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埃索美拉唑钠治疗上消化道出血的临床研究
临床上出现上消化道出血是比较常见的病例,一旦发病容易引起严重的后果,而且还会伴随周围循环衰竭的现象.一旦遇到这种情况,很大一部分的患者需要进行手术止血.在以前常使用奥美拉唑进行治疗,近来通过埃索美拉唑钠进行实验性治疗.经过使用后研究者发现,该药物能够非常有效的治疗患有非静脉曲张上消化道出血的患者,且效果稳定、可靠.
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埃索美拉唑钠三联疗法治疗消化性溃疡合并上消化道出血的临床研究
目的:探讨埃索美拉唑钠三联疗法治疗消化性溃疡合并上消化道出血的临床疗效.方法:将本科收治的90例消化性溃疡合并上消化道出血患者随机分为观察组和对照组,每组45例,观察组采用埃索美拉唑钠、羟氨苄青霉素及克拉霉素三联疗法进行治疗;对照组则采用雷尼替丁、羟氨苄青霉素和克拉霉素进行治疗,疗程为2周,治疗后比较两组的临床疗效.结果:观察组总有效率为97.8％,明显高于对组的77.8％,差异有统计学意义(P＜0.05);观察组治疗后24、48 h pH值升高情况优于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);观察组幽门螺杆菌(Hp)根除率亦明显高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:埃索美拉唑钠治疗消化性溃疡合并上消化道出血疗效显著,能迅速升高胃液pH值,增强抗生素对Hp的根除作用,适合临床上推广应用.
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埃索美拉唑钠中七种残留溶剂的测定
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体,埃索美拉唑钠是埃索美拉唑的钠盐形式,是全球首个用于治疗消化性溃疡的手性质子泵抑制剂(PPI),注射用埃索美拉唑钠是2005年3月被FDA批准用于治疗短期胃食管反流疾病的处方药[1].埃索美拉唑钠较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学,使到达质子泵的药物增加,抑酸效果优于其它质子泵药物[2].埃索美拉唑钠合成制备路线[3]中用到的化学试剂较多,根据中国药典对原料药残留溶剂测定的要求,本研究建立了埃索美拉唑钠制备工艺中七种残留溶剂的测定方法,以便有效控制埃索美拉唑钠的质量,保证药品安全.
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埃索美拉唑钠的合成
目的 制备埃索美拉唑钠.方法 以4-甲氧基-3,5-二甲基-2-羟甲基吡啶为原料,经氯化后与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑反应合成奥美拉唑硫醚物,奥美拉唑硫醚物在以(1S,2S)-(-)-1,2-环己二胺-D-酒石酸盐为手性配体、环烷酸钴为催化剂、过氧化钠为氧化剂的条件下进行不对称氧化合成高光学纯度埃索美拉唑钠.结果与结论 目标化合物的结构经IR、1 H-NMR、13 C-NMR和MS确证.该法操作简便,收率较高(45％),产品光学纯度≥99％,含量≥98％,适于工业化生产.
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顶空气相色谱法测定埃索美拉唑钠中溶剂残留量
目的 建立顶空气相色谱法测定埃索美拉唑钠中7种有机溶剂残留量的方法.方法 采用DB-624(30 m×530 μm,3μm)毛细管柱,经程序升温,氢火焰离子化检测器检测,载气为氮气.结果 乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚及甲苯在考察范围内线性关系良好(r≥0.9990),平均回收率为89.7％～104.6％,检测限分别为1.40、0.39、1.60、1.10、0.74、0.04、0.16 mg·L-1.结论 本方法可用于埃索美拉唑钠中残留溶剂的检查.
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埃索美拉唑联合莫沙必利治疗胃食管反流病疗效观察
目的 观察埃索美拉唑联合莫沙必利治疗胃食管反流病疗效.方法 75例胃食管反流病患者随机分为3组,埃索美拉唑组使用埃索美拉唑片20 ng每日早晨空腹服用一次,疗程4周;莫沙必利组使用枸橼酸莫沙必利片5 mg/次,3次/d,餐前15～30 min口服,疗程4周;埃索美拉唑联合莫沙必利治疗组使用剂量和用法同前,疗程4周.在治疗的过程中以烧心、反酸、反食、胸骨后烧灼痛4种症状作为判断症状好转的指标,治疗结束后复查胃镜.结果 结论 两者联合效果明显优于单用埃索美拉唑或莫沙必利.
