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转录因子CREB在大鼠吗啡精神依赖过程中的作用
目的药物依赖是一类复杂的精神疾病.药物成瘾过程中,许多基因的表达发生了改变,从而使得成瘾行为异常稳定和持久.另一方面,成瘾是一种涉及特殊记忆系统的异常学习过程.cAMP反应元件结合蛋白(CREB)是多种受体后信号通路的归结点,不仅是药物依赖过程中关键的转录因子之一,而且是形成长期记忆的分子开关.条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)模型是研究成瘾性药物奖赏效应及相关机制的常用动物行为模型之一.
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抑郁症大脑海马神经可塑性机制研究进展
抑郁症是以显著而持久的情绪低落或兴趣丧失为主要症状的一种精神疾病.关于抑郁症发病机制假说有以下几种:儿茶酚胺及受体假说;单胺假说;受体敏感假说;胆碱能-肾上腺素能功能平衡失调假说.目前抗抑郁药物主要是依据单胺假说,通过调节体内单胺类神经递质水平来实现的[1].但这种治疗机制不能从根本上解释抑郁症治疗延迟现象.
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电针“扶突”等穴对颈部切口痛大鼠痛行为及脊髓mGluR5/cAMP/CREB信号通路活动的影响
目的:观察颈部切口痛大鼠痛行为反应变化及电针对颈段脊髓代谢型谷氨酸受体5 (mGluR 5)、腺苷-3',5’-环化磷酸(cAMP)、促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)、环腺苷酸应答元件结合蛋白(CREB)基因表达的影响,分析针刺镇痛行甲状腺手术的机制.方法:将Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、扶突组、合谷-内关组及足三里-阳陵泉组,每组8只.异氟烷麻醉下,于大鼠颈部做一长约1.5 cm纵形切口,复制切口疼痛模型.各治疗组在造模4、24、48 h后给予电针上述诸穴区各30 min.热辐射法测定动物的痛阈变化.取C1～C4段脊髓背侧部分的组织,用荧光定量RT-PCR法检测mGluR 5、cAMP、MAPK与CREB基因的表达.结果:与正常组比,术后大鼠颈部切口处热痛阈降低(P＜0.05)；电针扶突、合谷-内关组动物的痛阈明显升高(P＜0.05)；足三里-阳陵泉组的痛阈与模型组比差异无统计学意义(P＞0.05).与正常组比,模型组mGluR 5 mRNA、cAMP mRNA、CREB mRNA表达量均明显升高(P＜0.05),MAPK mRNA表达量轻度升高(P＞0.05).与模型组比,电针“扶突”后cAMP mRNA、CREB mRNA表达量显著降低(P＜0.05),mGluR 5 mRNA、MAPK mRNA表达量轻度降低(P＞0.05)；电针“合谷”-“内关”穴以及“足三里”-“阳陵泉”穴的效果不明显(P＞0.05).电针“扶突”穴下调mGluR 5、cAMP、CREB基因表达的作用明显优于电针“合谷”-“内关”穴以及“足三里”-“阳陵泉”穴(均P＜0.05).结论:电针“扶突”能明显升高大鼠颈部切口痛术后痛阈,该作用可能与其下调脊髓C1～C4段mGluR 5、cAMP、CREB基因表达水平有关.与“足三里”-“阳陵泉”及“合谷”-“内关”的作用比较,电针“扶突”的作用具有相对特异性.
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中医药对CREB及其信号通路在肝纤维化中调控作用的研究现状
外界信号引起细胞内基因表达的信号转导途径是目前研究的热点,cAMP介导的信号转导途径即是其中之一.目前,中医药防治肝纤维化已取得明显疗效,但其机理尚不清楚,故深入研究其病理机制以及中医药防治原理具有非常重要的社会意义和应用价值.笔者通过对近年来国内外对肝纤维化的研究资料进行分析,发现中医药应以cAMP反应序列结合蛋白(cAMP-responsive element binding protein,CREB)及其细胞内的信号通路在肝纤维化中的调控为新的切入点,以期揭示中医药防治肝纤维化的作用机制,对寻求高选择性的治疗肝纤维化的中药新药可能有所突破.
