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中脑腹侧被盖区参与低频或高频电针对甩尾实验的镇痛效应
中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)的DA能通路在成瘾药物中的奖赏作用已被广泛研究.近年来有报道此通路参与吗啡的镇痛作用.而电针镇痛的机制与吗啡镇痛有相似之处,但在电针的镇痛效应中是否有此通路的参与尚无研究.本研究利用电针及核团损毁技术研究了中脑VTA的DA能通路是否参与不同频率(2 Hz,100 Hz)电针对甩尾实验的镇痛效应.
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海洛因依赖对大鼠中脑腹侧被盖区、伏隔核神经元P物质和神经肽Y表达的影响
目的 探讨海洛因依赖对大鼠中脑腹侧被盖区(VTA)、伏隔核(NAc)神经元P物质(SP)、神经肽Y(NPY)表达的影响,为进一步揭示海洛因依赖的中枢机制提供重要的原位形态学资料. 方法 成年雄性SD大鼠55只,随机分为海洛因依赖组、生理盐水对照组及正常对照组.建立海洛因依赖模型,并分别于第10、17、24、31、38天取脑组织,免疫组织化学SABC法显示VTA、NAc区神经元SP、NPY免疫反应细胞并用图像分析法测定平均灰度值. 结果 海洛因依赖组VTA、NAc区的SP、NPY免疫反应细胞与生理盐水及正常对照组比较,免疫反应强度明显减弱、染色变浅.平均灰度值测定,海洛因依赖组各时间点大鼠VTA、NAc区的SP、NPY免疫反应细胞平均灰度值均高于正常对照组及生理盐水对照组,差异有统计学意义(P＜0.05). 结论 实验结果提示,海洛因依赖使VTA、NAc区SP、NPY的分泌受到抑制,可能导致内源性阿片肽的分泌受影响,SP、NPY可能是药物依赖形成机制中的关键信号分子.
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中脑腹侧被盖区和伏隔核内食欲素Ⅰ型受体在大鼠觅药行为表达中的作用
目的:探讨中脑腹侧被盖区(VTA)和伏隔核(NAc)内食欲素Ⅰ型受体在大鼠觅药行为表达中的作用.方法:以吗啡条件性位置偏爱(CPP)表达作为大鼠觅药行为模型,88只雄性Wistar大鼠随机进入VTA干预组和NAc干预组,偏爱测试前分别在VTA和NAc内注射食欲素Ⅰ型受体(OXR1)拮抗剂SB334867(VTA:1,5μg; NAc:1,3μg)或溶剂(DMSO),考察其对CPP表达的影响.采用单因素方差分析比较了各组间的偏爱值.结果:吗啡CPP表达前VTA注射5μg SB334867组动物的偏爱值(73.6±81.7)低于溶剂处理组(183.5±30.4);吗啡CPP表达前NAc注射SB334867组动物的偏爱值(229.6±72.9和260.6±53.9)与溶剂处理组(224±52.1)之间无显著差异.结论:食欲素通过激活VTA内食欲素Ⅰ型受体促进药物相关环境线索诱发的大鼠觅药行为表达,而NAc内的食欲素Ⅰ型受体不参与觅药行为表达.本研究为揭示食欲素参与觅药行为表达的神经机制提供了线索.
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中脑腹侧被盖区参与大鼠慢性内脏痛的调节
目的:探讨中脑腹侧被盖区在慢性内脏痛调节中的作用.方法:新生期8、10和12天的大鼠进行结直肠扩张刺激来制备慢性内脏痛模型;采用免疫荧光法检测中脑腹侧被盖区内c-fos表达情况和小胶质细胞活化情况;通过利多卡因微量注射中脑腹侧被盖区后观察内脏痛行为学和c-fos的变化情况.结果:与对照组相比:(1)模型大鼠痛阈值降低,腹外斜肌放电和腹壁撤退反射评分显著增加(P＜0.05),表明内脏痛模型成功建立;(2)中脑腹侧被盖区c-fos表达增加,神经元兴奋性增高,注射0.5 μl 4％利多卡因后,腹壁撤退反射评分降低,痛阈值增高(P＜0.05),并且c-fos表达减少;(3)内脏痛模型大鼠小胶质细胞活化,Iba-1表达增多(P＜0.05).结论:中脑腹侧被盖区参与大鼠慢性内脏痛的调节.