关键词： 胃食管反流/药物疗法 埃索美拉唑钠 莫沙必利 治疗结果 -
利用QbD理念进行埃索美拉唑钠杂质检测方法的研究
目的：利用质量源于设计（QbD）的理念进行埃索美拉唑钠杂质研究，并论述了基于上述理念进行的杂质检测方法开发的过程。方法色谱柱为安捷伦Zorbax Extend C18（250mm ×4．6mm，5μm），流动相采用乙腈－磷酸盐缓冲液（pH 7．6）－水梯度洗脱，流速1．0mL? min －1，柱温：40℃，检测波长：280nm与265nm。结果本方法能有效检测到利用QbD预测的各个杂质，方法灵敏度高，专属性好，准确度佳。结论利用QbD理念指导埃索美拉唑钠杂质研究，能真实有效的反应产品的杂质水平，避免杂质检测不全。
关键词： 质量源于设计(QbD) 埃索美拉唑钠 杂质 高效液相色谱法 -
注射用埃索美拉唑钠的冻干工艺研究
目的：通过对埃索美拉唑钠冻干工艺的摸索，制定相应的冻干工艺参数。方法通过预冻温度、升温时间、一次升华温度、二次升华温度的正交试验，目测冻干成型和测定产品水分，确定佳冻干工艺参数。结果优选冻干工艺参数条件水平组合为A3 B3 C2 D1，成品率达99％。确定预冻温度为－40℃，预冻时间为2h，一次升华干燥升温时间为2h，干燥温度为0℃，以压力升测试，以1min内压力升不超过3pa，结束一次升华过程。二次升华干燥升温时间为2h，升华温度为30℃，以压力升测试，以1min内压力升不超过1pa，结束二次升华过程。结论影响冻干工艺的主要因素为预冻温度和时间，一次升华温度。
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埃索美拉唑钠合成工艺的改进
目的：优化埃索美拉唑钠大生产制备工艺，使得产品质量和收率符合车间生产需求，解决产品收率低，磺化物高难以处理的问题。方法5－甲氧基－2－（4－甲氧基－3．5二甲基－2－吡啶基）甲基硫代－1H苯并咪唑经过螯合2h在0．5N催化剂的作用下在－10～10℃下，选择1．0～1．1N过氧化氢异丙苯作为氧化剂反应，经过一系列后处理，在10倍乙腈下成盐反应可以得到埃索美拉唑钠。结果本工艺制备得到的埃索美拉唑钠纯度和含量符合质量要求，磺化物小，总摩尔收率达到60％左右。结论该工艺生产的埃索美拉唑钠质量符合产品质量标准，收率大幅提高至总摩尔收率60％，符合车间生产需要。
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注射用埃索美拉唑钠在不同溶媒中及与不同药物配伍的稳定性观察
目的：观察注射用埃索美拉唑钠在不同溶媒中及与不同药物配伍的稳定性。方法将40 mg注射用埃索美拉唑钠分别溶于100 mL的0．9％氯化钠、木糖醇注射液、10％葡萄糖、5％葡萄糖、5％葡萄糖氯化钠、果糖注射液，分别于0、0．5、1、2、3、4、6、8、12 h采用HPLC法测定溶液中埃索美拉唑钠浓度，同时观察溶液外观变化，测定pH值。筛选配伍后稳定性佳的溶媒，配置埃索美拉唑钠溶液，将100 mL埃索美拉唑钠溶液分别与10 mL维生素C、乳酸左氧氟沙星、复方氨基酸、维生素B6、盐酸甲氧氯普胺、盐酸昂丹司琼、葡萄糖酸钙、痰热清注射液、热毒宁注射液、甘露醇注射液进行配伍，观察配伍后0、0．5、1、2、3、4、6、8、12 h溶液颜色变化。结果注射用埃索美拉唑钠溶于0．9％氯化钠溶液及木糖醇注射液后，溶液pH值及药物浓度在12 h内均处于稳定状态；溶于其他溶溶媒12 h内PH值及药物浓度均有降低。选取0．9％氯化钠溶液作为注射用埃索美拉唑钠的溶媒。埃索美拉唑钠与维生素C注射液配伍8 h后溶液颜色改变，与乳酸左氧氟沙星、复方氨基酸、维生素B6、盐酸甲氧氯普胺、盐酸昂丹司琼、葡萄糖酸配伍后6h溶液颜色改变，与痰热清注射液、热毒宁注射液配伍后4h溶液颜色改变，与甘露醇注射液配伍后1 h溶液颜色即发生变化。结论注射用埃索美拉唑钠以0．9％氯化钠为溶媒溶液pH值和药物浓度相对稳定；该药与痰热清注射液、热毒宁注射液、甘露醇注射液等配伍后短时内溶液颜色易出现变化，临床用药中需注意。
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注射用埃索美拉唑钠与6种常用溶媒配伍的稳定性
目的 探讨注射用埃索美拉唑钠在6种常见溶媒中的稳定性,为临床合理配制提供参考依据.方法 将注射用埃索美拉唑钠与100 mL的5％葡萄糖注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液、10％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液、果糖注射液及木糖醇注射液配伍,测定溶液的pH,采用高效液相色谱法测定配伍液中埃索美拉唑钠的含量,定时观察溶液的颜色及澄明度.结果 注射用埃索美拉唑钠标准曲线在0.05 ～ 1.60 mg·mL-1浓度范围内,线性关系良好(R2=0.9999);与0.9％氯化钠注射液、木糖醇注射液配伍后,24 h内pH、澄明度及含量无明显变化;与10％葡萄糖注射液、5％葡萄糖注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液配伍后分别在12,8,6h内pH、澄明度及含量无明显变化,溶液稳定;与果糖注射液配伍后,pH、澄明度及含量均有明显变化.结论 埃索美拉唑钠不宜与果糖配伍,宜与0.9％氯化钠注射液、木糖醇注射液配伍,若与10％葡萄糖注射液、5％葡萄糖注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液配伍,应分别在12,8.6 h内滴注完.
