯度洗脱,检测波长226 nm.计算有关物质的相对校正因子(RCF),以此计算有关物质含量,并与对照品法测定结果比较,以验证方法的准确性.结果有关物质A(S-氧化物)、B (N-甲酰化物)的相对保留时间为0.35、2.37,RCF为1.29、0.80.RCF法与对照品法测定结果无显著性差异.通过方法学验证,沃替西汀和这2个杂质的分离度良好,均在0.2～20 μg/ml范围内线性关系良好.有关物质A和B的平均加样回收率为99.2％和101.3％,RSD为1.2％和0.9％.该方法简单易行,可准确测定沃替西汀片剂中有关物质.
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双醋瑞因的合成新方法
本研究报道了一条经济、绿色的工艺路线合成双醋瑞因(1).1,8-二羟基-3-羟甲基-9,10-蒽醌(2)经2-碘酰基苯甲酸氧化,高收率(90％)得到4,5-二羟基-9,10-蒽醌-2-甲醛(3);再以DMSO为溶剂,经Pinnick氧化反应得4,5-二羟基-9,10-蒽醌-2-羧酸(4),收率85％;4在酸性条件下乙酰化得1,总收率54.2％(以2计),纯度99.77％.本工艺不仅避免了重金属残留的问题,革除了易燃易爆氧化试剂的使用,且反应条件温和、操作简便,更适合工业生产的需求.本路线中由2制备4的方法未见文献报道.
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依维莫司结构类似物SIPI-EV8的分离、纯化及结构鉴定
在以西罗莫司为中间体合成依维莫司的过程中,因发生副反应,生成一些依维莫司的结构类似物,其中一个类似物被命名为SIPI-EV8,该化合物在依维莫司成品中的含量常高于0.1％.为研究其产生原因,改进合成工艺以降低其含量,本研究从依维莫司合成粗品中通过普通硅胶柱色谱、C18键合硅胶柱色谱和氰基键合硅胶高压柱色谱等步骤分离纯化,获得纯度大于98％的SIPI-EV8;测定并分析其质谱、NMR图谱,推测SIPI-EV8的结构为39-O-去甲基依维莫司.
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艾曲波帕片的制备和溶出度评价
以艾曲波帕(1)自制片和参比制剂Promacta在含0.2％ Tween-80的pH 6.8磷酸盐缓冲液(PBS)中溶出曲线的相似因子(f2)为主要考察指标,采用单因素试验筛选了自制片处方;用正交设计优化了制粒工艺.采用优化后的处方工艺制备3批小试1片,分别比较了其与参比制剂在pH 1.0盐酸、pH 4.5乙酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液和水4种介质中的溶出行为相似性,用相似因子法进行评价.结果表明,4种介质中的f2值均大于56,说明自制片与参比制剂体外溶出行为相似;且各批次间差异较小,说明处方工艺稳定,可进行进一步的放大研究.
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果胶-壳聚糖-卵磷脂复合凝胶球结肠给药的性能考察
探讨壳聚糖和卵磷脂对果胶凝胶球的改性作用,以酮洛芬(KTP)为药物模型,对比不同交联剂(Ca2+和Zn2)形成的果胶-壳聚糖-卵磷脂复合凝胶球的性能.通过改变处方的壳聚糖浓度、卵磷脂浓度、交联剂pH值等进行单因素试验,考察各因素对凝胶球粒径、粒重、载药量、包封率和体外释药的影响.结果表明,壳聚糖的加入对钙体系和锌体系的凝胶球载药量影响不大;随着卵磷脂的加入,2种凝胶球的载药量都呈现降低趋势;2种凝胶球的包封率都在一定范围内随着壳聚糖和卵磷脂浓度的增加而升高.载KTP的钙体系果胶-壳聚糖-卵磷脂复合凝胶球在模拟小肠(SIF)阶段释药90％以上,达不到结肠给药的目的;锌体系果胶-壳聚糖-卵磷脂复合凝胶球在SIF阶段释药10％,在模拟结肠液(SCF)阶段释药83.21％,提示壳聚糖、卵磷脂共同改性的果胶锌凝胶球有一定的结肠给药效果.
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含吖啶片段的乙酰胆碱酯酶双位点抑制剂的合成及活性测试
以吖啶和苄胺为关键片段,通过不同长度的碳链连接,合成了9个乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,并经核磁共振和高分辨质谱分析确证结构.测试了目标化合物对AChE的体外抑制活性.结果显示,目标化合物对AChE的抑制活性随着连接链长度的增加而提高;六碳链化合物的活性佳(IC50=17.19 nmol/L).本研究还通过计算机模拟对接分析,对活性测试结果进行了解析.