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中脑边缘镇痛环路
伏核(nucleus accumbes)是边缘系统的重要核团.以往对伏核的研究多集中于其在内脏感觉、情感反应、运动调控和药物成瘾等方面的作用,并将中脑腹侧被盖区(VTA)、黑质和脚间核向伏核的上行性投射称为"中脑边缘多巴胺系统”(mesolimbic dopaminesystem)[1].进入80年代,我国一些学者在机能学研究中观察到伏核在镇痛效应中也发挥重要作用.中脑导水管周围灰质(PAG)是中枢内源性镇痛系统的关键结构,处在承上启下的重要地位[2].
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四氢原小檗碱对吗啡成瘾大鼠脑中腹侧被盖区神经胶质纤维酸性蛋白和酪氨酸羟化酶含量的影响
目的研究吗啡依赖对大鼠中脑腹侧被盖区(VTA)神经元功能变化以及四氢原小檗碱(THPB)的干预作用.方法大鼠ip递增剂量的吗啡10 d建立吗啡依赖模型,d 11起分别ip THPB 30 mg*kg-1或等体积生理盐水(NS),每天2次,治疗12 d或30 d.取脑,冰冻切片,用ABC法测VTA等脑区神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和酪氨酸羟化酶(TH)的免疫组织化学反应,测定其阳性神经元的平均吸光度值表示其含量.结果吗啡成瘾大鼠VTA中GFAP和TH免疫阳性神经元含量持续高于正常对照组(P<0.05);THPB治疗12 d或30 d显著降低GFAP和TH免疫阳性神经元含量的增高,与正常对照组比无显著性差异.结论吗啡成瘾造成大鼠脑VTA"特异性损伤",THPB可逆转此损伤,对吗啡成瘾大鼠脑有保护作用,提示其有可能用于阿片类成瘾的防治.
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海洛因对大鼠中脑腹侧被盖区中Nurr1蛋白表达的影响
目的:以Sprague Dawley (SD)大鼠为实验对象,明确海洛因急慢性给药对大鼠的中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)中孤儿核受体Nul1表达水平的影响.方法:SD大鼠海洛因(3 mg·kg-1,8.c.)急性给药后15min、12h、24h,慢性给药(3 mk·kg-1/day,s.c.x1o d)后24h断头取脑,蛋白质免疫印记分析(Westem-blot)检测药物依赖关键脑区VTA中的Nurr1蛋白表达的变化.结果:海洛因急性给药15 min后,VTA脑区中的Nurr1表达较对照组明显增加(P＜0.05);而海洛因慢性给药后,VrA脑区中Nurr1表达水平与对照组相比没有显著性差异.结论:海洛因急性给药可激活大鼠VTA中Nurr1的表达,且Nurr1在VTA中呈现快速表达的特点.
关键词： 海洛因 孤儿核受体Nurr1 中脑腹侧被盖区 -
单次可卡因注射对VTA区DA神经元兴奋性突触传递和内在兴奋性的影响
目的:研究单次可卡因注射24 h后VTA区多巴胺能(DA)神经元兴奋性突触传递强度和内在兴奋性的变化.方法:采用离体膜片钳技术,检测单次可卡因注射24 h后VTA区DA神经元自发性慢性内向流(slow inward currents,SICs)、内在兴奋性以及兴奋性突触后电流(EPSCs)的变化.结果:DA神经元的SICs、内在兴奋性和EPSCs均有显著增强.结论:单次可卡因注射后VTA区DA神经元兴奋性突触传递强度和内在兴奋性呈现协同增强效应.
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ΔFosB在慢性药物依赖中调控作用的研究进展
药物依赖是一种由成瘾性药物与大脑奖赏系统相互作用产生的慢性、复发性脑疾病,主要表现为长期反复的强迫性自我给药症状和持续性渴求状态~([1-2]).研究表明,几乎所有的成瘾性药物都可以引起中脑边缘多巴胺系统(mesolimbic dopamine system,MLDS)神经元受体及信号转导系统发生复杂的适应性变化,从而产生特定的行为效应即药物依赖~([3]).在这一长期慢性作用过程中,特定神经元的可塑性改变,是反复自我加重给药,甚至是导致长期戒毒后复吸的耐受、依赖和复吸等现象的重要因素~([4]),而在这一适应性变化中,基因表达调控的改变可能是重要机制之一.中脑边缘多巴胺系统几乎参与了所有的成瘾性药物的奖赏机制,中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)到伏核(nucleus accumbens,NAc)的多巴胺能投射系统则是奖赏通路的核心,因伏核往往直接接受其他核团的单突触信号,是该核心的关键区域,因此,伏核终成为研究的解剖靶点~([5]).
