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小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂盐酸埃罗替尼
盐酸埃罗替尼是一种小分子表皮生长因子酪氨酸激酶可逆抑制剂,通过抑制酪氨酸激酶的磷酸化,阻断信号传导,抑制肿瘤生长.临床前研究表明其对表皮生长因子酪氨酸激酶有抑制作用;临床研究显示该药对多种肿瘤有抗肿瘤活性,不良反应较轻,与化疗药物合用不增加毒性.2004年经FDA批准上市,用于一线化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗.
关键词： 埃罗替尼 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 肿瘤 -
吉非替尼合成工艺的研究
目的 合成吉非替尼.方法 以藜芦醛为原料,经硝化、水解反应得到5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛,然后将醛基转化为氰基,再与N-(3-氯丙基)吗啉缩合,将氰基转变成酰胺、依次经还原、环合得到7-甲氧基-6-[3-(吗啉4-基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮,后经氯化、与3-氯-4-氟苯胺缩合得到吉非替尼.结果 目标化合物经质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱确证化学结构.结论 本实验为吉非替尼的工业化生产提供了一条新型的、较为合理的工艺路线.
关键词： 吉非替尼 藜芦醛 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 合成工艺 肿瘤 -
选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂-吉非替尼
吉非替尼(Gefitjnib,ZD1839.Iressa)是一种口服选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂.表皮生长因子受体在一些类型的人类肿瘤细胞中存在过度表达,吉非替尼通过抑制表皮生长因子受体酪氧酸激酶的胛结合位点发挥抗肿瘤作用.2003年明经F队批准上市,用于一线化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗.
关键词： 吉非替尼 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 非小细胞肺癌 -
非小细胞肺癌原发灶与淋巴结转移灶中KRAS和EGFR基因状态的比较及其临床意义
目的:比较表皮生长因子受体(EGFR)基因和KRAS基因在非小细胞肺癌原发灶及其淋巴结转移灶之间突变状态的差异,并分析其与吉非替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)疗效之间的关系.方法:收集天津医科大学附属肿瘤医院2010年5月至2010年11月间手术切除的80例NSCLC病例标本,利用直接测序和实时荧光定量PCR的方法分别检测原发灶和相应淋巴结转移灶中EGFR基因第18、19、20、21外显子及KRAS基因第12、13密码于的突变情况；其中5例在淋巴结转移灶中检出EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR—TKI)敏感型基因突变的患者接受了吉非替尼的新辅助靶向治疗.结果:80例患者中,检出原发灶携带KRAS和EGFR基因突变分别为1例和21例,检出转移灶携带KRAS和EGFR基因突变分别为7例和26例；分别有6例(7．50％)和7例(8．75％)患者其KRAS和EGFR基因状态在原发灶和转移灶之间不一致.直接测序法和实时荧光定量PCR法的检测結果一致.在5例接受吉非替尼治疗的患者中仅1例原发病灶中未检出EGFR—TKI敏感型基因突变,并表现为疾病进展.结论:部分NSCLC患者中KRAS和EGFR的基因状态在肿瘤转移过程中会发生改变,在给予患者靶向治疗时不应忽视这一现象的存在.实时荧光定量PCR法比直接测序法更适用于临床的快速检测工作.
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含3-羟基-4-吡啶酮片段的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究
目的 设计合成含具备铁离子螯合功能的3-羟基-4-吡啶酮片段的4-芳胺基喹唑啉类衍生物,并评价其体外抑制肿瘤增殖活性.方法 4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉与3-苄氧基吡啶-4-酮脂肪醇发生取代反应,再经过硝基还原得到4-芳胺基-6-氨基-7-(3-苄氧基-4-吡啶酮)烷氧基喹唑啉中间体,该中间体与各种酰氯或者酸缩合后再脱去苄基得到目标化合物1 ～6;4-芳胺基-6-氨基-7-烷氧基喹唑啉与3-苄氧基吡啶-4-酮-1-乙酸经缩合后脱苄基得到目标化合物7 ～ 12.采用MTT法,以吉非替尼(gefitinib)为阳性对照药,测定目标化合物对人表皮癌细胞系A431、人肺腺癌细胞系H1975和人宫颈癌细胞系HeLa的增殖抑制活性.结果与结论 合成了12个未见文献报道的新化合物,其结构经1 H-NMR、MS谱确证;初步体外生物活性筛选结果显示,该类化合物具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性,其中化合物1～4、7 ～ 10在人表皮癌A431细胞株上的抗增殖活性与阳性对照吉非替尼相当.