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中药YN-3号对慢性应激大鼠学习记忆能力及海马CREB的影响
目的:探讨中药YN-3号对慢性应激模型大鼠学习记忆能力的影响及作用机制.方法:40只SD大鼠分为空白组、模型组、YN-3组和百优解组,应用孤养合并慢性复合应激方法造模,观察大鼠Open-field实验和"Y"型电迷宫成绩的变化;免疫组化方法检测海马内CREB(环磷酸腺苷反应单元结合蛋白)表达情况.结果:模型组大鼠自主运动和学习记忆能力显著降低(P＜0.01),YN-3组行为学成绩与模型组比较有所提高(P＜0.05);模型组大鼠海马内CREB含量较空白组显著降低(P＜0.01),YN-3组与模型组比较海马内CREB含量有所提高(P＜0.01).与百优解组比较无显著差异.结论:提示中药YN-3号可以在一定程度上对抗慢性应激所致的学习记忆行为改变,其机制可能与海马内CREB信号物质变化有关.
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八肽胆囊收缩素对吗啡戒断大鼠蓝斑和中脑导水管周围灰质CREB及p-CREB的影响
目的 探讨八肽胆囊收缩素(CCK-8)及其受体拮抗剂对吗啡戒断症状的影响及其相应的信号转导机制. 方法 建立吗啡依赖及戒断动物模型,每组6只.应用改良柳田知司法对戒断症状评分,并采用免疫组织化学方法检测大鼠蓝斑和中脑导水管周围灰质内CREB及p-CREB的变化. 结果 腹腔及侧脑室注射CCK-8,CCK1及CCK2受体拮抗剂均可明显降低戒断症状评分；吗啡依赖后蓝斑和中脑导水管内p-CREB明显增高,戒断后蓝斑内p-CREB水平较依赖组进一步增高,而中脑导水管内p-CREB却较依赖组下降.腹腔及侧脑室注射CCK-8,CCK1及CCK2受体拮抗剂均可逆转戒断后中脑导水管内p-CREB的降低；腹腔及侧脑室注射CCK1及CCK2受体拮抗剂可逆转戒断后蓝斑内p-CREB的升高,而CCK-8却对蓝斑内p-CREB的表达无明显影响. 结论 CCK-8可通过对蓝斑和中脑导水管内p-CREB的调节减轻吗啡戒断症状,且表现出明显的脑区特异性.
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NGF、MAPK及CREB在子宫内膜异位症中的表达及其与疼痛的关系
目的 研究神经生长因子(NGF)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)及环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)在子宫内膜异位症(EMs)患者内膜组织中的表达及其与痛经的关系.方法 回顾性选取就诊于榆林市星元医院并进行腹腔镜手术的35例伴有明显痛经症状的子宫内膜异位症患者作为研究组(在位内膜35例,异位内膜32例);非子宫内膜异位症且无明显痛经症状的患者35例作为对照组.分别采用免疫组织化学SP法、Western-blot、实时荧光定量PCR(RealTime-PCR)方法检测正常子宫内膜、EMs在位内膜组织、异位内膜组织中NGF、MAPK及CREB蛋白及mRNA的表达.结果 NGF、MAPK及CREB蛋白主要表达于子宫内膜腺上皮细胞的胞浆中,少数于间质细胞、血管内皮细胞中表达.NGF、MAPK及CREB于EMs在位内膜组、异位内膜组中的表达明显强于正常内膜组,且EMs异位内膜组中表达高于在位内膜组(P<0.05).NGF、MAPK及CREB mRNA在EMs患者异位内膜组、在位内膜组中的相对表达量明显高于正常内膜组,且EMs异位内膜组中表达高于在位内膜组(P<0.05).结论 NGF、MAPK及CREB可能诱导子宫内膜异位症疼痛的发病机制中发挥着重要的作用.