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针刺调节中脑边缘多巴胺系统治疗阿片类药物成瘾的研究进展
自上世纪70年代以来,针刺被日渐广泛地运用于阿片类成瘾药物所致戒断症状的治疗,其疗效已被临床实验所证实[1],成为对抗成瘾,防止复吸的重要手段之一.但是,针刺缓解戒断症状的作用机制尚未明确.中脑边缘多巴胺系统(mesolimbic dopamine system,MLDS)属于大脑内多巴胺通路(dopaminergic pathways)之一,起于中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA),经过伏核(nucleus accumbens,NAc)、杏仁核(amygdala)和海马(hippocampus)连接边缘系统( limbic system),被认为是脑内奖赏系统( reward system)的主要组成部分[2].
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海洛因依赖大鼠VTA突触传递可塑性的研究
目的 观察海洛因依赖大鼠中脑腹侧被盖区(vental tegment area,VTA)-伏隔核(nucleu accumbens,NAc)突触传递可塑性的变化.方法 SD雄性大鼠40只(180～220 g),随机分成对照组、海洛因依赖组(以下称依赖组).按剂量递增原则,皮下注射海洛因,2次/d(9:00 am,16:00 pm),连续9d(首日海洛因剂量3 mg/kg,逐日递增3 mg/kg),第10天用纳络酮催促戒断,确定大鼠海洛因成瘾模型成功建立.对照组按同样方式注射等量0.9％NaC1水溶液.海洛因依赖模型建立后,每天继续给海洛因维持量(27 mg/kg).按大鼠脑立体定位图谱分别刺激VTA和NAc,并分别在NAc和VTA引导群体峰电位(Population spike,PS)(刺激参数:5 V,200 HZ,波宽300 μs).结果 1)建立的海洛因依赖模型组大鼠催促戒断症状的评分符合成瘾模型评分标准；2)海洛因依赖组分别高频刺激VTA和NAc,并分别在NAc和VTA引导长时程增强(long-term potentiation,LTP),其LTP的PS低于对照组(P＜0.05).结论 1)提示VTA和NAc之间存在着突触传递的通路；2)提示在海洛因的作用下,该通路的突触传递发生了可塑性的变化.
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与乙醇作用相关的CRF对脑功能的影响
乙醇暴露可激活或抑制参与突触传递的功能蛋白,这些蛋白对乙醇的中枢作用至关重要.乙醇具有脂溶性和亲神经性,可迅速通过血脑屏障和神经细胞膜,引起下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor,CRF)的释放.CRF对脑内不同区域的神经元有调节作用,改变其突触传递功能、影响机体的情绪和认知等功能.了解与乙醇作用相关的CRF在中脑腹侧被盖区、中央杏仁核、终纹床核所发挥的调节作用,对于研发治疗乙醇成瘾的药物至关重要.
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慢性酒精中毒对清醒大鼠相关脑区部分氨基酸含量变化的影响
目的 探讨慢性酒精中毒对清醒大鼠苍白球腹侧核(ventral pallidum,VP)和中脑腹侧被盖区(yentral tegmental area,VTA)细胞外液部分氨基酸类神经递质含量的影响.方法 建立慢性酒精中毒自由饮模型采用脑内微量透析法及高效液相色谱法测定清醒自由状态下大鼠苍白球腹侧核和中脑腹侧被盖区细胞外液中的部分氨基酸类神经递质的含量,包括谷氨酸(glutamate,Glu)、天冬氨酸(aspartate,Asp)、谷氨酰胺(glutamine,Gln)、甘氨酸(glycine,Gly)、丙氨酸(alanine,Ala)和牛磺酸(taurine,Tau).结果 苍白球腹侧核区6％酒精组大鼠细胞外液Gly 、Tau、Ala含量增高,12％酒精组大鼠细胞外液Gln、Asp含量明显减少.中脑腹侧被盖区6％酒精组大鼠细胞外液Asp、Glu含量均明显增高,12％和8％酒精组大鼠细胞外液Asp、Glu、Ala、Gly、Gln含量均明显增高,而Tau含量在VTA区无明显变化.结论 慢性酒精中毒与苍白球腹侧核区Gly、Tau、Ala含量增加有关；慢性酒精中毒与苍白球腹侧核区Gln、Asp含量减少有关；慢性酒精中毒与中脑腹侧被盖区Asp、Glu、Ala、Gly、Gln含量增加有关.
