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肺炎链球菌表型多样化的分子机制:遗传与表观遗传策略的共同作用
肺炎链球菌采取高度的遗传可塑性来产生表型多样性.其遗传可塑性体现在该物种具有高度多变的基因组序列,进而产生不同菌株间包括耐药性、荚膜多糖和表面蛋白的抗原性、菌落形态、致病性等的表型多样性.肺炎链球菌的自然转化介导的从环境中获取外源DNA的能力是使其产生遗传可塑性的主要机制.我们实验室近的单分子测序研究发现肺炎链球菌能够通过DNA甲基转移酶基因的重组产生具有不同染色体DNA甲基化图案(甲基化谱)的子代细胞,这些表观遗传水平上的可逆性变化进而产生透明菌落与非透明菌落之间的可逆性相转变.产生透明菌落与非透明菌落的肺炎链球菌在宿主上皮细胞的黏附和上呼吸道的定植等致病性相关表型方面存在很大差异.在这篇综述中,我们描述了肺炎链球菌如何利用遗传和表观遗传机制增加其表型多样性,重点总结DNA重组所导致的表观遗传变异与菌落形态相转变在该病原体定植与致病性方面的贡献.
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动态流变学评价双黄连即型凝胶的胶凝性质
目的:应用动态流变实验测定双黄连即型凝胶(SHL-gel)的流变性质,评价其胶凝性质,预测其在体胶凝行为.方法:采用剪切速率、频率扫描测定SHL-gel在不同温度下的流变参数,采用程序升温/降温、快速升温/恒温测试表征其相转变过程.结果:SHL-gel在低温或室温条件下,相角δ接近90°,黏性特征占主导,为牛顿流体;在体温条件下,相角δ很小,弹性特征占主导,为剪切变稀的假塑性流体;相转变过程中,相角δ急剧减小,模量呈指数增涨,胶凝温度(Tg)为(35.38±0.05)℃;相变温度33.71 ~37.01℃;相转变时间为140 s.结论:动态流变实验能更为准确贴切的表征SHL-gel的胶凝性质,可作为产品体外评价及质量控制的依据.
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CKD4/6抑制剂临床研究进展
2015年2月 Palbociclib 在美国由FDA批准成功上市,其联合来曲唑被批准用于HER2阴性、ER阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗,由此重新掀起了一波对CKD4/6抑制剂的关注和研发热潮。在Ⅱ期临床研究中,其联用方案较标准疗法来曲唑单用,可显著延长患者无进展生存期(PFS)10个月,疾病进展风险降低51%,且有80%患者从中获益。Palbociclib上市仅一年销售额就超过7亿美元,被评为2015年有影响力的药物之一。研究证实 CDK4/6是理想的抗癌靶标。CDK4/6可与细胞周期蛋白D结合,调节细胞周期的时相转变。抑制CDK4/6能通过CDK4/6-抑癌基因蛋白 Rb(retinoblastoma)通路诱导细胞周期停滞于G1/S期,抑制细胞增殖。CDK4/6在肿瘤细胞中过表达,ER是反映CDK4/6抑制剂应答较好的生物标记物。
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近红外光介导的尺寸可逆转变超声造影剂的制备及其性质
制备一种纳米级的载药超声造影剂,该纳米粒可有效累积分布至肿瘤深层部位,且体外实验证明,在升高温度或近红外光辐照下可实现纳米粒尺寸的纳米-微米转变:评价其体外粒径变化规律、体外超声显像效果及体内分布情况.所制备的纳米粒呈球形,脂质膜中可见中空金纳米球(hollow gold nanoparticle,HAuNS)的负载,粒径为302±5 nm,分散性指数为0.195±0.018,分布较均匀.在近红外光辐照(1或2W.cm-2)下导致含有该纳米粒的溶液(以HAuNS计,0.2、0.04和0.02 g.L-1)升温迅速,利用激光粒度仪的控温功能,发现升温至52℃左右时即可检测到一定量的微米级粒子产生;在体外超声显像实验中,纳米粒经近红外光辐照后超声诊断仪检测到大量上扬的微泡,可增强体外超声显像的效果;体内分布实验表明,该纳米粒可因肿瘤的高渗透及滞留效应(EPR效应)在肿瘤中大量累积.本研究制备了可在肿瘤内部大量累积的纳米-微米可逆转变的超声显像纳米粒,为实现肿瘤病灶部位的超声显像同时结合光热-化学治疗提供了一种可行的方案.
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尼非韦罗阴道温敏原位凝胶的流变学研究
目的:应用动态流变实验测定温度敏感型原位凝胶的流变性质,以预测其在体胶凝(相变)行为.方法:通过处方筛选,确定以泊洛沙姆407和188作为基质,制备尼非韦罗阴道温敏原位凝胶(NFVR-TISG).通过差示扫描热量法(DSC)测定NFVR-TISG胶凝温度.采用动态流变学实验测定NFVR-TISG在不同温度下相变过程中的流变参数,及NFVR-TISG经模拟阴道夜稀释(5∶1)后的流变参数.结果:NFVR-TISG在室温条件下为黏弹性较低的牛顿流体,温度升至29℃时形成凝胶状态;相变行为表现为黏弹性呈指数增长,相角降低;流变学结果显示的胶凝温度与DSC结果(30.4℃)基本一致;模拟阴道液稀释后NFVR-TISG约在35℃发生相转变.结论:体外流变学特点显示NFVR-TISG符合临床阴道局部用药物要求.用于体外评价的动态流变学实验可反映温敏凝胶的黏弹性流体力学特点.
