中国医药工业杂志
Chinese Journal of Pharmaceuticals 중국의약공업잡지
- 主管单位： 上海医药工业研究院
- 主办单位： 上海医药工业研究院,中国药学会,中国化学制药工业协会
- 影响因子： 0.48
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 1001-8255
- 国内刊号： 31-1243/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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右旋雷贝拉唑钠的合成工艺优化
对右旋雷贝拉唑钠的合成工艺进行改进.2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐与氯化亚砜反应得2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐;不经分离,其水溶液直接与2-巯基苯并咪唑在水/丙酮中于室温反应2h,然后经简单的浓缩、过滤、洗涤即得2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑.避免了柱色谱的使用,简化了操作,收率也提高至93.7％.然后以钛酸四异丙酯和L-酒石酸二乙酯为手性催化剂,以过氧化氢二异丙苯为氧化剂进行不对称氧化,经三次精制得纯度为99.9％的右旋雷贝拉唑.后与氢氧化钠成盐制得目标产品,纯度99.9％,手性纯度99.9％,总收率83.0％.改进后的工艺反应条件温和、操作简便,已经过中试验证.
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富马酸替诺福韦二吡呋酯中基因毒性杂质溴乙烷的GC-MS/MS法测定
建立了气相色谱-串联质谱法测定富马酸替诺福韦二吡呋酯中的基因毒性杂质溴乙烷.样品经DB-5MS毛细管色谱柱分离,采用串联质谱,以多反应监测模式(MRM)检测,溴乙烷在54.01～756.20 ng/ml范围内线性关系良好,检测限为14.74 ng/ml,加样回收率为96.7％,RSD为3.43％.本方法可用于富马酸替诺福韦二吡呋酯中溴乙烷杂质的监测.
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6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异(噁)唑盐酸盐合成工艺改进
本研究改进了利培酮关键中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异(噁)唑盐酸盐的合成工艺.(2,4-二氟苯基)(4-哌啶基)-甲酮盐酸盐和盐酸羟胺加热回流12h得(Z)-(2,4-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮肟,收率97％;再和氢氧化钾在水/甲苯两相溶剂中反应后,与氯化氢成盐得目标化合物.水/甲苯两相溶剂的使用,可以使终产品中二聚体杂质的含量降低至约1％.改进后的工艺操作简捷,总收率高(约80％),纯度99％,适合放大生产.
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酶催化制备(R)-2-氯-1-[(R)-6-氟苯并二氢吡喃-2-基]-1-乙醇
采用基因重组大肠杆菌表达(R)-羰基还原酶,通过优化诱导温度、碳源类型和补料速度,初步确定佳产酶条件:诱导温度为28℃,碳源类型为葡萄糖,佳补料速度为20 ml/h,产酶活力提高至63.1 U/g.利用葡萄糖脱氢酶耦合(R)-羰基还原酶催化制备奈必洛尔关键中间体(R)-2-氯-1-[(R)-6-氟苯并二氢吡喃-2-基]-1-乙醇,确定葡萄糖脱氢酶和羰基还原酶的佳投酶量.当底物2-氯-1-[(R)-6-氟苯并二氢吡喃-2-基]-1-乙酮投料量为5 g时,葡萄糖脱氢酶和(R)-羰基还原酶的佳投酶量为1 000U和120U,所制备目标化合物纯度98.3％,收率91％,手性HPLC纯度为99.6％,手性GC纯度为98.5％.
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微针辅助透皮贴片药物经皮渗透的促透效果考察
为了探究微针辅助经皮给药的促透效果,本试验通过自制盐酸雷莫司琼贴片与微针联合应用,考察透皮贴片经微针辅助给药后的体外渗透性能及其体内药动学.采用Valia-Chien双室渗透池进行离体豚鼠皮肤渗透试验,Beagle犬进行药动学试验.离体皮肤渗透试验结果显示,微针辅助给药试验组药物的稳态渗透速率、48 h累积渗透量分别是仅贴片给药对照组的1.68倍和1.80倍,渗透时滞也显著低于仅贴片给药对照组(P＜0.01).Beagle犬药动学试验结果显示,经微针预处理试验组的cmax和AUC0→t分别为仅贴片给药对照组的4.8倍和4.6倍,具显著差异(P＜0.01),tmax亦较对照组显著缩短(P＜0.01,6.2 h vs 30.7 h).离体皮肤渗透试验和在体皮肤药动学试验评价结果显示,微针辅助给药在促进药物吸收与缩短渗透时滞方面均有显著效果.
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硫酸艾沙康唑鎓关键中间体的合成
本研究改进了硫酸艾沙康唑鎓的关键中间体N-甲基-N-[3-[[(N-叔丁氧羰基-N-甲胺基)乙酰氧基]甲基]吡啶-2-基]氨基甲酸(1-氯乙基)酯的合成方法.2-氯烟酸与草酰氯反应得2-氯烟酰氯,经酯化和亲核取代反应得2-甲胺基烟酸叔丁酯.用硼烷代替四氢铝锂进行还原反应得2-甲胺基-3-吡啶甲醇,安全高效.缚酸剂使用碳酸氢钠代替二异丙胺,与氯甲酸-1-氯乙酯在丙酮中室温反应后,与N-叔丁氧羰基肌氨酸缩合得目标化合物.改进后的工艺反应条件温和、操作简便,总收率64.2％.