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cAMP反应元件结合蛋白在头痛与抑郁中的研究现状
目的:cAMP(cyclic adenosine monophosphate,环磷腺苷)反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)是一种转录因子,其蛋白家族激活后主要的功能是调节基因转录,与抑郁、疼痛等均有密切关系,但在头痛中的研究并不充分,本文旨在初步阐述CREB在头痛与抑郁中的研究现状及其内在联系.方法:本文回顾了近年关于CREB在头痛及抑郁中的研究情况,并阐述其交叉研究领域.结论:CREB在抑郁中的研究较成熟,CREB及其上下游因子很有可能成为抗抑郁药物研究的靶点;其在头痛中的研究较少,主要集中在三叉神经脊束核、三叉神经节、脑干等水平,CREB与中枢敏化可能相关.头痛和抑郁很可能存在共同的神经通路、神经递质,CREB是头痛与抑郁信号通路上共同的调节靶点.
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cAMP反应元件结合蛋白在儿童急性髓细胞白血病中的表达及其意义探讨
目的 测定cAMP反应元件结合蛋白(Cyclic-AMP Response Binding Protein,CREB)在不同类型儿童急性髓细胞白血病(AML)中的表达,探讨其在儿童AML发生、发展和预后判断中的意义.方法 (1)用实时定量RT-PCR法检测不同类型AML患儿骨髓单个核细胞内CREB的mR-NA水平的表达,以非白血病患儿(NL)作对照.(2)用ELISA法测定AML患儿骨髓单个核细胞内CREB总蛋白水平和蛋白磷酸化水平的表达.(3)AML患儿中,是否存在MICM分型的高危因素与CREB的mRNA是否高表达相比较.(4)对3例AML患儿骨髓单个核细胞内CREB的mRNA水平进行动态观察.结果 (1)NL、低危型AML(LR-AML)、高危型AML(HR-AML)各组患儿骨髓单个核细胞内CREB的mRNA水平的表达量分别为1.13±0.81、1.23±1.14、11.88±19.64;其中,LR-AML组与NL组无明显差别,HR-AML组明显高于NL组、LR-AML组,差别有统计学意义,P＜0.05.(2)HR-AML组患儿骨髓单个核细胞内CREB总蛋白水平的表达(ng/106cell)明显高于LR-AML组,分别为9.97±13.84、1.06±1.14,P=0.005;HR-AML组患儿骨髓单个核细胞内CREB蛋白磷酸化水平的表达(U/106cell)明显高于LR-AML组,分别为19.76±29.11、1.36±1.84,P=0.01.(3)在AML患儿中,CREB的mRNA水平、总蛋白水平、蛋白磷酸化水平的表达量间两两存在正相关关系.(4)HR-AML患儿中,60.00%的患儿存在MICM分型的高危因素,70.00%的患儿CREB的mRNA呈高表达,两者相结合诊断符合率可达90.00%.(5)CREB的mRNA表达量的升高提示AML的未缓解.结论 (1)CREB在儿童HR-AML中呈高表达.(2)儿童AML中CREB的mRNA水平、总蛋白水平、蛋白磷酸化水平的表达量间存在正相关关系.(3)CREB的表达与MICM分型从不同的水平判断AML患儿的预后,对临床危险度分型有一定的意义.(4)实时定量RT-PCR进行CREB的mRNA表达量的动态监测对白血病疗效的判断意义值得进一步探讨.
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CREB辅活因子CRTC2在调节糖、脂代谢及应激反应中的作用
CRTCs(又名TORC,transducer of regulated CREB)是于2003年利用基因组高通量筛选技术首次被发现的一个调节CREB (cAMP反应元件结合蛋白)转录因子活性的真核蛋白家族[1].现已证实,功能性CRTCs基因广泛存在于果蝇、线虫、鼠及人类中.哺乳动物的CRTCs家族以3种在N端高度同源亚型形式存在,即CRTC1、CRTC2和 CRTC3.