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非小细胞肺癌患者血清CEA水平与EGFR-TKI疗效的关系
背景与目的:靶向治疗药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)在晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中的疗效预测评估成为近年来研究的热点之一.本研究旨在探讨NSCLC患者血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平与EGFR-TKI治疗疗效的关系.方法:收集83例(腺癌67例,非腺癌16例)经吉非替尼或厄罗替尼治疗且疗效可评价的晚期NSCLC患者,有完整的血清CEA检测结果,分析CEA水平与EGFR-TKI药物治疗疗效的关系.结果:血清CEA<5 ng/mL者的有效率(CR+PR)为15.6%(5/32),疾病控制率(CR+PR+SD)为34.4%(11/32);CEA≥5 ng/mL者的有效率为29.4%(15/51),疾病控制率为74.5%(38/51).两组EGFR-TKI治疗的疗效差异有显著的统计学意义.血清CEA水平高的患者,服用EGFR-TKI药物后疗效更好,而CEA值较低的患者疗效较差.进一步分析血清CEA<5 ng/mL与CEA≥5 ng/mL患者一般临床特征,发现两组患者差异无统计学意义(P>0.05).结论:血清CEA水平可作为预测晚期NSCLC患者服用EGFR-TKI药物的疗效指标.
关键词： 癌胚抗原 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼 厄洛替尼 非小细胞肺癌 -
吉非替尼的合成
先将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醛基转化为氰基,再与N-(3-氯丙基)吗啉缩合,依次经硝化、氰基转化为酰胺、还原、环合得7-甲氧摹-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮,后经氯化、与3-氯-4-氟苯胺缩合得抗肿瘤药吉非替尼,总收率约36%.
关键词： 吉非替尼 抗肿瘤药 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 合成 -
非小细胞肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制及逆转
晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)的治疗以含铂双药联合化疗为标准治疗方案,多项研究表明,化疗药物对于NSCLC的疗效已经进入平台期,因此,寻求新的治疗方式已迫在眉睫.表皮生长因子受体(EGFR)在40％～ 80％的NSCLC中过表达,通过干预EGFR酪氨酸激酶信号转导已成为治疗NSCLC的主要方式.临床应用的EGFR抑制剂主要有EGFR单克隆抗体(monoclonal antibody,MAb)及特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI).目前已证实EGFR-TKI的疗效肯定,但其原发性及继发性耐药是一个不容忽视的问题,且耐药机制复杂.文章对EGFR-TKI在临床中的应用,EGFR突变与TKI敏感性的关系,EGFR-TKI的耐药机制及逆转耐药的方法进行综述.
关键词： 非小细胞肺癌 EGFR EGFR酪氨酸激酶抑制剂 耐药 耐药逆转 -
吉非替尼的合成工艺改进
以3，4-二甲氧基苯甲酸为原料，经硝化、脱甲基、还原、环合、乙酰化、氯化、缩合、水解等反应，后经过一步与N-（3-氯丙基）吗啉缩合得到抗肿瘤药吉非替尼。
关键词： 吉非替尼 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 合成 -
EGFR TKIs耐药机制及其应对策略的研究进展
随着对肿瘤发病机制及其生物学行为的深入研究,分子靶向治疗成为目前治疗非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer,NSCLC)具前景的研究领域.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)可延长患者无进展生存期并明显提高患者生活质量,然而耐药已成为影响该类药物临床应用的大障碍.全文就一代和三代EGFR-TKI的耐药机制与治疗策略的研究进展进行综述.