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盐酸美西律乳膏的研制
制备了用于局部镇痛的盐酸美西律乳膏,并建立了HPLC法测定1含量.采用YMC-Triart C18柱,以甲醇:0.1 mol/L乙酸钠溶液(51:49)为流动相,柱温30℃,检测波长262 nm.盐酸美西律在0.1～0.5 mg/ml范围内线性关系良好,低、中、高浓度样品的平均回收率为101.54％,RSD为0.38％(n=9).6名健康志愿者的疼痛敏感性试验结果表明,盐酸美西律乳膏具有减轻疼痛的作用,并且其浓度与减轻疼痛程度呈正相关.以SD大鼠为模型的体外透皮试验表明,本品的释药特性符合Weibull方程.
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4'-去甲基表鬼臼毒素酯类衍生物的合成及初步抗肿瘤活性
为寻找高效低毒且作用谱广的鬼臼毒素类抗肿瘤药物,以4'-去甲基表鬼臼毒素为起始原料,用不同结构的芳香羧酸对其进行修饰,设计合成了17个4'-去甲基表鬼臼毒素酯类新化合物,通过1H NMR和ESI-MS确证其结构,并采用MTT法评价了目标化合物对人肝癌(HepG2)、人肺癌(A549)、人口腔癌(KB)及小鼠白血病细胞(L1210)的抑制活性.结果表明,大多数化合物对肿瘤细胞均表现出较好的抑制作用.
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呼吸袋在非终灭菌制剂的胶塞无菌转运过程中的应用
本试验探讨在非终灭菌大容量注射剂生产的洁净室内,呼吸袋在胶塞转移过程中的应用,以大限度减少灭菌后的胶塞在转移及使用过程中遭受异物污染的风险,同时考察运用呼吸袋转移胶塞对制品外观可见异物不合格率的影响.分别选取未使用和使用呼吸袋,以及改进呼吸袋使用方式后分装的制品A与制品B,比较不同胶塞转移方式生产的制品中可见异物不合格瓶数.统计结果显示,使用热合封口的呼吸袋较未使用呼吸袋进行胶塞转移分装的制品中可见异物不合格瓶数显著上升.通过注射用水冲洗呼吸袋内表面、并改用不锈钢夹封口后,分装的制品中不合格瓶数较未使用呼吸袋显著降低(P＜0.05).上述结果表明,将洁净胶塞装入注射用水冲洗过的呼吸袋中,利用不锈钢夹封口,再放入带孔的不锈钢盒内高压灭菌,可以实现胶塞转移过程中的隔离保护,降低异物污染的风险,同时不会额外升高制品外观中可见异物的不合格数.
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GC-MS/MS法测定白凡士林中的多环芳烃
建立了气相色谱-串联质谱法测定白凡士林中的多环芳烃(PAHs).白凡士林样品经正己烷溶解后,用二甲亚砜萃取,向提取液中加入6％氯化钠水溶液后,再用正己烷反萃取,浓缩后采用GC-MS/MS法检测.气相色谱采用Rxi-5Sil MS毛细管柱,程序升温,进样口温度250℃.质谱采用电子轰击(EI)离子源,以多反应监测(MRM)模式进行检测.在相应浓度范围内,16种PAHs的峰面积和浓度的线性关系良好,定量限为103～389 pg/ml,回收率为70.12％～104.81％.本法灵敏、专属性强,适用于白凡士林中PAHs的检测.
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基于PDCA循环的制药设备预防性维护分层次管理
研究制药企业GMP设备预防性维护的具体途径和方法.利用系统影响性评估和部件关键性评估等评估工具对设备系统进行分类、分级,制定分层次的具体维护计划,并在工作中进行PDCA循环.通过评估可将设备分为关键设备、重要设备和次要设备,各设备中的部件可分为关键和非关键两个等级.对关键设备的关键部件进行全面维护,对关键设备非关键部件以及重要设备关键部件进行重点维护,对重要设备非关键部件和次要设备仅需进行日常维护,并进行PDCA循环,提高设备管理GMP水平.