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动态流变实验评价温敏凝胶的方法研究
目的 应用动态流变实验测定温度敏感原位凝胶的流变性质,以预测其在体胶凝(相变)行为.方法 以泊洛沙姆 407(P407)为基质制备地塞米松温度敏感原位凝胶(DSP-gel).采用动态流变实验测定DSP-gel在不同温度下及相变过程中的流变参数,并与P407相比较.应用差示扫描量热法(DSC)测定DSP-gel胶凝温度.结果 DSP-gel在低温时为黏弹性流体,温度升到27℃时开始胶凝,并在体温条件下保持凝胶状态.相转变表现为模量呈指数增长,全部过程约在7℃内完成.DSC测得相变温度为26.58℃,与流变学得到结果一致.结论 动态流变实验能表征温敏凝胶的黏弹性流体力学性质,可用于体外评价.
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葛根素亚微乳的制备及体内抗溶血评价
目的 制备葛根素亚微乳,并对葛根素亚微乳体内的抗溶血进行评价.方法 以复合物-相转变-高压乳化法制备葛根素亚微乳,以红细胞数,血浆结合珠蛋白,血浆血红蛋白,红细胞渗透脆性等血液参数值为评价指标,以市售葛根素注射液为对照,进行葛根素亚微乳体内抗溶血评价研究.结果 相转变乳化法制备的葛根素亚微乳的理化性质稳定,平均粒径188.14 nm,Zeta电位-29.03 mV,包封率89.72%.体内溶血实验结果表明,葛根素亚微乳组家兔的红细胞数,血浆结合珠蛋白,血浆血红蛋白,红细胞渗透脆性等水平与空白对照组没有显著性差异,而市售葛根素注射液组家兔出现了血管内溶血现象.结论 相转变乳化法制备的葛根素亚微乳理化性质稳定,凭借亚微乳载药系统对葛根素的包合作用,减轻了葛根素血管内溶血的不良反应,更安全有效.
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严重血液病间发生转变3例报告
大量的临床实践表明,在几种严重血液病之间,确实可发生互相转变的现象[1,2].近年来,我科收治了3例此类病例.
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HBV携带者血清HBVM模式自然转换规律3年追踪研究
目前诊断乙型肝炎病毒(HBV)感染常用的方法仍是检测血清HBV标志物(HBVM).HBV在体内复制可产生不同的抗原,机体对抗原的反应又可产生相应的抗体,由于病毒感染的时期不同以及个体间免疫应答的差异,血清HBVM的检测结果可有多种模式,且不同的模式可以互相转变或变化.本文对958例无症状HBV携带者血清HBVM不同模式的变化进行了3年追踪研究分析,以探讨无症状HBV携带者血清HBVM模式的自然转变规律及其临床意义.
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外周神经元椭圆型簇放电
神经元簇放电(bursting)是静息相与重复放电相之间交替组合的结果.其中椭圆型簇放电的基本动力学机制是:首先,通过亚临界Hopf分岔由静息相转变到重复放电相.在此分岔过程中,对应于静息相的稳定焦点失稳为不稳定焦点,此时相空间中存在一个稳定极限环,神经元膜电位此时经由一个振幅长大的阻尼振荡过程发展为重复出现的动作电位.其次,再由折叠极限环分岔(fold limit cycle bifurcation)由放电相转变到静息相.在此过程中,一个稳定极限环与一个不稳定极限环相碰撞而湮灭,相空间中仅存一个稳定的焦点,神经元膜电位此时动作电位消失,并经历一个振幅衰减的阻尼振荡回到静息相.如此重复产生的簇放电还有一个重要特征,即簇放电串内脉冲间隔基本保持一致.
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类弹性蛋白多肽在给药系统中的应用研究进展
类弹性蛋白多肽(elastin-like polypeptides,ELPs)是一种人工基因工程化多肽聚合物,主要由五肽重复序列单元串联而成.它对环境温度非常敏感,具有可逆温敏相变特征,加之良好的生物相容性、生物降解性及可高通量制备等优势,使其在生物医药领域展现出广阔的应用前景.本文参考国内外ELPs研究的主要文献,就其相变特性、载药潜能、载药方式及其在给药系统中的应用等方面进行综述.
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立方液晶作为天然药物载体的研究进展
通过以“立方液晶”、“非层状液晶”、“cubosomes”、“cubic liquid crystalline”等为关键词,组合查询PubMed、中国知网、维普和万方数据库中有关于立方液晶的形成机制、相转变影响因素及作为天然药物载体研究的相关文献并进行综述,以期为立方液晶递送系统的深入研究与发展提供借鉴与思考.