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X射线诱导转录因子活化与凋亡的关系
目的通过观察较高剂量照射的鼠胸腺细胞内几种转录因子活性的变化和胸腺细胞凋亡发展时程,探讨转录因子活性的变化在辐射诱导的免疫细胞凋亡中的作用.方法通过电泳移动变化分析及流式细胞术的方法分别检测了2 Gy X射线全身照射后胸腺细胞内转录因子NF-κB、CREB和OCT-1活性以及胸腺细胞凋亡的动态变化.结果 2 Gy X射线全身照射后胸腺细胞内NF-κB两种二聚体p50/p50和p50/p65的DNA结合活性的变化存在着明显的区别,主要以p50/p50活性显著升高为特征,CREB和OCT-1的活性也明显增强,活性高峰均出现于照射后4～12 h,而它们的活性高峰又恰与2 Gy照射诱导的胸腺细胞凋亡的高峰相吻合.结论较高剂量电离辐射主要诱导NF-κB同源二聚体的DNA结合活性增强;3种转录因子NF-κB p50/p50、CREB以及OCT-1可能在2 Gy照射诱导的胸腺细胞内具有协同促进细胞凋亡的作用.
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抑郁症与脑内CERB的调节
当前抑郁研究的重点已经从单胺递质调节机制转向到抗抑郁药的长期作用机制和抑郁的根本病理生理学研究.研究内容主要有信号通路及转录因子的调节、神经分化、神经营养、可塑性等.CREB(cAMP反应元件结合蛋白)是胞内与抑郁相关的几个信号转导通路中的一个交汇点,它能对相关基因的转录进行调节进而影响许多细胞因子的表达,并通过这些细胞因子启动细胞、内分泌、行为反应.因此,明确脑内CERB的调节与抑郁的关系对我们进一步深入理解抗抑郁药的作用机制和抑郁症的根本病理生理学有重要的意义.就此,本文对近年来CREB和抑郁关系的相关研究进行综述,主要涉及上游信号通路对CREB的影响、CREB对下游基因的调节以及CREB的活性和水平在不同脑区的变化与抗抑郁作用的关系.
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电针对条件线索诱导的大鼠觅药行为及相关脑区CREB表达的影响
目的:研究电针对大鼠海洛因觅药行为及成瘾相关脑区cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的影响.方法:用累进固定比率程序建立大鼠海洛因复吸模型,动物随机分为3组(n=8):捆绑组、留针组、电针组,用条件性线索引燃诱导大鼠海洛因觅药行为;运用免疫组化技术观察CREB表达.结果:(1)与捆绑组相比,电针组(P<0.01)和留针组(P<0.05)第1 h和2 h有效鼻触数均明显降低.(2)与捆绑组相比,在扣带前皮质(ACd),电针组的CREB阳性细胞数有显著升高(P<0.01);与捆绑组、留针组相比,在伏隔核核区(NAc core),电针组的CREB阳性细胞数有显著升高(P<0.05).在伏隔核壳区(NAc shell),与捆绑组相比,电针组的CREB阳性细胞数有大幅升高(P<0.01),与留针组相比,差异具有显著性(P<0.01).在腹侧被盖区(VTA),与捆绑组相比,电针和留针两组的CREB阳性细胞数都有大幅降低,差异具有显著性(P<0.05,P<0.01).结论:电针对线索诱导的大鼠海洛因觅药行为有明显抑制作用,可能与扣带前皮质、伏隔核核区、伏隔核壳区CREB的表达增强及腹侧被盖区抑制有关.