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从FDA警告信,看数据可靠性
警告信是美国FDA对被检查企业存在严重违规事实所采取的一种监管手段.2016年FDA发布药品cGMP警告信数量显著增加,数据可靠性问题也愈发凸显.为了把握FDA药品cGMP检查的数据可靠性关注重点,了解药品生产数据可靠性国际检查趋势,本文统计了2012～2016年FDA对国外企业发布的125封药品cGMP警告信,重点解析63封涉及数据可靠性问题的警告信,归纳分析数据可靠性缺陷项目.结果表明数据可靠性成为近年cGMP检查的关注重点,计算机化系统的权限控制、记录管理和实验室控制是数据可靠性问题集中的3个方面.企业应把握数据可靠性的检查方向,增强数据管理的规范性,提升数据的可靠性.
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美国小企业创新药物研发促进计划及对我国的启示
小企业历来被视为美国经济增长和社会进步的引擎,在SBIR/STTR计划逾30年的高效资助下更是逐渐成为美国创新药物研发的核心驱动力.本文系统剖析了SBIR/STTR计划的资助流程和创新促进机制,发现其显著提高了小企业研发创新药物的数量和占比,并使得产学研合作创新关系更为紧密.基于我国医药产业发展实际,建议从设立专门的监管服务机构、实行分阶段竞争性资助和培育协同创新环境三个方面,完善我国小企业创新药物研发的激励管理.
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自制双氯芬酸钠缓释片及与原研药扶他林缓释片的体外释放一致性研究
双氯芬酸钠为非甾体类抗炎药物,是治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎和痛风性关节炎等的一线用药,具有疗效好、不良反应少等优点,但因口服后半衰期短(约1～2 h),其普通片剂(25 mg)需日服3次,致使血药浓度有明显的峰谷现象.双氯芬酸钠缓释片可克服上述缺点,维持稳定的血药浓度.双氯芬酸钠缓释片由诺华制药公司研发,商品名为扶他林缓释片(Voltaren Retard,100 mg/片),配方中含有十六烷醇、蔗糖、聚维酮、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、Tween-80、聚乙二醇、氧化铁、二氧化钛和滑石粉等,从配方和药物释放行为可判断是蜡质骨架缓释片,其生产有一定挑战性.我们尝试使用羟丙甲纤维素和乙基纤维素作为控制药物释放速率的聚合物,以及常规的流化床制粒生产方式来生产与扶他林缓释片体外释放行为一致的双氯芬酸钠缓释片并获得成功,生产工艺相对简单,且不需购置额外的设备.
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缓释疫苗系统的研究进展
传统疫苗需要在适当的时间间隔内反复多次注射以产生有效的免疫应答,实现对机体的有效保护,但这往往导致患者的依从性降低.缓释技术的发展极大地促进了疫苗从传统的多次免疫到单剂免疫的转变,使得疫苗通过单次注射即能抵御多种疾病.生物可降解的聚合物微球或缓释凝胶类制剂可以保持抗原的天然结构,并能减缓抗原的释放,达到高效低毒的免疫效果.本文就近年来缓释疫苗系统的研究进展进行了分类阐述,并对其作用机制和应用前景进行介绍.
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聚合物胶束载药量影响因素的研究进展
聚合物胶束是难溶性药物及DNA类大分子药物的具潜力的递送载体之一.除生物相容性和渗透性良好、结构稳定等优势之外,它的载药量能满足临床需求.考察聚合物胶束载药量的影响因素是发挥这类运载系统临床价值的重要研究内容,聚合物组成、药物与聚合物疏水段的相容性、胶束制备方法、溶剂、温度和投药量等均可能影响聚合物胶束的载药.本文综述了聚合物胶束载药量的影响因素,分析各因素对聚合物胶束载药量的影响规律,为聚合物胶束的制备工艺优化及应用提供参考.
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杂合抗菌药物的研究进展
杂合抗菌药物是一种由2个或多个具有协同效应的抗菌药物或药效基团(活性构件)通过共价连接而成的新型抗菌药物,也包括由抗菌药物与耐药敏化剂(抑制细菌耐药性)共价连接而成的新型抗菌药物,其抗菌效应优于简单的2种分子混合使用.近二十年来,这种新型抗菌药物的研究取得了重要的进展,特别是已有若干个候选药物进入临床研究阶段,展示了这类独特新型抗菌药物的临床应用前景.本文从杂合抗菌药物中不同杂合分子的作用机制的角度进行综述,并简要展望了杂合抗菌药物的发展前景.
| 年 | 期数 |
| 2019 | 01 02 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 10 11 12 |
