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含3-羟基-4-吡啶酮片段的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究
目的 设计合成含具备铁离子螯合功能的3-羟基-4-吡啶酮片段的4-芳胺基喹唑啉类衍生物,并评价其体外抑制肿瘤增殖活性.方法 4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉与3-苄氧基吡啶-4-酮脂肪醇发生取代反应,再经过硝基还原得到4-芳胺基-6-氨基-7-(3-苄氧基-4-吡啶酮)烷氧基喹唑啉中间体,该中间体与各种酰氯或者酸缩合后再脱去苄基得到目标化合物1 ～6;4-芳胺基-6-氨基-7-烷氧基喹唑啉与3-苄氧基吡啶-4-酮-1-乙酸经缩合后脱苄基得到目标化合物7 ～ 12.采用MTT法,以吉非替尼(gefitinib)为阳性对照药,测定目标化合物对人表皮癌细胞系A431、人肺腺癌细胞系H1975和人宫颈癌细胞系HeLa的增殖抑制活性.结果与结论 合成了12个未见文献报道的新化合物,其结构经1 H-NMR、MS谱确证;初步体外生物活性筛选结果显示,该类化合物具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性,其中化合物1～4、7 ～ 10在人表皮癌A431细胞株上的抗增殖活性与阳性对照吉非替尼相当.
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基于蛋白质形状折叠码技术探索老药新用
20世纪90年代,随着生命科学的发展和生物技术的进步,基于靶点的药物发现模式逐渐取代了传统的基于药物化学结构的发现模式,成为现代创新药物研发的主流模式.桑迪亚公司新研发的蛋白质形状折叠码技术对蛋白质的复杂三维结构提供了一个完整和简单的构形描述.本文通过使用该技术对十字孢碱的多靶标结合模式进行了深入分析.并采用PDB数据库1SM2结构作为模版,使用定义的靶点片段对蛋白激酶一维码数据库进行扫描以期发现十字孢碱新的作用靶标.结果显示,筛选出的排名前5％的蛋白结构几乎全部覆盖了Drugbank数据库所公布的十字孢碱的靶受体.
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基于分子对接模拟预测复方脑脉通治疗缺血性脑卒中的物质基础
目的:运用分子对接技术虚拟筛选复方脑脉通的活性分子,探索复方脑脉通的有效物质基础.方法:选取与脑缺血有关的42个关键蛋白靶标,采用分子对接技术对前期实验得到的能在大鼠血中被辨识和发现的复方脑脉通中的22个化合物进行联合筛选研究,并采用Cytoscape 3.2.1软件建立多成分-蛋白靶标网络模型.结果:通过分子对接虚拟筛选治疗缺血性脑中风的活性小分子,其中有11个小分子与12个以上的靶标蛋白存在相互作用.结论:基于分子对接的虚拟筛选方法可用来寻找脑脉通中治疗脑缺血的活性成分,这些小分子在复方脑脉通调控脑缺血的多个发病环节起到至关重要的作用.