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褪黑素抗大鼠吗啡奖赏效应的表达与脑内CREB及其磷酸化
目的:观察褪黑素(melatonin,Mel)对大鼠吗啡诱导的条件性位置偏爱(CPP)效应表达的影响及此过程中脑内cAMP反应元件结合蛋白(CREB)及其磷酸化的变化.方法:(1)大鼠连续6 d给予吗啡(sc,5 mg·kg-1/d)建立CPP模型,于CPP测试前20 min ip Mel(50和25 mg·kg-1),观察Mel对大鼠吗啡诱导的CPP效应表达的影响.(2)大鼠同上建立吗啡CPP模型,d7上、下午,d8上午ip Mel 50 mg·kg-1,共3次,后一次ip后6 h,采用免疫组化结合计算机图像处理技术测定脑内伏隔核、海马内CREB及磷酸化CREB(p-CREB)的免疫阳性反应强度.结果:Mel 50 mg·kg-1可显著翻转大鼠吗啡诱导的CPP评分升高(P<0.01),同时显著降低吗啡诱导的大鼠伏隔核、海马内p-CREB的上调(P<0.01).结论:Mel抑制大鼠吗啡奖赏效应的表达,此作用可能与其抑制吗啡诱导的伏隔核、海马内p-CREB蛋白水平上调有关.
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cAMP应答元件结合蛋白与内皮细胞的研究进展
cAMP应答元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)是第一个被发现通过磷酸化起调控作用并作为细胞内第二信使的转录因子,它能调节包括内皮细胞在内的多种细胞一系列生命活动,如细胞增殖、分化、生存和凋亡等.本文就CREB结构、部分生物学功能及其参与的内皮细胞功能进行相关综述.
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缺锌对大鼠海马和皮层cAMP/PKA-CREB-BDNF信号转导通路的影响
目的 观察缺锌对生长期大鼠海马和皮层cAMP/PKA-CREB-BDNF信号转导通路的影响.方法 将Wistar大鼠随机分为足锌组(ZA)、对喂组(PF)和缺锌组(ZD),ZA组和PF组喂饲足锌饲料(30 mg/kg),ZD组喂饲缺锌饲料(1.5 mg/kg).饲养一个月后处死动物,取海马和皮层,放免法测定cAMP含量;应用PepTag(r)检测系统测定PKA活性;RT-PCR法检测CREB、BDNF mRNA的表达水平.结果 ZD组大鼠海马和皮层中cAMP含量明显高于ZA组,同时皮层cAMP含量还显著高于PF组;与ZA组、PF组比较,ZD组大鼠海马和皮层PKA活性均明显降低,同时CREB、BDNF mRNA表达水平下调.结论 大鼠海马和皮层cAMP/PKA-CREB-BDNF通路中多种信号分子的表达异常,可能是缺锌导致认知损伤的重要机制之一.
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蛋氨酸胆碱对铅染毒大鼠CaMKⅡ和CREBmRNA及蛋白表达的影响
目的 研究蛋氨酸胆碱对铅暴露大鼠海马CaMKⅡ和CREB mRNA和蛋白表达的影响.方法 将断乳健康SPF级雄性SD大鼠分为空白对照组、染铅组(0.4 g/L乙酸铅饮水染毒)、蛋氨酸胆碱组(1:1,400 mg/kg)、铅+低剂量蛋氨酸胆碱组和铅+高剂量蛋氨酸胆碱组.铅+低、高剂量蛋氨酸胆碱组在染铅的同时,经灌胃分别给予低、高剂量(100、400 mg/kg)蛋氨酸胆碱混合溶液(1:1),8周后取大鼠海马组织,用实时聚合酶链反应(PCR)法测定CaMKⅡ和CREB mRNA的表达水平,免疫印迹(Western blot)法测定CaMKⅡ、CREB和pCREB蛋白含量.结果 染铅组大鼠海马CaMKⅡI和CREB mRNA的表达水平(0.743±0.185,0.729±0.199)均明显低于空白对照组(0.950±0.238,0.901±0.232),CREB和pCREB蛋白表达量( 0.271±0.045,0.212±0.058)低于空白对照组(0.319±0.058,0.506±0.125),差异均有统计学意义(P＜0.05)；给予低、高剂量蛋氨酸胆碱后染铅大鼠海马CaMKⅡ mRNA表达水平(1.014±0.210,1.126±0.379)和CREB mRNA表达水平(1.029±0.335,0.932±0.251)均明显高于染铅组,差异有统计学意义(P＜0.05),铅+高剂量蛋氨酸胆碱组CREB和pCREB蛋白表达量(0.407±0.951,0.563±0.178)明显高于染铅组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 蛋氨酸胆碱可以拮抗铅对海马CaMKⅡ和CREB mRNA和蛋白表达的抑制作用.