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产表阿霉素重组波赛链霉菌的构建
表阿霉素是一种重要的蒽环类抗肿瘤抗菌药,主要通过化学半合成生产.本研究通过定点突变敲除波赛链霉菌的酮基还原酶dnmV基因,随后导入表异构化的酮基还原酶基因aveBIV,构建基因工程菌EPI-1,其表阿霉素产量达到47 mg/L.在此基础上,探讨了柔红糖胺合成及糖基化相关基因过表达对表阿霉素合成的影响.后,将质粒pAve-des-SQ导入dnmV敲除菌株中,得到了工程菌EPI-2,表阿霉素产量提高了102％,达到95 mg/L.在5L发酵罐上进行发酵小试研究,表阿霉素产量为110 mg/L,具有产业化应用的潜力.
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水活度测定及其在制药工业的应用
制药工业中通常使用水含量来控制药品的化学、物理或微生物特性,水含量的测定通常使用卡氏水分测定.但是,水含量与药品的化学、物理或微生物特性的相关性并不明显,而水活度能够提供更好的相关性.在制药工业中,由于药事法规的要求较晚,水活度的应用较少.美国药典与欧洲药典分别于2006年(第29版)和2011年(第7版)推出了关于水活度的章节.ICH的指导原则中关于微生物生长的控制使用了“干燥”词汇,关于稳定性试验要求不同湿度条件下的贮存检验,这些要求均与水活度测定相关.所以,在制药工业中应用水活度,对于制药产品的质量提高大有裨益.水活度的测定不具破坏性,且省时省力、设备简单价廉,对于制药产品的研发、生产环境的控制、包装材料的选择与药品成品的保存等都有十分重要的意义.
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枸橼酸莫沙必利缓释片在Beagle犬体内的药动学
建立了高效液相色谱-质谱法测定Beagle犬血浆中的枸橼酸莫沙必利,考察枸橼酸莫沙必利缓释片和普通片在Beagle犬体内单剂量口服给药的药动学.以卡马西平为内标,血浆样品在碱性条件下用乙酸乙酯提取后进样.质谱采用电喷雾电离源,正离子模式,以多重反应监测(MRM)方式检测,监测离子对为m/z 422.3→m/z 198.0(莫沙必利)和m/z 237.1→m/z 194.2(卡马西平).莫沙必利在0.4～40 ng/ml范围内线性关系良好,提取回收率为73.0％～93.1％,批内、批间RSD及基质效应的RSD均小于15％.采用随机双交叉自身对照试验设计,6只Beagle犬口服单剂量缓释片和普通片后的药动学参数如下:AUC0-t(24.067±6.245)和(26.035±6.717) ng,h,ml-1,cmax (6.175±1.091)和(12.636±3.810) ng,ml-1,tmax (2.583±0.376)和(0.750±0.204)h.可见,缓释片的cmax显著低于普通片,而tmax比普通片有显著的延长,表明枸橼酸莫沙必利缓释片具有明显的缓释特点.
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公斤级他达拉非的合成
本研究对他达拉非的合成工艺进行改进,并实现公斤级放大.以价廉的D-色氨酸为原料,经甲酯化得D-色氨酸甲酯盐酸盐.与胡椒醛在乙腈/异丙醇中经Pictet-Spengler缩合得(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐,反应时间由文献的16～18 h缩短至10h;后处理时直接趁热过滤,再用乙腈洗涤即得产品,简化操作的同时,收率由文献的93％提高至98.5％.然后与氯乙酰氯在二氯甲烷中反应得(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯,保证收率的同时,实现溶剂的回收再利用.后与甲胺在乙醇中环合,后处理时直接过滤精制即得终产品,避免了浓盐酸中和过程.改进后的工艺反应条件温和、操作简便,产品纯度99.9％,总收率79％,适宜工业化生产.
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微针贴片的环氧乙烷熏蒸灭菌方法探讨
微针透皮贴片是目前有可能实现生物大分子药物高效、精准非注射给药的新型制剂.微针贴片虽然只穿透表皮层,在真皮层释药,并不完全刺透皮肤,不造成皮肤撕裂,但在药审中仍作为注射剂处理,建立其灭菌方法成为必须.本研究采用的相转化微针是利用冷冻微晶交联机制制备的,以微晶域作为交联点的针体基质使细菌或病毒等颗粒难以释出,无水的保存条件也使微生物难以生长.蛋白药物构象易变,难以耐受常用的蒸汽或干热灭菌,因此针对这一难题,本研究设计并探讨了采用较低温度下环氧乙烷熏蒸法对蛋白药微针贴片灭菌的可行性.赖脯胰岛素微针贴片在温度50℃、压力-30.3 kPa,相对湿度57.5％的条件下灭菌2h,通过检测灭菌前后微针贴片中的赖脯胰岛素含量,并将灭菌后的微针贴片接种于培养基中观察14d以验证灭菌效果.结果显示灭菌前后微针中的赖脯胰岛素含量无明显差别,符合含量均匀度要求,且培养基中无菌长出,初步建立了微针透皮贴片的灭菌方法.