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埃索美拉唑钠肠溶片质量控制
目的 建立埃索美拉唑钠肠溶片的质量研究方法.方法 采用高效液相色谱法测定埃索美拉唑含量、有关物质和溶出度,采用正相色谱法鉴别埃索美拉唑对映异构体.结果 液相鉴别S-异构体和R-异构体的峰完全分离,杂质检查中主峰与各杂质峰完全分离,且各杂质间分离良好,奥美拉唑浓度线性范围为50.27～241.22 μg,样品回收率99.3%,RSD＝0.77%.结论 样品质量稳定,溶出度合格,该制剂质量可控,可作为埃索美拉唑钠肠溶片的质量研究方法.
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α1-酸性糖蛋白手性固定相测定埃索美拉唑钠中对映异构体杂质的含量
目的:采用α1-酸性糖蛋白手性固定相高效液相色谱法测定埃索美拉唑钠原料药中对映异构体杂质的含量.方法:采用CHIRAL-AGP手性固定相柱(150 mm×4 mm,5μm);检测波长:302 nm;流动相:磷酸盐(0.01 mol·L-1,pH 6.0)-乙腈(17:3);流速:0.8 ml·min-1;柱温:25℃;进样量:20μl.结果:埃索美拉唑钠与其对映异构体能够完全分离,对映异构体在0.08～0.40μg·ml-1范围内线性关系良好(r=0.9998),加样回收率为100.4％(RSD=1.02％,n=9).结论:该方法快速、准确,可用于埃索美拉唑钠原料药中对映异构体杂质含量的测定.
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LC-MS/MS法分析埃索美拉唑钠杂质
目的 对埃索美拉唑钠的主要杂质进行结构分析.方法 采用资生堂MGⅡ (4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱,以20 mmol·L-1乙酸铵溶液(A)-乙腈(B) =75∶25为流动相,进行等度洗脱,流速1 mL·min-1,柱后1∶1分流,采集杂质谱的质谱数据,结合质谱的裂解规律,并对该结构进行初步验证.结果 在所建立的条件下,杂质谱中埃索美拉唑钠及其杂质分离良好,共检测到4个较大杂质峰,并分析了杂质B、杂质C、杂质D的结构.结论 建立的LC-MS/MS法能有效地洗脱、分离埃索美拉唑钠的杂质,并分析其杂质,为埃索美拉唑钠的质量控制和工艺优化提供了参考依据.
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通下活血汤配合生长抑素、埃索美拉唑钠对急性胰腺炎预后的影响观察
目的:观察通下活血汤配合生长抑素+埃索美拉唑钠对急性胰腺炎(AP)患者预后的影响观察.方法:选择我院2015年3月～2018年3月收诊AP患者100例,按随机数表法分为2组.两组患者均给予常规补充营养、胃肠减压、禁食等治疗,对照组注射生长抑素1次/天,埃索美拉唑钠2次/天;观察组在对照组基础上加服用通下活血汤,药材煎好后浓缩到300ml,2次/天.两组均治疗2周为1个疗程,治疗结束后两组患者随访1个月.记录两组患者治疗效果,记录患者临床症状改善时间,记录两组患者治疗前、治疗后1周、治疗后两周急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ)情况,记录两组患者随访1个月后并发症、死亡情况.结果:与对照组(80.00％)比较,观察组(94.00％)治疗总有效率更高,差异有统计学意义(P＜0.05);与对照组比较,观察组腹痛、腹胀、恶心呕吐、血象、肠鸣音、排便排气恢复时间更短,差异有统计学意义(P＜0.05);与对照组比较,观察组APACHEⅡ评分降低更多,差异有统计学意义(P＜0.05);与对照组比较,观察组包裹性胰腺坏死(WON)、假性囊肿(PP)、器官衰竭、死亡率无明显区别,差异无统计学意义(P＞0.05).结论:通下活血汤配合生长抑素+埃索美拉唑钠治疗AP预后更佳.