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丰富环境和贫瘠环境对锰中毒小鼠学习记忆能力的影响
目的 探讨丰富环境与贫瘠环境对锰染毒小鼠学习记忆能力的影响及其作用机制.方法 将40只雌性昆明小鼠随机分为对照组、正常环境染锰组(模型组)、丰富环境染锰组(丰富组)以及贫瘠环境染锰组(贫瘠组),每组10只.采用腹腔注射氯化锰的方式制造小鼠锰中毒模型,Morris水迷宫试验检测小鼠学习和记忆能力,用免疫组织化学法检测小鼠海马区CREB蛋白的表达.结果 在水迷宫定位航行试验中,模型组逃避潜伏期明显高于对照组,丰富组的逃避潜伏期低于模型组,差异有统计学意义(P＜0.05),贫瘠组与模型组的差异无统计学意义(P＞0.05).空间探索实验中,丰富组的穿越平台次数则比模型组多,贫瘠组比模型组少,差异有统计学意义(P＜0.05).模型组和贫瘠组海马CA1区CREB蛋白表达量明显低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)；丰富组海马CA1区CREB蛋白表达量明显比模型组高,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 丰富环境干预可改善锰中毒小鼠的学习记忆能力,增加海马内CREB的表达；丰富环境干预改善锰中毒小鼠学习记忆能力的机制可能与CREB的表达有关.
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氯胺酮对小鼠海马脑片ERK1、ERK2和CREB磷酸化水平的影响
海马组织神经元细胞外信号调节激酶(ERK)参与调节突触可塑性和记忆的形成[1,2];活化的ERK从胞浆易位到胞核,激活核糖体S6蛋白激酶,然后使转录因子cAMP反应元件结合蛋白(CREB)在133位的丝氨酸磷酸化被激活,活化的CREB参与了长时程增强的维持和记忆形成[3-6].有研究表明,氯胺酮可抑制记忆功能[7,8].ERK和CREB是否与氯胺酮抑制记忆功能的机制有关尚不清楚.本研究拟通过观察氯胺酮对小鼠海马脑片ERK1、ERK2和CREB磷酸化水平的影响,从分子水平探讨其抑制记忆功能的机制.
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盐酸多奈哌齐对血管性痴呆小鼠转录因子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白表达的影响
目的 探讨盐酸多奈哌齐对血管性痴呆(VD)小鼠对海马转录因子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)表达的调节作用.方法 采用双侧颈总动脉反复缺血-再灌注法制备小鼠VD模型.90只雄性昆明小鼠随机分为3组,假手术组(30只)、模型组(30只)及盐酸多奈哌齐治疗组(30只).在术后第29、30天,经跳台试验和水迷宫试验进行行为学测试,用免疫组织化学和Western blot方法检测各组小鼠海马CREB的表达变化.结果 盐酸多奈哌齐治疗组小鼠的学习和记忆成绩明显高于VD模型组小鼠(P<0.05);盐酸多奈哌齐治疗组小鼠海马CA1区CREB蛋白阳性表达的平均吸光度值显著高于VD模型组(P<0.05).结论 盐酸多奈哌齐能够上调VD小鼠CREB的表达.