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安神补心制剂的微生物限度检查及微生物的鉴定
建立安神补心制剂的微生物限度检查方法,对25家生产企业193件产品的微生物限度检查结果进行分析,并对检出微生物进行分离和鉴定.细菌计数采用中和稀释法,霉菌和酵母菌计数、大肠埃希菌采用中和法,沙门菌采用常规法.收集整理检出的微生物37株,利用革兰染色镜检、生化鉴定和RiboPrinter核糖体分型等方法进行菌种鉴定.193件产品微生物检查的合格率为100％,但都有不同程度的微生物污染,主要污染物为枯草芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和蜡样芽孢杆菌.中药制剂的微生物学质量分析应包括对检出微生物的分离、鉴定和分析,有助于产品的质量控制和过程监管.
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质量源于设计(QbD)理念在脂质体开发中的应用
质量源于设计(QbD)是一种系统化、结构化、基于科学和风险的药品研发方法,是一种对产品、工艺和分析方法进行科学有效管理的重要工具.脂质体作为一种新型微粒给药系统,可通过多途径给药,具有良好的缓释作用和生物相容性.但脂质体处方工艺复杂,开发难度较大.本文综述了运用QbD理念进行脂质体研发的具体过程,并介绍了国内外QbD理念在脂质体领域的应用实例,为今后脂质体产品开发提供参考.
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肺部吸入纳米药物递送系统治疗肺癌的研究进展
肺部吸入给药系统在治疗肺癌的应用中取得了很大的进展.肺部吸入途径是非侵入性的给药方法,可以将抗肿瘤药物局部递送到肺肿瘤组织.纳米制剂提高了难溶性抗肿瘤药的溶解性,并延缓了药物的释放.通过表面修饰开发主动靶向纳米粒,增强了对肺癌细胞的特异性,减少了对正常细胞的毒性.本文综述了各种吸入纳米给药系统的特点及其在肿瘤靶向给药方面的应用,包括聚合物、脂质和杂合纳米载体,还阐述了增强纳米载体对肺癌细胞选择性的各种主动靶向策略.
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药学评价、生物等效性评价、医院药事评价三位一体的仿制药一致性评价方法
仿制药一致性评价工作对于客观评价药物质量、提升我国仿制药整体水平、推进医药产业供给侧改革有着重要意义.从初的以体外溶出度实验发展到如今的全面系统的药学评价和生物等效性评价,我国仿制药一致性评价方法日趋科学和完善.然而,终使用药物的医师和患者的评价却未能纳入仿制药评价性体系中.本文在对现行一致性评价方法进行综述的基础上,提出将医师和患者的临床反馈收录医院药事服务平台,建立药效学数据库,倡导医院药事评价、药学评价、生物等效性评价性三位一体的仿制药一致性评价思路.
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美国医疗支付药品福利管理模式的研究
本文研究美国药品福利管理模式(PBM)的建立背景、市场现状以及职能,通过文献检索和文献分析的方法,系统介绍药品福利管理模式下的处方集制定、处方报销管理、药品使用评价、鼓励仿制药替代和大宗药品采购职能,认为美国以商业保险为主,政府保险为辅,实行管理型医疗,其药品福利管理模式经过近50年的发展已形成较为完善的运行机制和服务职能.运用药品福利管理模式能够高效、准确地控制药费报销过程,控制医疗费用支出,这些发展经验值得我国借鉴.
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美国干细胞产业发展政策与监管及对我国的启示
本文对美国近年干细胞产业政策的变迁及干细胞监管科学的发展进行详细的文献回顾,同时结合美国国立卫生研究院网站登记的干细胞相关数据进行深入分析.美国干细胞产业政策虽有波折,但总体上持谨慎支持态度.美国干细胞监管体系和法律法规非常完善,监管较为科学,未来数年内预计将有新的干细胞产品上市.对于前景广阔的干细胞产业,我国应该加强顶层设计、建立健全法律法规和干细胞产业标准,鼓励地方先行先试,推动干细胞研发、成果转化及市场应用.
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长三角地区医疗器械产业创新系统要素配置效率动态研究
本文以产业创新系统理论框架为基础,将产业创新系统功能及其演化的规律与医疗器械产业相结合,构建医疗器械产业创新系统分析框架.在该框架下,建立长三角地区医疗器械产业创新系统的指标体系,对创新系统效率进行评价与分析.结果显示,在医疗器械产业创新系统发展的不同阶段,系统对创新要素在数量与质量等方面的需求存在差异,医疗器械产业在动态演化过程中,资金方面的需求正在降低,而人力资源需求日益增加.建议产业发展应关注资源利用效率的下降,重点提高资金利用效率,政府转变角色,增加人才培养.
| 年 | 期数 |
| 2019 | 01 02 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 10 11 12 |
