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埃索美拉唑钠不对称氧化合成工艺的研究进展
埃索美拉唑钠是应用广泛的质子泵抑制剂,主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎及胃炎的治疗.本文通过总结近10年有关埃索美拉唑钠不对称氧化合成的文献,归纳其合成的工艺流程,并从产率、立体选择性及后处理等方面着重比较不同催化体系下关键合成步骤,以期选择合适的手性催化剂来降低埃索美拉唑钠合成成本.结论为大部分合成工艺中所采用的催化剂负载量大、成本高.相较于经典的Kagan-Modena体系,Ti-salan催化剂在埃索美拉唑钠的合成上有一定的优势,可推广使用.
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右兰索拉唑的合成工艺研究
目的 对右兰索拉唑的合成工艺进行研究.方法 以4-氯-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物为起始原料,经酰化、水解、氯代、取代反应得到兰索拉唑硫醚,再进行不对称氧化、取代反应获得右兰索拉唑.结果 合成右兰索拉唑对映体过量值(ee值)为99.5％,总收率为21.6％.结论 改进后的工艺成本低、操作方法简单、后处理容易、收率高、产物纯度高、可用于工业放大生产.
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埃索美拉唑钠的合成
目的 制备埃索美拉唑钠.方法 以4-甲氧基-3,5-二甲基-2-羟甲基吡啶为原料,经氯化后与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑反应合成奥美拉唑硫醚物,奥美拉唑硫醚物在以(1S,2S)-(-)-1,2-环己二胺-D-酒石酸盐为手性配体、环烷酸钴为催化剂、过氧化钠为氧化剂的条件下进行不对称氧化合成高光学纯度埃索美拉唑钠.结果与结论 目标化合物的结构经IR、1 H-NMR、13 C-NMR和MS确证.该法操作简便,收率较高(45％),产品光学纯度≥99％,含量≥98％,适于工业化生产.
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(R)-兰索拉唑的合成
用2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐和2-巯基苯并咪唑经缩合制得2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲巯基-1H-苯并咪唑,再经过氧化氢二异丙苯不对称氧化和乙醇重结晶“一锅法”合成(R)-兰索拉唑,收率75％,ee值99.9％.
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左旋泮托拉唑钠的合成
5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑在由D-(-)-酒石酸二乙酯-四异丙醇钛-水(2∶1∶0.5)制成的手性络合物和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)作用下,经过氧化羟基异丙苯不对称氧化,再用乙腈重结晶制得左旋泮托拉唑,在乙酸乙酯中经氢氧化钠溶液成盐后冷却析晶,即可制得高纯度左旋泮托拉唑钠,总收率约70％,纯度99.9％.
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右旋雷贝拉唑钠的合成工艺优化
对右旋雷贝拉唑钠的合成工艺进行改进.2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐与氯化亚砜反应得2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐;不经分离,其水溶液直接与2-巯基苯并咪唑在水/丙酮中于室温反应2h,然后经简单的浓缩、过滤、洗涤即得2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑.避免了柱色谱的使用,简化了操作,收率也提高至93.7％.然后以钛酸四异丙酯和L-酒石酸二乙酯为手性催化剂,以过氧化氢二异丙苯为氧化剂进行不对称氧化,经三次精制得纯度为99.9％的右旋雷贝拉唑.后与氢氧化钠成盐制得目标产品,纯度99.9％,手性纯度99.9％,总收率83.0％.改进后的工艺反应条件温和、操作简便,已经过中试验证.
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R-和S-兰索拉唑的合成工艺研究
目的:对R-和S-兰索拉唑的不对称氧化合成反应进行研究.方法:以2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐和2-巯基苯并咪唑为原料,经亲核取代和碱化得中间体2-[[ [3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑,后者经氢过氧化异丙基苯不对称氧化,生成R-和S-兰索拉唑.结果:所制R-和S-兰索拉唑获得结构确证,其总收率均达到65.5％.结论:该法原料利用率高,工艺简单,适用于工业化生产.
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右旋雷贝拉唑钠的制备工艺改进
为改进右旋雷贝拉唑钠的制备工艺,简化合成步骤,提高产品质量和收率,获得稳定可行的生产工艺,以2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1 H-苯并咪唑为起始原料,以钛酸四异丙酯和L-酒石酸二乙酯为手性催化剂,以过氧化氢异丙苯为氧化剂对其进行不对称氧化得到右旋雷贝拉唑,精制后与氢氧化钠成盐得目标化合物,收率为79%,产品HPLC纯度99. 6%以上.目标化合物经NMR、IR、元素分析、LC-MS确证其结构.改进后的工艺生产周期短,操作步骤简单,产品收率和纯度得到提高,适合工业化生产.
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S -泮托拉唑钠的合成工艺改进
用2-甲基-3、4-二甲氧基吡啶为原料，经氯化亚砜氯化后得2-氯甲基-3、4-二甲氧基吡啶盐酸盐，再和5-二氟甲氧基-2-硫基-1H -苯并咪唑进行缩合反应，再经不对称氧化得 S -泮托拉唑，再经氢氧化钠成盐后得 S -泮托拉唑钠。
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R-兰索拉唑的合成
目的 合成R-(+)-兰索拉唑.方法 2,3-二甲基吡啶经硝化、取代、酰化、水解得兰索拉唑硫醚,再经不对称氧化制得R-兰索拉唑.结果 粗品经纯化得到化学纯度99.6%、光学纯度99.5%的目标产物,总收率23.2%.结论 该方法 反应条件可控,操作简单.
关键词： R-(+)-兰索拉唑 不对称氧化 合成 L-酒石酸二乙酯
