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Dravet综合征——从癫痫性脑病到离子通道病
编码电压门控钠通道α1亚单位(α1 subunit of the voltage gated sodium channel,SCN1A)的基因突变与多种癫痫综合征相关,包括相对较轻的家族性全身性癫痫伴热性惊厥附加症(Genetic epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+),到严重的婴儿发病的Dravet综合征.已有证据显示,大脑中不同神经元网络中SCN1A功能障碍的指向一个离子通道病模型,使得Dravet综合征的神经科特征超越了单纯的发作相关损伤.基因改变的临床表型会随着其严重程度、个体的基因背景,以及环境因素的不同而不同,并且会根据离子通道的分布影响一系列神经元网络.原本就脆弱的系统可能很容易继发恶性事件,如癫痫持续状态.离子通道模型预示着药物治疗并修复受损的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神经传递也许不仅能预防癫痫发作,还能治疗合并症.原综述研究关于在Dravet综合征中SCN1A突变的致病性,及其对更广泛疾病表型的影响的新证据,并讨论了对这些特殊基因型的认识是否能影响临床实践.基因技术正在以前所未有的速度发展着,将增加人们关于新的基因和基因间相互作用网络的知识.临床医生和遗传学家必将密切合作,以保证基因测试结果能得到很好的解释和咨询服务.
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癫痫性脑病:对一个重要临床概念的使用和滥用
癫痫性脑病(Epileptic encephalopathy,EE)是指癫痫活动对脑功能的不良影响超过其潜在的病因.对其潜在的机制知之甚少,但近的研究表明癫痫发作和发作间期癫痫样放电可以破坏暂时和永久支撑认知功能的神经网络分布.EE只是癫痫中影响发育的多种因素之一.EE所致的认知损害通常难以与潜在的病因或是抗癫痫药物的不良反应区分.这种困难导致越来越多地使用EE来概括"严重的"癫痫综合征或是与严重的癫痫以及智力障碍相关的病因,而不管癫痫影响认知功能的证据.文献中不但使用EE这个术语来描述癫痫活动导致认知损害的过程,也将其归为一类严重的癫痫综合征,这导致了混淆.提议EE这一术语应该严格用于普遍的癫痫过程影响发育这个中心概念,而应该避免使用EE作为分类方式.需要另一个术语来概括广泛且异质的有严重癫痫和智力障碍的患者,其机制可能是未知的,但是通常与潜在的遗传性、代谢性或结构性病因密切相关.提高对EE致病机制的认识至关重要,可能有利于明确生物标志物用于早期诊断和治疗.
关键词： 癫痫性脑病 Lennox-Gastaut综合征 -
吡哆醇(胺)氧化酶缺乏的研究进展
吡哆醇(胺)氧化酶(Pyridox (am) ine-5-phosphate oxidase,PNPO)缺乏是一种由编码PNPO的PNPO基因突变引起的罕见常染色体隐性遗传的先天性代谢缺陷,其典型临床表现是新生儿癫痫性脑病,抗癫痫药物治疗无效,磷酸吡哆醛或吡哆醇可改善症状,目前尚无特异性生物化学标志物,确诊需要检测PNPO基因.PNPO缺乏作为一种可治疗的潜在病因,应包含在大田原综合征和新生儿肌阵挛性脑病的鉴别诊断中.未经磷酸吡哆醛或吡哆醇治疗的PNPO缺乏患儿可导致早期死亡,而早期正确治疗者神经发育可正常.
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热性感染相关性癫痫综合征的诊治研究进展
热性感染相关性癫痫综合征(Febrile infection-related epilepsy syndrome,FIRES)是近年来逐渐被人们认识的严重癫痫性脑病之一,主要特征是急性热性疾病后数天出现难治性癫痫持续状态或成簇癫痫发作,并随即演变为局灶性发作为主的药物难治性癫痫和认知损害等神经心理学障碍.FIRES的病因和发病机制尚不完全清楚,可能是一种免疫性但不是自身免疫性疾病.其诊断主要依据其临床特征和排除其他相关性疾病,治疗十分困难,预后不良.但FIRES的早期诊断至关重要,可以指导治疗,尤其是选择佳的一线治疗,有助于改善预后.
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突触融合蛋白结合蛋白-1基因相关脑病的临床表型及基因研究进展
癫痫性脑病是婴儿期和儿童早期严重的脑部疾患,其中70％ 癫痫性脑病与遗传因素相关.突触融合蛋白结合蛋白-1(Syntaxin-binding protein 1,STXBP1)基因编码STXBP1,其发生突变可影响突触囊泡融合及神经递质释放,是引起癫痫性脑病的常见致病基因.STXBP1基因突变的致病机制是单倍剂量不足,STXBP1的补充或激活可能是一种潜在的精准治疗策略.文章对近年来报道的STXBP1基因相关脑病的临床表型、基因研究等进展进行综述.