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白念珠菌孢子相、菌丝相胞壁提取物SDS-PAGE分析
白念珠菌是一种重要的双相性条件致病性真菌[1].在念珠菌感染的组织中,目前认为,相变是白念珠菌的毒力因子之一[2,3].Ashman等[4]认为,白念珠菌孢子相向菌丝相转变,表达于细胞表面的抗原有质和量的变化.我们采用梯度十二烷基磺酸钠-聚丙烯凝胶电泳(SDS-PAGE)技术,对临床分离的6株白念珠菌孢子相和菌丝相(带芽管的孢子)胞壁提取物进行分析,比较两相间胞壁提取物中蛋白成分的差异.
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立方相液晶与六角相液晶作为药物载体的研究进展
介绍了立方相液晶与六角相液晶结构特征、相转变机制和影响因素,以及该类液晶体系作为药物载体的研究近况.立方相液晶与六角相液晶属于溶致液晶,其作为药物载体具有生物相容性好、可提高药物稳定性及降低药物毒副作用等优点,近年来受到研究人员的广泛关注.
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自身免疫性肝病序贯综合征1例
自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(AIH),原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)等.AIH与PBC或PSC同时存在被称之为重叠综合征,已有较多报道.但临床上亦可见到AIH与PBC或PSC相继发生或互相转变,称之为序贯综合征者,则鲜见报道.自身免疫性肝病的序贯综合征也应和重叠综合征一样.引起临床医生的重视.
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成纤维细胞在骨创伤修复过程中的作用
成纤维细胞来源于胚胎时期的间充质细胞(mesenchymal cell),是结缔组织中常见的一种细胞,不同类型的结缔组织中所含成纤维细胞的数量不同.通常,疏松结缔组织中所含的成纤维细胞的数量少,故分离培养成纤维细胞多以真皮等致密结缔组织为取材部位[1,2],在结缔组织中,成纤维细胞还以其功能状态不同,分功能活跃的成纤维细胞和功能不活跃(静止状态)的纤维细胞(fibrocyte)两种,两者在一定条件下可以互相转变.
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自身免疫性肝病序贯综合征1例追踪报道
临床上自身免疫性肝炎(AIH)与原发性胆汁性肝硬化(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)相继发生或互相转变,称之为自身免疫性肝病序贯综合征[1],在临床上甚为少见.笔者遇有1例,并追踪观察多年,现报告如下.1 病例患者女性,44岁.2000年1月因劳累后出现乏力、尿黄,首次入院治疗(北京协和医院),查肝功能ALT 659U/L,AST 671U/L,TBil/DBil 128.7/105.5 μmol/L,ALP 274U/L,GGT 470U/L,HAV、HBV、HCV及HEV等肝炎病毒血清学标志物均为阴性,除抗线粒体抗体(AMA) 1:160阳性外,其余自身抗体均为阴性.
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巨细胞病毒性肝炎研究简介
人类巨细胞病毒(HCMV)属疱疹病毒科β亚属,又称疱疹病毒5型,核心为双股线形DNA病毒.CMV具有高度种属特异性和潜伏-活化的特性.CMV侵入机体后状况有下列几种:(1)潜伏状态病毒基因整合到宿主基因组内,不表达病毒抗原和装配病毒颗粒,随细胞基因复制而转移到子代细胞内.(2)产毒感染病毒在宿主细胞内复制,引起细胞病变,形成宿主细胞核内和胞浆包涵体,致细胞溶解死亡.(3)不全感染靶细胞功能发生障碍,而无或极小细胞病变.(4)导致宿主细胞转化可能参与致癌机制.产毒感染和潜伏感染可互相转变.1 流行病学1.1传染源患者和隐藏性感染者可长期或间歇地自唾液、尿液、宫颈与阴道分泌物、精液、乳汁等排毒.
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R2O-Al2O3-B2O3-SiO2系统玻璃、超细α-Al2O3对羟基磷灰石陶瓷的烧结和相变的影响
系统地研究了R2O-Al2O3-B2O3-SiO2系统玻璃和超细α-Al2O3对羟基磷灰石(HAP)陶瓷的烧结和相变及机械性能的影响.结果表明α-Al2O3对HAP的烧结有阻碍作用,使烧结温度提高;在烧结过程中能抑制玻璃与羟基磷灰石作用,使羟基磷灰石在烧结温度下避免脱去羟基而分解.同时使用超细α-Al2O3和玻璃复合增强HAP可以取得较好的效果,当α-Al2O3含量为10%(wt),玻璃含量为20%(wt)时,在1 200 ℃下烧结1 h可以获得弯曲强度高达106 MPa的复相HAP陶瓷.
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鼻用原位凝胶的研究进展
原位凝胶(in situ gel)又称即型凝胶,是一种对环境因素敏感的新型给药载体.原位凝胶制剂以液体形式给药,在用药部位因局部的温度[1,2]、离子强度[3]或pH值[4]的改变而瞬间发生相转变,形成半固体或固体制剂.