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埃索美拉唑钠有关物质中奥美拉唑磺酰化物的HPLC定位分析
目的 探讨在不同HPLC色谱条件对主成分埃索美拉唑钠与其主要杂质奥美拉唑磺酰化物色谱峰的影响.方法 采用高效液相色谱法,色谱柱有Welch Materials Xtimate-C8柱、Phenomenex b-sil-C8柱、Zorbax Eclipse XDB-C8柱、Kromasil-C8柱、Spherisorb-C8柱、Welch Materials Welchrom-C18柱；流动相为0.01mol/L磷酸氢二钠(磷酸调节pH至7.6)-乙腈(67:33)；流速1mL/min;检测波长280nm;进样量20μL.结果 不同品牌和规格的色谱柱可对埃索美拉唑钠和奥美拉唑磺酰化物的色谱峰产生明显的影响；而其他色谱条件则基本没有影响.结论 影响埃索美拉唑钠与其主要杂质奥美拉唑磺酰化物色谱峰的主要因素为色谱柱.
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钠钾镁钙葡葡糖注射液与埃索美拉唑钠存在配伍禁忌
钠钾镁钙葡葡糖注射液(商品名:名乐加),是无色至淡黄色澄明液体,为电解质(钠、钾、镁、钙离子)补充剂,适用于补充水分与维持体内电解质平衡.注射用埃索美拉唑钠(商品名:耐信),为白色或类白色的冻干块状物或粉末,适用于胃食管反流性疾病、糜烂性反流性食管炎的治疗.我们于临床输液过程中发现,钠钾镁钙葡葡糖注射液与注射用埃索美拉唑钠存在配伍禁忌,现报告如下.
关键词： 钠钾镁钙葡葡糖注射液 埃索美拉唑钠 配伍禁忌 -
埃索美拉唑钠的微生物限度方法研究
目的:建立通过验证的埃索美拉唑钠的微生物限度检测方法.方法:用薄膜过滤加200mL pH7.0的无菌氯化钠蛋白胨缓冲液冲洗的方法检查该品需氧菌总数,用常规培养法检查该品霉菌和酵母菌总数;直接薄膜过滤法检查控制菌大肠埃希菌.结果:对埃索美拉唑钠进行微生物限度检查可用薄膜过滤法.结论:应优先采用薄膜过滤法,以去除埃索美拉唑钠的抑菌效力,为其微生物检验方法的确立提供了实验室检测根据.
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HPLC法测定埃索美拉唑钠的有关物质
目的：建立HPLC法测定埃索美拉唑钠的有关物质。方法采用Capcell Pak C18色谱柱，流动相采用0．01 mol · L －1磷酸盐缓冲液（pH＝7．6±0．2）4‐乙腈梯度洗脱，流速为1．0 mL · min－1，检测波长为280 nm。结果在选定的色谱条件下，主成分与各已知杂质分离度良好。H431／41、H118／87、H168／66、埃索美拉唑钠、H193／61和奥美拉唑硫醚进样量分别在0．8～66．3 ng （r＝0．9999）、2．0～59．1 ng（r＝0．9995）、1．0～75．6 ng（r＝0．9999）、0．5～149．7 ng（r＝0．9999）、1．0～74．7 ng（r＝1．0000）和1．4～94．8 ng（r＝0．9995）范围内，与峰面积呈良好线性关系。RSD均在0．54％～0．82％范围内，精密度良好。供试品溶液在室温下不稳定，应临用新配。结论该法可用于检测埃索美拉唑钠的产品质量。
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RP-HPLC法测定埃索美拉唑钠的有关物质
目的:建立RP-HPLC法测定埃索美拉唑钠有关物质的方法.方法:采用Venusil XBP C18 (L)色谱柱(250 mm×4.6mm,5μm),流动相采用乙腈-磷酸盐缓冲液(pH 7.6)-水梯度洗脱,流速为0.8 mL· min-1,柱温为30℃,检测波长为302nm.结果:在选定的色谱条件下,主成分能与各杂质之间分离良好,5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑、奥美拉唑砜N-氧化物、奥美拉唑砜、埃索美拉唑钠及奥美拉唑硫醚浓度分别在3.99 ～ 29.94 μg· mL-1(r=0.9998)、4.06～30.45μg· mL-1(r=0.9999)、2.46～18.42μg· mL-1(r =0.9998)、3.96 ～ 29.67 μg·mL-1(r=0.9994)、4.08 ～31.32 μg·mL-1(r=0.9998)范围内与峰面积呈良好的线性关系.上述化合物的平均回收率和RSD分别为99.5％、0.6％；99.1％、0.3％；99.0％、0.6％；99.2％、0.9％、99.0％、0.7％(n=9).结论:本方法可用于检测埃索美拉唑钠产品质量.
