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艾曲波帕的药理与临床评价
特发性血小板减少性紫癜是一种自身免疫性疾病,抗血小板抗体引起血小板破坏而导致严重的出血.常规的治疗是使用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗人CD20单克隆抗体或脾切除,但引起复发或者许多不良反应.近的研究显示:血小板生成素是能调节血小板产生的细胞因子,艾曲波帕为小分子口服非肽血小板生成素激动剂,能刺激血小板生成素受体,引起巨核细胞分化,血小板生成.本文介绍艾曲波帕的作用机制、药效学、药动学和临床评价.
关键词： 艾曲波帕 特发性血小板减少性紫癜 药理作用 临床评价 -
艾曲波帕去铁机制研究进展
艾曲波帕作为一种人体血小板生成素受体激动剂,用于治疗血小板减少和重型再生障碍性贫血,近年其在去铁方面突显出巨大优势,它通过调节体内葡萄糖醛酸化代谢,在机体内的铁与肝脏共轭之前将其从粪便和尿液中排除,从而有效降低人体内的过载铁.
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艾曲波帕治疗异基因造血干细胞移植后难治性血小板减少的临床研究
目的 观察艾曲波帕治疗异基因造血干细胞(allo-HSCT)移植后难治性血小板减少的疗效及安全性.方法 2015年5月1日至2016年5月1日,应用艾曲波帕治疗10例allo-HSCT后难治性血小板减少(糖皮质激素等治疗无效)患者.10例患者中,男、女各5例,中位年龄34(17～54)岁.急性髓系白血病5例,急性淋巴细胞白血病3例,重型再生障碍性贫血2例.同胞HLA配型全相合移植l例,单倍型相合移植9例.allo-HSCT至接受艾曲波帕治疗的中位时间为221(73～ 917)d.艾曲波帕剂量为50～75 mg/d(口服).结果 5例(50％)患者获得完全有效(PLT≥50×109/L且脱离血小板输注),用药30 d累积完全有效率为35.7％,治疗后达到第1次PLT≥50× 109/L的中位时间为16(10～56)d.至随访截止,3例完全有效患者已分别停药39、342、84d,PLT均≥100×109/L.5例患者无效.未发生药物相关不良反应.结论 艾曲波帕对于部分allo-HSCT后难治性血小板减少患者有效且耐受性良好,值得进一步研究.
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促血小板生成素受体激动剂治疗再生障碍性贫血及骨髓增生异常综合征研究进展
促血小板生成素(TPO)是重要的内源性血小板生成调节因子,其受体位于巨核系祖细胞(HPC)上,通过刺激一系列转导信号促进巨核细胞增殖、成熟以及血小板释放[1].TPO由肝脏合成,并且受血小板、巨核细胞表面的TPO受体调节.再生障碍性贫血(AA)中TPO水平明显增高,免疫性血小板减少性紫癜(ITP)患者的TPO水平在正常范围内或轻度增加.近年来TPO受体激动剂逐步应用于AA、骨髓增生异常综合征(MDS)治疗,发现其不仅能够促进血小板生成,还可以改善造血,为难治性造血功能衰竭症提供了新的治疗方法.
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3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成
2-溴-6-硝基苯酚经雷尼镍/氢气还原得2-氨基-6-溴苯酚,经1,1’-羰基二咪唑成环得7-溴-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮,经Suzuki偶联得3-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)苯甲酸,经氢氧化钠溶液水解得艾曲波帕中间体3'-氨基-2'-羟基联苯-3-羧酸,总收率约69％.该新工艺路线短,成本低,具有很好的工业应用前景.
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2'-羟基-3'-氨基联苯-3-羧酸的合成
2-溴-4-氯苯酚经硝化制得2-溴-4-氯-6-硝基苯酚,经苄基化保护制得2-苄氧基-1-溴-5-氯-3-硝基苯,在钯炭催化下与3-羧基苯硼酸发生Suzuki偶联得2'-苄氧基-3'-硝基-5'-氯联苯-3-羧酸,然后经还原制得艾曲波帕中间体2'-羟基-3'-氨基联苯-3-羧酸,总收率约65％.
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3'-氨基-2'-羟基联苯-3-羧酸的合成
2-硝基-6-溴苯酚经苄基保护后得2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯,再和3-羧基苯硼酸经Suzuki偶联得3'-硝基-2'-苄氧基联苯-3-羧酸,后在钯炭催化下氢化和脱苄基得艾曲波帕中间体3'-氨基-2'-羟基联苯-3-羧酸,总收率71％.
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艾曲波帕片的制备和溶出度评价
以艾曲波帕(1)自制片和参比制剂Promacta在含0.2％ Tween-80的pH 6.8磷酸盐缓冲液(PBS)中溶出曲线的相似因子(f2)为主要考察指标,采用单因素试验筛选了自制片处方;用正交设计优化了制粒工艺.采用优化后的处方工艺制备3批小试1片,分别比较了其与参比制剂在pH 1.0盐酸、pH 4.5乙酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液和水4种介质中的溶出行为相似性,用相似因子法进行评价.结果表明,4种介质中的f2值均大于56,说明自制片与参比制剂体外溶出行为相似;且各批次间差异较小,说明处方工艺稳定,可进行进一步的放大研究.
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艾曲波帕在血小板减少中的应用进展
血小板减少是临床中常见的疾病,严重者可危及生命.血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)可有效提高血小板减少患者的血小板计数,减少输血依赖.目前,第2代TPO-RA艾曲波帕已被批准用于慢性免疫性血小板减少症(cITP)、重型再生障碍性贫血(SAA)及慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染等疾病相关血小板减少.笔者拟就艾曲波帕在血小板减少中的应用进展进行综述.
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第2代促血小板生成剂的临床应用及研究进展
血小板生成素(TPO)是血小板生成的主要调控因子.第1代促血小板生成剂因可造成血小板减少症患者产生中和性抗体而研究停滞.第2代促血小板生成剂即血小板生成素受体激动剂(TPORA)包括罗米司亭、艾曲波帕及avatrombopag,可有效提高血小板减少症患者血小板计数,对治疗该病的安全性和有效性较高.目前,TPORA已被批准应用于原发性免疫性血小板减少症(ITP)、严重再生障碍性贫血(SAA)和丙型肝炎病毒(HCV)相关慢性肝病的治疗,亦有大量临床试验研究TPORA在其他疾病相关的血小板减少症中的安全性和有效性.笔者拟就TPORA的作用机制、临床应用及未来研究方向进行综述.