关键词： 肺癌 EGFR EGFR酪氨酸激酶抑制剂 耐药机制 -
血清CEA水平与EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌疗效及预后分析
目的 探讨非小细胞肺癌患者血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平与EGFR-TKI治疗疗效及预后之间的关系.方法 收集88例(腺癌69例,非腺癌19例)经吉非替尼或厄罗替尼治疗、疗效可评价的晚期非小细胞肺癌患者,有完整的血清CEA检测结果,分析CEA水平与EGFR-TKI药物治疗反应及预后之间的关系.结果 血清CEA＜5 ng/ml者的有效率(CR+PR)为18.2%(6/33),稳定率(SD)为18.2%(6/33),进展率为63.6%(21/33);CEA≥5 ng/ml者的有效率为30.9%(17/55),稳定率为43.6%(24/55),进展率为25.5%(14/55).2组EGFR-TKI治疗的疗效差异有统计学意义(P=0.003).血清CEA水平高的患者,服用TKI药物后疗效更好,而较低CEA值的患者效果较差.生存分析结果表明,血清CEA≥5 ng/ml组患者经EGFR-TKI治疗后有更长的无疾病进展时间及生存优势,差异有统计学意义(P=0.020,P=0.019).结论 血清CEA水平可作为预测晚期非小细胞肺癌患者服用EGFR-TKI药物疗效及预后指标.
关键词： 癌胚抗原 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 非小细胞肺癌 预后 -
血清肿瘤标志物与一线EGFR-TKIs治疗晚期EGFR突变型肺腺癌患者疗效相关性分析
背景与目的 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitors,EGFR-TKIs)在EGFR突变型肺腺癌人群中能显著提高生存,从而改变了晚期肺癌的治疗模式,但并不是所有EGFR敏感突变者均能从EGFR-TKIs治疗中获益.本研究欲通过外周血肿瘤标志物的检测对突变型肺腺癌患者的靶向治疗进行预测及指导.方法 回顾性分析2009年6月-2014年6月于北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科一线接受EGFR-TKIs治疗的EGFR突变型Ⅲb期-Ⅳ期肺腺癌患者的临床资料,分析其基线肿瘤标志物与EGFR-TKIs疗效及生存的关系.结果 总体人群客观有效率(objective response rate,ORR) 52.8％,疾病控制率(disease control rate,DCR) 89.3％.基线癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)水平升高者对EGFR-TKIs疗效更佳(ORR 61.3％vs35.9％,DCR 95.2％vs 74.4％,P＜0.001),治疗1个月后CEA、细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragments,CYFRA21-1)以及CA125水平下降者有效率更高(ORR分别是61.5％vs 25％,P=0.002;58.5％vs 37.5％,P=0.004;61.8％vs 20％,P=0.027).生存分析中,基线CEA水平正常者较高水平者无进展生存期(progression-free survival,PFS)明显缩短(中位PFS5.9个月vs9.8个月,P=0.027),而基线CYFRA21-1、CA125水平升高者PFS明显缩短(中位PFS 9.0个月vs11.4个月,P=0.029;9.0个月vs 11.5个月,P=0.023).多因素分析显示,美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分0-1分、基线CYFRA21-1正常水平、治疗1月后CEA下降阳性患者PFS更长.总生存期(overall survival,OS)与CYFRA21-1、CA125升高有关(中位OS分别为25.1个月vs 52.5个月,P=0.003;22.7个月vs55.0个月,P＜0.001),而多因素分析中总生存与CEA下降有关(P=0.046).结论 治疗前高水平CEA以及治疗后CEA下降可以预测晚期肺腺癌患者一线接受EGFR-TKIs的疗效,而治疗前高水平CYFRA21-1以及CA125则预示着生存期缩短.