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突触融合蛋白结合蛋白1基因与癫痫性脑病的研究进展
癫痫性脑病(Epileptic encephalopathy,EE)是一类由难治性癫痫极度异常脑电活动导致的脑部疾病.近年来随着分子遗传学的进步,越来越多的研究表明突触融合蛋白结合蛋白1 (Synaptotagmin binding protein 1,STXBPl)基因突变与EE有关.文章对EE的病因及病理生理学机制进行综述,从而提高临床医生对EE的认识,并探讨将STXBP1作为靶点治疗EE的可能性,为临床治疗EE提供依据和指导.
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38例暴发-抑制脑电图
目的探讨暴发-抑制的脑电图特点.方法 38例暴发-抑制患儿均在自然入睡及唤醒下作脑电图检查按照国际10～20按放头皮电极,记录时间,历时>20分钟.结果均有暴发-抑制型脑电图表现.结论暴发-抑制是一种年龄依赖性癫痫性脑病,要注意年龄与脑电图改变的关系.
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Dravet 综合征临床研究进展
Dravet 综合征(Dravet syndrome,DS)又称婴儿严重肌阵挛性癫痫,是一种少见的主要由遗传因素引起的进行性癫痫性脑病,发病率约为(0.5 ～4)万,占3 岁以内婴幼儿童癫痫的7%.DS 具有发病年龄早,发作类型多样,发作频率高,智能损害严重,药物治疗效果差等特点.本文主要将DS 的临床特征及其研究进展进行综述.
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Dravet综合征基因突变类型与临床表型的关系
目的 探讨Dravet综合征中不同基因突变类型与临床表型的关系.方法 回顾性分析3例具有不同基因突变类型的Dravet综合征患儿的临床资料,分析典型及非典型Dravet综合征中临床表现和基因的遗传异质性,复习文献Dravet综合征不同基因突变类型及其相应的临床特征.结果 病例1,有典型的Dravet综合征临床表现,如热敏感性、智力运动发育落后、发作时间逐渐延长,出现癫痫持续状态,对多种抗癫痫药耐药等,存在新发的钠离子通道α1亚基因(SCN1A)突变,该突变高度预示其致病性.病例2,有Dravet综合征的一些不典型特征,如无热惊厥、发作时间短暂,轻度智力运动发育落后,仅表现出语言、社交的落后,存在罕见的γ-氨基丁酸受体亚基因(GABRA6)突变.病例3,有CHD2基因突变中典型的肌阵挛表现,但尚未表现出失神发作、全面性强直发作以及癫痫持续状态,具有以构音障碍为主要表现的运动落后.结论 除经典SCN1A以外其他不典型基因突变类型的Dravet综合征,其表型差异是非常普遍的,Dravet综合征定义应该为一个更广谱的系列.
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发热诱导的学龄期儿童难治性癫痫性脑病急性期的脑电图监测
发热诱导的学龄期儿童难治性癫痫性脑病(fever-induced refractory epileptic encephalopathy in school-aged children,FIRES)是一类儿童期与发热感染相关的癫痫性脑病,通常表现为发热后出现癫痫持续状态.2012年8月,国内8家医院组成的协作组首次报道了13例FIRES患儿的临床特点、预后分析和随访期脑电图改变[1].本院于2011年9月、2013年2月和2013年5月在重症监护病房(intensive care unit,ICU)中完成3例FIRES患儿急性期的4次动态脑电图(ambulatory electroencephalogram,AEEG)监测并进行相关研究,现将结果,报道如下.
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癫痫手术后抗痫药物应用与停药
尽管手术治疗难治性癫痫已成为全球性趋势,但并不意味着手术治疗能完全终止所有的临床事件.理性的手术目的是改变致残性癫痫的严重程度和发作频率,简化抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AED)的应用,避免AED对器官的进一步损伤,提高癫痫缓解率,从而大可能地改善患者的生存质量,回归家庭和社会.对于那些优化手术方式而术后发作仍不能减少、伴有进行性认知功能障碍的癫痫性脑病患者而言,恰当的联合用药维持不充分的发作控制与小的药物不良反应之间的平衡成为明智的选择.因此,神经外科医师的兴趣点不仅仅是集中在采取何种术式损伤更少、更彻底地去除脑内致痫灶,而且还要更多地去关注对手术后患者如何合理应用和调整AED,以小的药物剂量巩固手术所带来的疗效.