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电针对吗啡戒断大鼠VTA和NAc脑区CaMKⅡα亚基mRNA表达的影响
目的:通过观察吗啡戒断大鼠VTA和NAc脑区CaMKⅡα亚基mRNA表达的变化,探讨电针对吗啡戒断反应的影响.方法:清洁级雄性SD大鼠56只,采用随机数字表法分对照组、模型组、针刺组和电针组,每组14只,采用剂量递增法制备吗啡依赖动物模型,给予颈背部皮下注射吗啡20 mg/kg、30mg/kg、40 mg/kg、50 mg/kg、50 mg/kg连续5日给药,第6日给予纳洛酮催促戒断,第7日开始针刺干预治疗.针刺组选取百会穴、神庭穴、肾俞穴单纯针刺,留针15 min,1次／d,连续6d.电针组选穴同针刺组,给予电针疏密波(频率为2/100 Hz),留针15 min,1次／d,连续6d.对照组和模型组不予任何治疗,只予捆绑固定.针刺疗程结束后新鲜冰冻取脑组织VTA和NAc脑区,采用Real Time PCR法测定其CaMKⅡα亚基mRNA的表达.结果:与对照组比较,模型组大鼠VTA和NAc脑区神经元CaMKⅡα mRNA表达显著升高,差异具有统计学意义(P＜0.01).与模型组比较,针刺和电针干预后吗啡戒断大鼠NAc神经元CaMKⅡαmRNA表达显著降低,差异具有统计学意义(P＜0.05).与针刺组比较,电针组大鼠VTA和NAc神经元CaMKⅡαmRNA表达降低,差异具有统计学意义(P＜0.05).结论:电针能够抑制吗啡戒断模型大鼠VTA和NAc脑区CaMKⅡα亚基mRNA表达,这可能是电针改善吗啡戒断反应的重要分子机制.
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电针对吗啡戒断大鼠VTA、NAc神经元CREB及其磷酸化的影响
目的:探讨电针对吗啡戒断大鼠脑腹侧被盖区(VTA)和伏隔核(NAc)神经元CREB及其磷酸化的影响.方法:56只SD雄性大鼠随机分为对照组、模型组、针刺组与电针组,每组14只.采用剂量递增法颈背部皮下注射吗啡制备吗啡依赖模型,于注射吗啡5日后立即给予纳洛酮催促戒断.针刺组和电针组选取“百会”、“神庭”、“肾俞”穴分别予以单纯针刺和在针刺基础上连接KWD808Ⅱ脉冲治疗仪,每次15 min,每日1次,连续干预6日.采用免疫组织化学染色法检测大鼠VTA、NAC神经元CREB蛋白表达及其磷酸化水平.结果:与模型组比较,针刺和电针干预能够显著降低吗啡戒断大鼠VTA和NAc神经元CREB阳性细胞表达(P ＜0.05,P＜0.01),抑制CREB磷酸化(P ＜0.05,P＜0.01),且电针组比针刺组更为显著(P＜0.05).结论:电针能够下.调VTA和NAc神经元CREB核转录因子蛋白表达,并抑制CREB磷酸化,这可能是电针缓解吗啡戒断反应的重要分子机制.
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多巴胺D1受体信号通路及其在睡眠剥夺中的作用
脑内多巴胺(dopamine,DA)能神经元主要集中于嗅球、下丘脑、中脑腹侧被盖区(VTA)和黑质致密部(SNc)等区域,参与了机体的学习记忆、认知和思维能力等高级神经功能调控,同时还与运动控制、情绪、警觉性及药物成瘾等神经活动密切相关[2].多巴胺受体(dopamine receptor,DAR)属于G蛋白偶联受体,与其偶联的G蛋白为异三聚体蛋白,由α、β、γ3个亚单位组成,其中α亚基本身具有GTP酶活性,其结合的GDP被GTP取代后变为活化型而催化腺苷酸环化酶(AC)和磷脂酶C(PLC)等效应酶.γ亚基根据其序列的同源程度至少可以分为12种亚型,在敲除内源性G蛋白γ7亚基表达的HEK293细胞株中,多巴胺D1受体激动剂SKF38393对腺苷酸环化酶的活化作用被明显抑制;同时抑制γ7亚基的表达则导致了细胞内G蛋白β1亚基表达量的减少[2].这两个结果表明,Gβ1(n)二聚体在多巴胺D1受体活化腺苷酸环化酶过程中也具有非常重要的作用.
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5型磷酸二酯酶抑制剂促进雄性大鼠的非接触性勃起:其大脑内的作用部位和作用机制
将具有口服活性的5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)用于治疗勃起功能障碍,可通过减少环磷酸鸟苷的降解促进阴茎海绵体平滑肌组织的松弛.为了确定PDE5i是否同时通过中枢神经系统作用促进阴茎勃起和改善男性性行为,并研究其中枢水平的作用机制,研究者给雄性sprague-Dawley大鼠经腹腔注射(i.p.,5 mg/kg和10 mg/kg)、脑室注射(i.c.v.,10μg和50μg)或中脑腹侧被盖区注射(VTA,10μg)各种PDE5i(西地那非、伐地那非和他达拉非),通过非接触性勃起试验筛选受试动物的性行为反应性.