关键词： 外周血肿瘤标志物 肺肿瘤 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 疗效 生存 -
HGF/MET信号通路在非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药性中的研究进展
肺癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌约占80%。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）/上皮间质转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）信号通路在许多生物学进程中都发挥着多效性影响，然而，在多种类型的肿瘤中都观察到HGF/MET信号通路的异常激活，并且通过生长因子受体和其他致癌性基因受体通路促进细胞增殖和转移。近年来，HGF/MET信号通路的异常激活被认为是对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）产生耐药的一个重要原因。本文将重点阐述该通路异常激活与非小细胞肺癌患者EGFR-TKI耐药的联系。
关键词： HGF Met 肺肿瘤 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 耐药 -
EGFR-TKI在非小细胞肺癌中耐药机制的研究进展
目前，肺癌是全世界范围内发病率和死亡率高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占全部肺癌的80%左右，而NSCLC患者中有很大一部分在确诊时已经处于晚期。因此，对于晚期NSCLC的治疗也越来越受到人们的重视。虽然晚期NSCLC的标准治疗为含铂双药联合化疗，但是化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用十分有限，因此寻求新的治疗方式迫在眉睫。随着对肺癌发病机制及其生物学行为的深入研究，分子靶向治疗已成为治疗晚期NSCLC具前景的研究领域。其中表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）在晚期NSCLC治疗方面取得了突破性进展，其代表药物为吉非替尼和厄洛替尼，这两种EGFR-TKIs已在全世界范围内得到认可并被广泛用于晚期NSCLC的治疗，尤其是对于EGFR敏感突变者。然而，经过一段时间（中位时间为6个月-12个月）的治疗后，大部分患者会对EGFR-TKIs产生耐药，其耐药机制主要包括原发性和获得性耐药。由于EGFR-TKIs在改善晚期NSCLC患者总生存期和无进展生存期方面的突出作用，对于EGFR-TKIs耐药机制的探索已成为国内外研究的热点。该文章就EGFR-TKI耐药机制的研究进展进行了综述。
关键词： 肺肿瘤 EGFR EGFR酪氨酸激酶抑制剂 耐药 -
突变非小细胞肺癌一线治疗新进展
晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的若干治疗方案及新靶向药物目前正在评价中.本文详细讨论了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂和EML4-ALK抑制剂在一、二线治疗NSCLC中的重要性,概述了分子检测(EGFR突变、KRAS突变、EML4-ALK融合基因、EGFR表达)的含义以及在NSCLC治疗领域的未来前景.
关键词： 非小细胞肺癌 EGFR突变 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 ALK融合基因 -
非小细胞肺癌EGFR基因T790M耐药的机制和逆转耐药治疗策略
肺癌是临床上常见的疾病，患者发病早期疾病缺乏特异性，多数患者一旦确诊已经是中、晚期，从而错过了佳治疗时机。目前，随着分子技术的不断发展，人们对于非小细胞肺癌有了深刻的研究。表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的分子靶向治疗在非小细胞肺癌（Non-small-cell lung cancer，NSCLC）治疗中得到应用。吉非替尼和而洛替尼是临床上常用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors， TKI），这些药物能为NSCLC治疗带来福音。由于EGFR突变患者对于EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏感性较强，患者治疗时效果理想，无论是近期疗效还是远期疗效，均不可避免的产生耐药。因此，加强EGFR-TKI耐药机制对提高临床治疗效果，逆转耐药治疗具有重要的指导意义。本文将以NSCLC为起点，分析EGFR基因及其突变，分析EGFR-TKI的耐药机制，并根据耐药机制提出克服EGFR-TKI耐药策略，使得患者的治疗更具针对性。
关键词： 非小细胞肺癌 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 耐药策略 耐药机制 -
吉非替尼在治疗晚期卵巢癌的临床研究
吉非替尼是在人体实体瘤的研究中,能明显减慢肿瘤生长的速度,或让肿瘤生长停滞及缩小的一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂[1].在各项研究中证明吉非替尼能减轻患者临床症状,并改善生活质量,延长患者生存期.在临床上吉非替尼主要用于非小细胞肺癌的治疗,在其他肿瘤的治疗也有相关的报道.现将我科2例晚期卵巢癌患者使用吉非替尼得到显著疗效的事件报告如下.
关键词： 晚期卵巢癌 吉非替尼 EGFR酪氨酸激酶抑制剂