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非惊厥癫痫持续状态(下)
上一节我们介绍了非惊厥癫痫持续状态的历史、概念、分类、诊断和临床表现等内容,本节我们将继续介绍癫痫性脑病及与非惊厥癫痫持续状态的区别,非惊厥癫痫持续状态的治疗以及存在的问题,治疗结局及其影响因素等内容.
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TBC1D24基因突变引起的致死性癫痫性脑病一家系报道
目的 探讨TBC1D24基因突变引起的一家系致死性癫痫性脑病的临床特点及基因突变.方法 收集就诊于徐州医科大学附属徐州市儿童医院的1例TBC1D24基因突变的癫痫性脑病患儿及其家系临床资料,在OMIM(在线人类孟德尔遗传数据库)、PubMed(生物医学文献数据库)、CNKI(中国知网期刊数据库)及万方数据知识服务平台建库至2017年1月相关文献进行检索,总结TBC1D24基因变异及相关表型的特征.结果 患儿,女,8岁1月,因“反复无热抽搐8年”于2016年04月就诊.患儿1月20天大小时始出现抽搐,表现为局灶性肌阵挛,约半月发作1次,后发作逐渐频繁,逐渐出现阵挛状态、强制-阵挛等多种形式,易出现癫痫持续状态,多种抗癫痫药物治疗效果差,合并发育倒退.体格检测发现抱入体位,竖头不稳,四肢肌力3级,肌张力低,四肢肌肉萎缩明显,双侧膝腱反射弱.早期头颅影像学及脑电图正常,后期出现脑萎缩和脑电图的异常.患儿小弟及妹妹也出现类似表现,且病情发展更快,分别在1岁及1岁10月大小时死亡.在患儿家庭成员的全外显子测序中,一个新的复合杂合突变在TBC1 D24基因变异体中被发现,c.76G＞T,P.Glu26Ter和c.1612C＞T,p.Leu538Val,父母验证后前者遗传自父亲,为无义突变,后者遗传自母亲,为错义突变.结论 TBC1D24基因突变为该家系致死性癫痫性脑病的致病突变,认识TBC1D24基因突变引起的致死性癫痫性脑病表型具有重要的临床意义.
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发热诱导的学龄期儿童难治性癫痫性脑病研究进展
发热诱导的学龄期儿童难治性癫痫性脑病(fever-induced refractory epileptic encephalopathy in school-aged children,FIRES)是由Nabbout等[1]提出,缩写"FIRES"为英文词组首字母组成,直译为"火",可较好反映这一急性、恶性疾病特征即发热与癫痫活动.然而,对FIRES的命名及定义以往报道不尽相同.2009年van Baalen等[2]对FIRES定义为"学龄期热性感染反应性癫痫性脑病(febrile infection responsive epileptic encephalopathies of school age,FIRES)",2010年又将其改为"热性感染相关性癫痫综合征(febrile infection-related epilepsy syndrome,FIRES)"[3].
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13例 Lennox-Gastaut 综合征的临床特征分析
Lennox-Gastaut 综合征（LGS）是一种严重的年龄相关性癫痫，具有其特征性的临床发作和典型脑电图特点及神经精神认知功能的衰退的儿童难治性癫痫性脑病。Lennox-Gastaut 综合征具特征性的发作依次为强直发作、不典型失神发作、失张力发作及肌阵挛发作，患儿单独或伴其他形式的癫痫发作出现。现将我院诊治的13例患儿的临床特征做如下分析。
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Munc-18蛋白抗体在大鼠癫痫性脑病发病机制中的作用
目的 通过研究神经突触前膜胞内蛋白(Munc-18蛋白)抗体对癫痫大鼠海马神经细胞的影响,探讨Munc-18蛋白抗体在癫痫性脑病发病机制中的作用.方法 选择10只SD大鼠,构建大鼠癫痫模型.造模成功后取脑,将海马皮质组织利用胰酶消化分离培养海马细胞,培养后的海马细胞分为Munc-18抗体干扰组和空白对照组,Munc-18抗体干扰组均滴入不同浓度(稀释×200,×400,×1 000)的Munc-18抗体与同容积的培养液,作用20 h或40h;空白对照组只加入同容积的培养液.采用酶标仪测定细胞存活率,采用乳酸脱氢酶(LDH)检测试剂盒检测LDH释放量、采用脱氧核糖核苷酸转移酶介导的缺口末端标记法(TUNEL)检测细胞凋亡并计算凋亡指数,以研究Munc-18抗体对海马神经细胞的损害情况.结果 Munc-18抗体干扰(20 h或40h)组三个浓度间比较,LDH释放量、凋亡指数、细胞存活率差异均有统计学意义(P均＜0.01);与空白对照组比较,Munc-18抗体干扰组作用20 h及40 h的LDH释放量、凋亡指数增加,细胞存活率减低,差异均有统计学意义(P均＜0.05).结论 Munc-18抗体诱导神经细胞凋亡,损害神经元,可能是引发癫痫脑病的重要原因.