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神经肽urocortinⅡ对吗啡成瘾大鼠中脑腹侧被盖区神经元自发放电的影响
吗啡等阿片类药物反复使用可造成耐受、依赖和成瘾,中断给药出现戒断综合征、强迫觅药行为及戒断后焦虑等精神神经系统症状,对患者的身心有严重影响。目前已知,中脑边缘-多巴胺系统与药物成瘾和强化作用形成密切相关,此系统起自中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA),投射到杏仁中央核(nucleus centralis amygdalae,NAC)、内侧前额叶皮层(mPFC)等前脑区域,并涉及多种神经递质的投射。其中VTA 是中脑的重要神经核团,在此系统中发挥非常关键的作用,因此受到人们的关注。神经肽urocortin (UCN)是由40个氨基酸组成的高活性神经肽,属促肾上腺皮质激素释放因子(CRH)家族,与CRF 具有相似的生物学活性,通过下丘脑-腺垂体-肾上腺轴,促进腺垂体分泌肾上腺皮质激素,调节应激、应急反应,抗焦虑,镇静等作用[1]。虽然,UCN 对吗啡成瘾影响有少量报道,但UCN 对吗啡成瘾 VTA 神经元自发放电活动的影响未见报道。
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脑奖赏系统研究进展
人类大脑中,存在着一个能产生快感的系统,称为奖赏系统.奖赏可以分为天然奖赏和药物奖赏,前者指人先天性对某些东西的渴望或依赖,如食物、性等;后者指人接触或长期服用某种药物后形成的精神和身体依赖,也称成瘾(addiction),包括阿片类药物成瘾、酒精成瘾等,这些现象的解剖基础就是奖赏系统,中脑边缘多巴胺系统(MLDS)是其关键,中脑腹侧被盖区(VTA)及其投射区伏隔核(NAc)是主要的神经基础,多巴胺(DA)是重要的神经递质.本文将从这三个方面加以简述.
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去松果体与去势对帕金森病模型大鼠中脑多巴胺神经元的影响
目的 探讨去松果体(pinealectomy,PX)与去势(gonadectomy、GDX)对帕金森病(parkinson's disease,PD)模型大鼠中脑多巴胺(dopamine,DA)神经元的影响.方法 80只雄性Wistar大鼠按照随机数字表法分为NS组、N±6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)、PX+6-OHDA、GDX+6-OHDA、PX+GDX+6-OHDA5组,每组16只.术后60 d,于大鼠中脑黑质致密部(substantia nigra pars compacta,SNc)、腹侧被盖区(ventral tegumental area,VTA)注入6-OHDA,14 d后处死取材.HE染色观察胶质细胞增生情况,胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)染色观察星形胶质细胞数量,Tunel染色观察细胞凋亡数量,免疫组化SP法检测酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)阳性细胞和纤维及凋亡相关蛋白Bax、Bcl2的变化.结果 (1)SNc、VTA胶质细胞增生数按照组NS、N+6-OHDA、PX+6-OHDA、GDX+6-OHDA、PX+GDX+6-OHDA顺序依次增加(HE染色:Hc=280.178,P＜0.01;Hc=334.260.P＜0.01)(GFAP染色:Hc=367.081.P＜0.01;Hc=376.049,P＜0.01);(2)SNc、VTA细胞凋亡数按照组NS、N+6-OHDA、PX+6-OHDA、GDX+6-OHDA、PX+GDX+6-OHDA顺序依次增加(Hc =344.401,P＜0.01;Hc=326.198,P＜O.01);(3)SNc、VTA TH(+)阳性细胞数按照组NS、N+6-OHDA、PX+6-OHDA、GDX+6-OHDA、PX+GDX+6-OHDA顺序依次显著减少(Hc=366.532,P＜0.01;Hc=372.565,P＜0.01);(4) SNc、VTA TH(+)阳性细胞和纤维灰度值按照组NS、N+6-OHDA、PX+6-OHDA、GDX+6-OHDA、PX+GDX+6-OHDA顺序依次增加(F=517.239,P＜0.01;F=526.758,P＜0.01);(5) Bax表达:NS组弱阳性,N+6-OHDA组阳性,余三组强阳性;Bcl2表达:各组均弱阳性.结论 PX、GDX显著加重6-OHDA神经毒性,GDX作用大于PX,PX+GDX作用强.