关键词： 癫痫性脑病 神经突触前膜胞内蛋白 海马神经细胞 乳酸脱氢酶释放 凋亡 -
Dravet综合征
Dravet综合征(DS)亦称婴儿严重肌阵挛性癫痫,是儿童期起病的由遗传因素引起的罕见的癫痫性脑病,病程延伸到成年[1],其总体发病率为1/40000 ～ 1/20000,男∶女比例约为2∶1[2].现对DS综述如下.1临床特点发热、感染或疫苗接种、光以及图形刺激均是DS发病的重要诱发因素.有时光环境中的自我刺激在闭眼亦可诱发,然而光刺激到20岁时就不会再诱发DS发作;其他的诱因包括热水浴、体育锻炼、情感反应、喧闹环境等.
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小儿发热性惊厥的影像学与腰椎穿刺检查策略
目的 探讨小儿发热性惊厥的影像学与腰椎穿刺检查策略.方法 选择发热性惊厥小儿360例,5-12个月64例,13个月-7岁296例,回顾性分析其临床资料.结果 360例中,268例行头颅CT或MRI检查,256例正常,12例初诊为病毒性脑炎患儿出现局部水肿或坏死灶.196例首次发作的高热惊厥行腰椎穿刺检查,脑脊液正常183例,13例脑脊液异常患儿年龄为5-12个月,符合病毒性脑炎或化脓性脑膜炎诊断.初诊为复杂性高热惊厥18例行腰椎穿刺检查,脑脊液异常12例(5-12个月患儿6例).初诊为中枢神经系统感染31例,伴有不同的神经系统阳性体征或意识改变.发热诱导的癫痫性脑病1例,头颅MRI及脑脊液检查均正常.结论 12个月以内小儿首次发作的高热惊厥建议进行腰椎穿刺检查,伴有脑膜刺激征或病理征或意识状态改变的发热性惊厥建议进行影像学及腰椎穿刺检查.
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CHD2肌阵挛脑病的临床特征及基因研究进展
近年来，随着遗传技术的进步，发现部分病因未明的各种癫痫性脑病（epileptic encephalopathy）与遗传因素相关，某种熟知表型的相关癫痫性脑病可能与多个基因突变或拷贝数变异有关，或一个基因突变或拷贝数变异也可能导致熟知表型的癫痫性脑病；另外，发现与检出癫痫性脑病新的表型特征与遗传异常及以基因命名的相关癫痫性脑病也在逐步增多。现就近年来新发现的 CHD2肌阵挛脑病的临床表型特征、基因研究及未来展望等方面内容予以介绍。
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磷酸吡哆醇(胺)氧化酶缺乏症2例的临床特征及基因突变分析
目的 分析2例磷酸吡哆醇(胺)氧化酶(PNPO)缺乏症患儿的临床特征及PNPO基因突变特征.方法 患儿为2016年2月于北京大学第一医院儿科确诊的同卵双生兄弟,对其临床表现、诊治过程、血液生化、代谢筛查、脑电图、头颅磁共振成像(MRI)、癫痫相关基因(包括PNPO基因)检测结果等进行分析.结果 2例患儿为35+5周早产,有出生窒息史.均于出生24h内出现癫痫发作,多种抗癫痫药效不佳.EEG显示不典型高度失律或多灶性癫痫样放电;MRI均显示非特异性异常.病程中曾应用维生素B6单药或添加多种抗癫痫药物治疗,维生素B6单药治疗过程中长1个月未出现发作.5岁左右时,在发作仍持续存在过程中逐渐停用所有抗癫痫药物,近1年仅口服维生素B6治疗,至6岁4个月时仍均有发作.血代谢筛查示精氨酸、天门冬氨酸、蛋氨酸水平降低;尿代谢筛查示香草酸水平明显升高,2例分别为正常值的49.78倍、36.60倍.患儿基因分析证实均携带PNPO基因复合杂合变异:c.445_448del(p.P150RfsX27)和c.481C＞ T(p.R161C),均为国际上尚未报道的位点.确诊后,换用磷酸吡哆醛(PLP)治疗,短暂随访中,发作先略增多,后逐渐减少至完全控制.智力运动发育情况均为重度落后.结论 2例患儿均以新生儿期难治性癫痫起病,维生素B6对癫痫发作有一定疗效.血、尿代谢筛查提示了PNPO缺乏症的可能,终经基因检测首次在国内确诊了此症,应用PLP单药治疗后发作控制.
关键词： 磷酸吡哆醇(胺)氧化酶缺乏症 磷酸吡哆醛 癫痫性脑病 PNPO基因
